Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

) ve birlikte kullanımları sırasındadikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrasıkullanımda raporlanan rosuvastatin ile ilgili rabdomiyoliz oranı, 40 mg’lık dozda daha fazladır.Çok nadir olarak, rosuvastatin dahil olmak üzere statinlerle tedavi sırasında ya da statintedavisinin kesilmesinin ardından, kalıcı proksimal kas zayıflığı ve serum kreatin kinazdüzeylerinin yükselmesi ile karakterize immun aracılı nekrotizan miyopati bildirimleribulunmaktadır. İlave nöromüsküler ve serolojik testler gerekli olabilir. İmmunosupresif ilaçlar iletedavi gerekebilir.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir. Kreatininkinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu doğrulamak için 5-7 güniçinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5xULN olduğunudoğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, ROSACT, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bu faktörler:

• Böbrek yetmezliği

• Hipotiroidizm

• Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

• Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfibrozil ve fenofıbrat)kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

• Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

• Yaşın 70’in üzerinde olması

• Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar(Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler)

• Birlikte fıbrat (gemfibrozil ve fenofıbrat) kullanımı

Böyle hastalarda, ROSACT tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüdeyüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleriölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5xULN) veya musküler semptomlar ağırise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK < 5xULN olsa bile) tedavi kesilmelidir.Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hasta yakın olarak izlenmek veetkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile ROSACT tedavisinin yeniden başlatılması ya dabaşka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü kullanılması düşünülebilir.

Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

ROSACT, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma,ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvülsiyonları olanhastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibkörlerinde olduğu gibi, ROSACT, fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. ROSACT tedavisinebaşlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla ise ROSACT tedavisikesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılan ciddi hepatikolaylara (özellikle artan hepatik transaminazlar) ilişkin raporlanma oranı 40 mg’lık dozda dahayüksektir.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesterolemili hastalarda, ROSACT tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diyabet

ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Açlık kan şekeri 100-125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diabet riski ile ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Irk

ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Proteaz inhibitörleri

Ritonavir ile kombinasyon halindeki çeşitli proteaz inhibitörlerini rosuvastatin ile eş zamanlı olarak kullanan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanmamda artış gözlenmiştir. Hem proteazinhibitörlerini kullanan HIV hastalarında ROSACT ile lipid düzeylerinin düşürülmesindeki yarar,hem de proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda ROSACT tedavisine başlandığında veROSACT dozu yükseltilirken rosuvastatin plazma konsantrasyonlarındaki artış potansiyelidikkate alınmalıdır. ROSACT’ın belli proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılması, ROSACTdozu ayarlanmadığı sürece önerilmemektedir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler) Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız)öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar sözkonusu olabilir. Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa,statin tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (boy), kilo, VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın sekonderözelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir periyod ile sınırlıdır. 52 haftalık çalışma tedavisindensonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz.Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler). Çocuklar ve ergen hastalarda klinik araştırma

6/19

deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerde yapılanklinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Laktoz intoleransı

Bu ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin üzerindeki etkileri Taşıyıcı protein inhibitörleri:

ve Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Siklosporin:

Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altı alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Rosuvastatin ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Proteaz inhibitörleri:

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, eşzamanlı proteaz inhibitörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde artırabilir (Bkz. Tablo 1 ). Örneğin, birfarmakokinetik çalışmada, 10 mg rosuvastatinin ve iki proteaz inhibitörünün (300 mgatazanavir/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birliktekullanılması, rosuvastatine ait EAA ve Cmaks değerinde sırasıyla yaklaşık olarak 3 kat ve 7 katartışla sonuçlanmıştır. ROSACT ve bazı proteaz inhibitörü kombinasyonlarının birliktekullanılması, ROSACT dozunda, rosuvastatin maruziyetinde beklenen artışa dayalı dikkatliayarlamalar yapıldıktan sonra değerlendirilebilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar :

Rosuvastatin ve gemfibrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (C_max) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofıbrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fenofıbrat, diğerfibratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar),HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırırlar, bununnedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır.

