5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Uygulama şekli:

ROSUSTAR, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ROSUSTAR’ın tüm dozları kontrendikedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 mL/dk) başlangıç dozu olarak5 mg önerilir. 40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanmamda bir artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemik yararlanmam arttığı gözlenmiştir(Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bu hastaların böbrek fonksiyonlarıdeğerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Child-Pugh puanı 9 vedaha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. ROSUSTAR, aktif karaciğer hastalığı olanlardakontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.

10 ila 17 yaş arası çocuklar ve ergenler (Tanner Evre II ve üzerindeki erkek çocukları ve ilk adetten en az 1 yıl sonraki kız çocukları):

Normal başlangıç dozu günde 5 mg’dır. Normal doz aralığı günde bir kez oral olarak 5-20 mg’dır. Pediyatrik hastalarda doz titrasyonu, tedavi önerilerinde tavsiye edildiği üzere, bireysel yanıta vetolerabiliteye göre yürütülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Rosuvastatin ile tedaviye başlamadan önce çocuklara ve ergenlere, tedavi süresince de devam etmesigereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. 20 mg üzeri dozlann etkililiği ve güvenliliğibu popülasyonda çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda 40 mg tabletin kullanılması uygun değildir.

10 yaşın altındaki küçük çocuklar:

10 yaşın altındaki çocuklarda deneyim, az sayıda homozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar (8 yaş ve üzeri) ile sınırlıdır. Bu sebeple, ROSUSTAR’ın 10 yaşın altındaki çocuklarda kullanımıönerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Diğer

Irk

Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda sistemik yararlammın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler). Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz Asya kökenlihastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Genetik polimorfızmler

Artmış rosuvastatin maruziyetine sebep olabilecek spesifik tipte genetik polimorfızimler bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Böyle spesifik tipte polimorfizimleriolduğu bilinen hastalarda, daha düşük bir ROSUSTAR günlük dozu önerilmektedir.

Miyopatiye yatkınlığı olan hastalarda doz

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 40 mg doz, bu tiphastaların bazılarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Eş zamanlı tedavi

Rosuvastatin çeşitli taşıyıcı proteinlerin (örneğin; OATP1B1 ve BCRP) bir substratıdır. ROSUSTAR, bu taşıyıcı proteinlerle olan etkileşimlerinden dolayı rosuvastatinin plazmakonsantrasyonunu arttırabilen belli tıbbi ürünler ile (örneğin siklosporin ve atazanavir, lopinavirve/veya tipranavir ile kombinasyon halinde ritonavir dahil belli proteaz inhibitörleri; Bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri) eş zamanlı kullanıldığında, miyopati riski (rabdomiyoliz dahil) artar.Mümkün olduğu durumlarda, alternatif tedaviler değerlendirilmeli ve gerekirse, ROSUSTARtedavisinin geçici olarak kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Bu tıbbi ürünlerinROSUSTAR ile birlikte kullanılmasından kaçmılamadığı durumlarda, ROSUSTAR dozununayarlanması ve eş zamanlı tedavinin risk/yarar ilişkisi dikkatlice değerlendirilmelidir (Bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

4.3. Kontrendikasyonlar

ROSUSTAR, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Rosuvastatin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınırının 3 katı oranında (3xULN) yükselmegörülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda,

Ağır böbrek yetersizliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dak),

- Miyopatisi olan hastalarda,

Siklosporin kullanan hastalarda,

Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda.

ROSUSTAR 40 mg, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:

Orta derecede böbrek yetersizliği (kreatinin klerens < 60 ml/ dk),

- Hipotiroidizm,

- Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi,

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi,

Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı,

- Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar,

Asya kökenli hastalar,

- Fibrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanan hastalarda.

ROSUSTAR 40 mg, 18 yaşın altındaki hastaların (pediyatrik hastalar) kullanımında endike değildir.

(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renal etkiler

Rosuvastatinin yüksek dozları ile, özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testing) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici vearalıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığın belirtisideğildir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olaylarınraporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha fazladır. ROSUSTAR’ın 40 mg dozu ile tedavi edilenhastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile ezetimibin birlikte kullanımı sonucu çok nadir rabdomiyoliz vakasıbildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamik bir etkileşim göz ardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) ve birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrasıkullanımda raporlanan rosuvastatin ile ilgili rabdomiyoliz oranı, 40 mg’lık dozda daha fazladır.Çok nadir olarak, rosuvastatin dahil olmak üzere statinlerle tedavi sırasında ya da statintedavisinin kesilmesinin ardından, kalıcı proksimal kas zayıflığı ve serum kreatin kinazdüzeylerinin yükselmesi ile karakterize immun aracılı nekrotizan miyopati bildirimleribulunmaktadır. İlave nöromüsküler ve serolojik testler gerekli olabilir. İmmunosupresif ilaçlar iletedavi gerekebilir.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir. Kreatininkinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu doğrulamak için 5-7 güniçinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5xULN olduğunudoğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, ROSUSTAR, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.Bu faktörler:

• Böbrek yetersizliği,

• Hipotiroidizm,

• Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi,

• Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat)kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi,

• Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı,

• Yaşın 70’in üzerinde olması,

5.2. Farmakokinetik özellikler

• Birlikte fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanımı.

Böyle hastalarda, ROSUSTAR tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde

6/25

yüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, sebebi bilinmeyen kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CKdüzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5xULN) veya muskülersemptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK<5xULN olsa bile) tedavikesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hasta yakın olarakizlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile ROSUSTAR tedavisinin yenidenbaşlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü kullanılması düşünülebilir.Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

Klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile birlikte eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda rosuvastatinin iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununlabirlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, fıbrik asit türevleri (gemfıbrozil ve fenofıbrat),siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri ve makrolidantibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansının arttığı gözlenmiştir.Gemfıbrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskiniarttırır. Bu nedenle ROSUSTAR ve gemfıbrozilin birlikte kullanılması önerilmez.ROSUSTAR’ın fıbratlar (gemfıbrozil ve fenofıbrat) ve niasin ile birlikte kullanılarak lipiddüzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararları, bu kombinasyonların olası risklerinekarşı dikkatlice değerlendirilmelidir. ROSUSTAR’ın 40 mg dozunun fıbratlarla (gemfıbrozil vefenofıbrat) birlikte kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

ROSUSTAR, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma,ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvülsiyonları olanhastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, ROSUSTAR, fazla miktarda alkol kullanan ve / veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. ROSUSTARtedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleriyapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla iseROSUSTAR tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Rosuvastatinin pazarlama sonrasıkullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle hepatik transaminazlarda artış) ilişkinraporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha yüksektir.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesterolemili hastalarda, ROSUSTAR tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diyabet

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleritaşıyan hastalarda, rosuvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Açlık kan şekeri 100-125 mg/dL olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diabet riski ile ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Irk

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlammın arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Proteaz inhibitörleri

Ritonavir ile kombinasyon halindeki çeşitli proteaz inhibitörlerini rosuvastatin ile eş zamanlı olarak kullanan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlammında artış gözlenmiştir. Hem proteazinhibitörlerini kullanan HIV hastalarında ROSUSTAR ile lipid düzeylerinin düşürülmesindekiyarar hem de proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda ROSUSTAR tedavisinebaşlandığında ve ROSUSTAR dozu yükseltilirken rosuvastatin plazma konsantrasyonlarındakiartış potansiyeli dikkate alınmalıdır. ROSUSTAR’ın belli proteaz inhibitörleri ile birliktekullanılması, ROSUSTAR dozu ayarlanmadığı sürece önerilmemektedir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız)öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar sözkonusu olabilir. Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa,statin tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (boy), kilo, VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın sekonderözelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir periyod ile sınırlıdır. 52 haftalık çalışma tedavisindensonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz.Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler). Çocuklar ve ergen hastalarda klinik araştırmadeneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl) etkileribilinmemektedir.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10xULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerde yapılanklinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Laktoz intoleransı

Bu ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin üzerindeki etkileri Taşıyıcı protein inhibitörleri:

Rosuvastatin, hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik eflüks taşıyıcısı BCRP dahil belli taşıyıcı proteinlerin substratıdır. ROSUSTAR’ın bu taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olan tıbbiürünlerle eş zamanlı olarak kullanılması rosuvastatin plazma konsantrasyonunda ve miyopatiriskinde artışa neden olabilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Siklosporin:

Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altı alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Tablo 1). ROSUSTAR eş zamanlıolarak siklosporin kullanan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Rosuvastatin ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Proteaz inhibitörleri:

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, eşzamanlı proteaz inhibitörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde arttırabilir (Bkz. Tablo 1). Örneğin, birfarmakokinetik çalışmada, 10 mg rosuvastatinin ve iki proteaz inhibitörünün (300 mgatazanavir/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birliktekullanılması, rosuvastatine ait EAA ve C_maks değerinde sırasıyla yaklaşık olarak 3 kat ve 7 katartışla sonuçlanmıştır. Rosuvastatin ve bazı proteaz inhibitörü kombinasyonlarının birliktekullanılması, ROSUSTAR dozunda, rosuvastatin maruziyetinde beklenen artışa dayalı dikkatliayarlamalar yapıldıktan sonra değerlendirilebilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Gemfıbrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar:

Rosuvastatin ve gemfıbrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (C_maks) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofıbrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfıbrozil, fenofıbrat, diğerfıbratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar),HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırırlar, bununnedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır.ROSUSTAR’ın 40 mg dozunun bir fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) ile birlikte kullanılmasıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.