7/19

ROSACT’ın 40 mg dozunun bir fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) ile birlikte kullanılması kontrendiredir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.

Ezetimib:

40 mg rosuvastatin ve 10 mg ezetimibin sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanımı sonucu EAA değerinde bir değişiklik meydana gelmez. Hiperkolesterolemik hastalarda 10 mg rosuvastatin ve10 mg ezetimib kullanıldığında rosuvastatinin EAA değeri 1.2 kat artmıştır (Tablo 1). ROSACTve ezetimib arasında advers etki açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Antiasidler:

Rosuvastatinin, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasidRosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin kliniketkisine ilişkin çalışma yoktur.

Eritromisin :

Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(O-t) değerinde %20, C_max değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisin’in barsak motilitesiniarttırmasına bağlı olabilir.

Sitokrom P450 enzimleri:

hı vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin, buizoenzimler için zayıf bir substrattır. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmayabağlı ilaç etkileşimi beklenmez. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) yada ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) ile klinik açıdan bir etkileşimi gözlenmemiştir.

Rosuvastatin dozunda ayarlama gerektiren etkileşimler (ayrıca Bkz. Tablo 1): ROSACT’ın, rosuvastatine maruziyeti artırdığı bilinen diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanılması gerektiğinde,ROSACT dozları ayarlanmalıdır. Maruziyette (EAA) beklenen artış yaklaşık 2 kat veya dahafazlaysa tedaviye günde tek doz 5 mg ROSACT ile başlanmalıdır. ROSACT için günlükmaksimum doz, beklenen rosuvastatin maruziyeti, etkileşim görülen tıbbi ürünlerkullanılmadığında günde 40 mg ROSACT dozu maruziyetini aşmayacak şekilde ayarlanmalıdır;örneğin gemfibrozil ile 20 mg’lık ROSACT dozu (1.9 kat artış) ve ritonavir/atazanavirkombinasyonu ile 10 mg’lık ROSACT dozu (3.1 kat artış).

Tablo 1: Yayımlanmış klinik çalışmalara göre rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin maruziyeti üzerindeki etkileri (EAA; azalan alan büyüklüğüne göre)

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 gün

2.1 katt

1.9 kat t

1.6 kat t

1.5 kat t

1.4 katt

1.4 katt

1.4 katt¹²

1.2 katt²

%28 | %47j

20 mg OD, 7 gün 80 mg, tek doz10 mg, tek doz

10 mg OD, 7 gün

10 mg, tek doz Mevcut değildir10 mg, tek doz10 mg, OD, 14 gün

10 mg, tek doz 40 mg, 7 gün10 mg, tek doz10 mg, 7 gün20 mg, tek doz

Gemfıbrozil 600 mg BID, 7 gün

Eltrombopag 75 mg OD, 10 gün

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 gün

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 gün

Dronedaron 400 mg BID

İtrakonazol 200 mg OD, 5 gün

Ezetimib 10 mg OD, 14 gün

Fosamprenavir 700 mg/ ritonavir 100 mg BID, 8 gün

80 mg, tek doz 20 mg, tek doz

Aleglitazar 0.3 mg, 7 gün Silimarin 140 mg TID, 5 günFenofıbrat 67 mg TID, 7 günRifampin 450 mg OD, 7 günKetokonazol 200 mg BID, 7 gün 80 mg, tek dozFlukonazol 200 mg OD, 11 gün 80 mg, tek dozEritromisin 500 mg QID, 7 günBaikalin 50 mg TID, 14 gün

Rosuvastatinin birlikte kullanıldığı tıbbi ürünler üzerindeki etkisi Vitamin K antagonistleri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibkörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda ROSACT tedavisinebaşlandığında veya ROSACT dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyiyükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Bu durumlarda,INR’nin izlenmesi önerilir.

Oral kontraseptifler / Hormon Replasnıan Tedavisi (HRT) :

Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanınmda, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oralkontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormonreplasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur bu nedenlebenzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarakkullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Diğer ilaçlar:

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir etkileşim beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir. Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşimlerin kapsamı bilinmemektedir.