Ezetimib:

40 mg rosuvastatin ve 10 mg ezetimibin sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanımı sonucu EAA değerinde bir değişiklik meydana gelmez. Hiperkolesterolemik hastalarda 10 mg rosuvastatin ve10 mg ezetimib kullanıldığında rosuvastatinin EAA değeri 1.2 kat artmıştır (Tablo 1).Rosuvastatin ve ezetimib arasında advers etki açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Antiasidler:

Rosuvastatinin, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasidrosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin kliniketkisine ilişkin çalışma yoktur.

Eritromisin:

Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(o-t) değerinde %20, C_maks değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisinin barsak motilitesiniarttırmasına bağlı olabilir.

Sitokrom P450 enzimleri:

hı vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin, buizoenzimler için zayıf bir substrattır. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmayabağlı ilaç etkileşimi beklenmez. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) yada ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3 A4 inhibitörü) ile klinik açıdan bir etkileşimi gözlenmemiştir.

Rosuvastatin dozunda ayarlama gerektiren etkileşimler (ayrıca Bkz. Tablo 1):

ROSUSTAR’ın, rosuvastatine maruziyeti arttırdığı bilinen diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanılması gerektiğinde, ROSUSTAR dozları ayarlanmalıdır. Maruziyette (EAA) beklenen artışyaklaşık 2 kat veya daha fazlaysa tedaviye günde tek doz 5 mg ROSEiSTAR ile başlanmalıdır.ROSUSTAR için günlük maksimum doz, beklenen rosuvastatin maruziyeti, etkileşim görülentıbbi ürünler kullanılmadığında günde 40 mg ROSUSTAR dozu maruziyetini aşmayacak şekildeayarlanmalıdır; örneğin gemfıbrozil ile 20 mgTık ROSUSTAR dozu (1.9 kat artış) veritonavir/atazanavir kombinasyonu ile 10 mgTık ROSUSTAR dozu (3.1 kat artış).

Tablo 1: Yayımlanmış klinik çalışmalara göre rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin maruziyeti üzerindeki etkileri (EAA; azalan alan büyüklüğüne göre)

* x-kat değişiklik olarak sunulan veriler, eş zamanlı uygulama ve rosuvastatinin tek başına kullanılması arasındaki basit bir oranı temsil eder. % değişiklik olarak sunulan veriler, tek başınarosuvastatine kıyasla % farklılığı temsil eder.

Artış “t”, değişiklik olmaması “<-»” ve azalma “j” ile ifade edilmiştir.

** Farklı rosuvastatin dozlarında çeşitli etkileşim çalışmaları yürütülmüştür, tabloda en anlamlı oran gösterilmiştir.

OD = günde bir kez; BID = günde iki kez; TID = günde üç kez; QID = günde dört kez

Rosuvastatinin birlikte kullanıldığı tıbbi ürünler üzerindeki etkisi Vitamin K antagonistleri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda ROSUSTAR tedavisinebaşlandığında veya ROSUSTAR dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio)düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Budurumlarda, INR’nin izlenmesi önerilir.

Oral kontraseptifler / Hormon Replasman Tedavisi (HRT):

Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oralkontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormon

12/25

replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarakkullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Diğer ilaçlar:

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir etkileşim beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir. Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşimlerin kapsamı bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ROSUSTAR kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandırılmalıdır.

Gebelik dönemi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Laktasyon dönemi

ROSUSTAR laktasyon döneminde kontrendikedir.

Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

Rosuvastatinin araç ve makine kullanmaya etkisini belirlemek üzere çalışma yapılmamıştır. Ancak, ROSUSTAR’ın farmakodinamik etkilerine dayanarak araç ve makine kullanmayeteneğini etkilemesi beklenmez. Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlikgörülebileceği akılda tutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların % 4’ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadançıkarılmıştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları Endokrin hastalıkları

Yaygın: Diyabet¹

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybı

Bilinmiyor: Uyku bozuklukları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Öksürük, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı Seyrek: PankreatitBilinmiyor: Diyare

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış Çok seyrek: Sarılık, hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü, ürtiker Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz Çok seyrek: Artralji

Bilinmiyor: İmmun aracılı nekrotizan miyopati

Böbrek ve idrar bozuklukları

Çok seyrek: Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni Bilinmiyor: Ödem

’JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıklık rosuvastatinde %2.8, plaseboda %2.3’tür) çoğunlukla açlık glukozu düzeyi 100-125 mg/dL arasında olan hastalarda gözlenmiştir.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttırılması ile yan etki sıklığı artar.

Renal etkiler

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. 10 mg ve 20 mg rosuvastatin ile tedaviden bir süre sonra idrarprotein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş < %1, 40 mgile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artışgözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalırveya kaybolur. Klinik çalışmalardan ve bugüne kadar olan pazarlama sonrası elde edilen verilerinincelenmesi sonucunda, proteinüri ile, akut ya da ilerleyen renal hastalık arasında nedensel birilişki gözlenmemiştir.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematürinin meydana gelme sıklığının düşük olduğunu göstermektedir.

İskelet kasma etkileri

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati (miyozit dahil) ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil, rabdomiyolizgibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.

Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse (> 5xULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakalarınçoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Diyabet

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde de artışlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:

• Uykusuzluk ve kabus görme gibi uyku bozuklukları

• Seksüel bozukluk

• Depresyon

• Özellikle uzun dönem tedavide istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı (Bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

• Hafıza kaybı

Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olayların (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 rng’hk dozda daha fazladır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10xULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlere kıyasla dahasık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Diğer açılardan,rosuvastatinin güvenlik profili çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ATC kodu: C10AA07

Etki mekanizması:

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A’nın kolesterol prekürsörü olan mevalonata dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektif ve kompetetif birinhibitörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedeforgan olan karaciğerdir.

Rosuvastatin, LDL’nin karaciğere girişi ve katabolizmasmı arttırmak suretiyle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını arttırır ve VLDL’nin hepatik sentezini inhibe ederek VLDLve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.

Farmakodinamik etkiler:

ROSUSTAR, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseritleri düşürür, HDL-kolesterolü yükseltir. ROSUSTAR ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL-TGTeri düşürür, ApoA-Fi yükseltir (Bkz. Tablo 2).

ROSUSTAR, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K, ve ApoB/ApoA-I oranlarını da düşürür.

Tablo 2: Primer hiperkolesterolemi (tip Ha ve Ilb) hastalarının doz-yanıt verileri (başlangıç değerlerinden ortalama % değişiklik)

ROSUSTAR ile tedaviye başlandıktan sonra 1 hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın % 90’ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4haftada görülür ve devam eder.

Klinik etkinlik:

Rosuvastatin, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertrigliseridemili veya hipertrigliseridemisi olmayan hiperkolesterolemili yetişkin hasta gruplarında ve diyabet hastalarıveya ailesel hiperkolesterolemili hastalar gibi özel hasta gruplarında etkilidir.

Faz III çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, rosuvastatinin tip Ha ve tip Ilb hiperkolesterolemi (ortalama taban LDL-K yaklaşık 4.8 mmol/L) hastalarının büyük birkısmında, European Atherosclerosis Society-Avrupa Ateroskleroz Derneği - (EAS;1998)kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; 10 mg rosuvastatin ile tedaviedilen hastaların %80’inde EAS’nin hedeflediği LDL-K düzeylerine (<3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalan içeren geniş bir çalışmada, 435 hastaya zorunlu doz titrasyonu yapılarak 20-80 mg rosuvastatin verilmiştir. Rosuvastatinin tüm dozları lipidparametreleri üzerinde ve tedavi hedefine ulaşmada yararlı etki göstermiştir. Dozun 40 mg’a titreedilmesini (12 haftalık tedavi) takiben, LDL-K %53 oranında düşmüştür. Hastaların %33’ündeEAS kılavuzunda belirlenen LDL-K düzeylerine (<3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Zorunlu titrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolesterolemili 42 hastanın, 20-40 mg rosuvastatine verdiği yanıtlar değerlendirilmiştir. Toplam hasta grubunda LDL-K,ortalama %22 oranında düşmüştür.

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, rosuvastatinin fenofıbrat ile birlikte kullanıldığında trigliseritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise HDL-K’ninyükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama LDK-K değeri 154.5 mg/dL (4.0 mmol/L) olan subklinik aterosklerozlu (Karotis intima mediakalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip (10 yıllıkFramingham riski <%10), yaşlan 45-70 arasında olan 984 hasta, günde tek doz 40 mgrosuvastatin veya plasebo ile 2 yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomize edilmişlerdir.Rosuvastatin KIMK artışını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde yavaşlatmaktadır. Rosuvastatin iletedavi edilen hastalar ve plasebo verilen hastalar arasında, 12 karotid arter bölgesine aitmaksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındaki fark -0.0145 mm/yıl’dır (%95 güven aralığı-0.0196, -0.0093; p<0.0001). Plasebo ile görülen +0.0313 mm/yılTık (%1.12/yıl (p<0.0001))ilerlemeye kıyasla rosuvastatin ile başlangıca göre kaydedilen değişim - 0.0014 mm/yıl’dır (% -0.12/yıl (anlamlı olmayan)). KIMK düşüşü ve kardiyovasküler olaylar riskinde azalma arasındadirekt bir korelasyon olduğu henüz gösterilmemiştir. METEOR çalışmasında çalışılanpopülasyon düşük koroner kalp hastalığı riskine sahiptir ve 40 mg rosuvastatin hedefpopülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg’lık doz sadece yüksek kardiyovasküler risk taşıyanciddi hiperkolesterolemili hastalarda reçete edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).

Primer Korunmada Statinlerin Kullanımının Doğrulanması: Rosuvastatini Değerlendiren Bir

Girişim Çalışmasında (JÜPİTER), rosuvastatinin majör aterosklerotik kardiyovasküler hastalık olaylarının ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17,802 erkekte (>50 yaş) ve kadında (>60 yaş)değerlendirilmiştir.

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n=8901) veya 20 mg rosuvastatin (n=8901) gruplarına rastgele ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

Rosuvastatin grubunda, plasebo grubuna kıyasla LDL-kolesterol konsantrasyonu %45 (p<0.001) azalmıştır.

JÜPİTER’de araştırıcılar tarafından bildirilen diyabet sıklığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış meydana gelmiştir; rosuvastatin grubundaki hastaların %2.8’i ve plasebo grubundakihastaların %2.3’ü (HR: 1.27, %95 CI: 1.05-1.53, p=0.015).

JETPITER çalışmasında, başlangıca göre ortalama HbAlc açısından tedavi grupları arasındaki fark (plaseboya rosuvastatin) yaklaşık %0.1 ’dir.

Başlangıçtaki Framingham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm,inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlamın noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir(p=0.028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8.8’dir. Bu yüksek riskgrubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0.193). Başlangıçtaki SKOR riski >%5 olan (65 yaşüzeri hastaların dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyon uygulanmıştır) yüksek risklihastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisindeplaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlamınnoktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0.0003). Olay oranındaki mutlak risk azalması1000 hasta yılı başına 5.1’dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir(p=0.076).

JETPITER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastaların %6.6’sı, plasebo kullanan hastaların ise %6.2’si advers olay nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tedavinin kesilmesine neden olan enyaygın advers olaylar şunlardır: miyalji (%0.3 rosuvastatin, %0.2 plasebo), karın ağrısı (%0.03rosuvastatin, %0.02 plasebo) ve döküntü (%0.02 rosuvastatin, %0.03 plasebo). Plaseboya eşitveya plasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunlardır: idrar yoluenfeksiyonu (%8.7 rosuvastatin, %8.6 plasebo), nazofarenjit (%7.6 rosuvastatin, %7.2 plasebo),

sırt ağrısı (%7.6 rosuvastatin, %6.9 plasebo) ve miyaljidir (%7.6 rosuvastatin, %6.6 plasebo). Pediyatrik popülasyon:

Çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo-kontrollü, 12 haftalık bir çalışmada (n= 176, 97 erkek ve 79 kadın) takiben 40 haftalık (n=173, 96 erkek ve 77 kadın), açık etiketli, rosuvastatin doz-titrasyon fazı ile devam edildiğinde, heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 10-17 yaş arasıhastalarda (Tanner evre II-V, kızlarda ilk adetten en az 1 yıl sonra) günde 1 doz 5, 10 veya 20 mgrosuvastatin veya plasebo 12 hafta uygulanmış ve daha sonra hepsi 40 hafta süresince günde 1doz rosuvastatin almıştır. Çalışma başlangıcında, hastaların yaklaşık %30’u 10-13 yaş arasındadırve sırasıyla %17’si, %18’i, %40’ı ve %25’i Tanner II, III, IV ve V. evredeydi.

Plasebo için %0.7 olan değerle karşılaştırıldığında, 5, 10 ve 20 mg rosuvastatin ile LDL-K’de sırasıyla %38.3, %44.6 ve %50.0 azalma meydana gelmiştir.

40 haftalık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapıldığı dönemin sonunda, günde bir kere maksimum 20 mg’a kadar yapılan doz uygulaması ile 173 hastanın 70’inde (%40.5) değerin 2.8mmol/Tnin altındaki LDL-K hedefine ulaşılmıştır.

52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Çocuklarda veergen hastalarda klinik çalışma deneyimi sınırlıdır ve rosuvastatinin ergenlik üzerindeki uzunsüreli etkileri (>1 yıl) bilinmemektedir. Bu çalışma (n=176) seyrek advers ilaç olaylarınınkarşılaştırılması için uygun değildir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20’dir.

Dağılım:

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L’dir. Rosuvastatin, temel olarakalbümin olmak üzere plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır.

Biyotransformasvon:

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık %10). İnsan hepatositleri kullanılarak yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450’ye bağlı metabolizma için zayıf birsubstrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzim CYP2C9 olup, 2C19, 3A4 ve2D6’nm daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolitler, N-desmetil ve lakton metabolitleridir.N-desmetil metaboliti, rosuvastatinden %50 oranında daha az aktif iken lakton formu klinikolarak inaktiftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitenin %90’ından fazlası rosuvastatintarafından gerçekleştirilir.

Eliminasvon:

Rosuvastatinin yaklaşık %90T değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5’i idrarla değişmemiş olarak atılır.Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yarı ömrü, yüksek dozlar ileartmaz. Ortalama geometrik plazma klerensi yaklaşık 50 litre/saattir (varyasyon katsayısı %21.7).Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin karaciğer tarafından alımımembran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerden eliminasyonundaönemli bir yer tutar.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Rosuvastatinin sistemik yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük multipl dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerde değişiklik yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas ve cinsiyet:

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatinin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan yetişkinlerde bir etkisi yoktur. Rosuvastatinin heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar ve ergenlerdefarmakokinetiği, yetişkin gönüllülerdekine benzerdir (bakınız aşağıdaki “pediyatrikpopülasyon”).

Irk:

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastaların ortalama EAA ve C_maks değerlerinin, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığında yaklaşık 2 katyükseldiğini göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktan olanlar ve siyahgruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonlarıüzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (KrKl <30mL/dk) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3 kat, N-desmetilmetabolitinin plazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır.

Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanımmın arttığına ilişkin bir kanıt yoktur.Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada rosuvastatinin sistemik yararlanımmın Child-Pughpuanları daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığı gözlenmiştir. Child-Pugh puanları9’dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

Genetik polimorfızmler:

Rosuvastatin dahil, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin dağılımı OATP1B1 ve BCRP taşıyıcı proteinleri aracılığı yİ adır. SLC01B1 (OATP1B1) ve/veya ABCG2 (BCRP) genetikpolimorfızmleri görülen hastalarda, rosuvastatin maruziyetinde artış riski vardır. Ayrı ayrıSLC01B1 C.521CC ve ABCG2 C.421AA polimorfızmleri, SLC01B1 C.521TT veya ABCG2C.421CC genotiplerine kıyasla sırasıyla 1.7 kat ve 2.4 kat daha yüksek rosuvastatin maruziyeti(EAA) ile ilişkilidir.

Pedivatrik popülasvon:

10 ila 17 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda, farmakokinetik parametreler tamamen tanımlanmamıştır. 18 pediyatrik hastada, rosuvastatin (tablet olarakuygulanan) ile yapılan küçük bir farmakokinetik çalışma, rosuvastatinin yetişkin hastalardamaruziyetinin pediyatrik hastalarda maruziyet ile birbirine yakın olduğunu göstermiştir. Buna ekolarak, sonuçlar, doz oransallığından büyük bir sapmanın beklenmediğine işaret etmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Güvenliliğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalar, insanlar üzerinde özel bir zararlıetkisinin olmadığını göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerledeğerlendirilmemiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruziyetseviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Fare vesıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatinin farmakolojik etkisinebağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerle yapılançalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha az önemli seviyede gözlenmiştir;maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymunlarda ve daha yüksekdozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerine toksisitesi farelerde,terapötik düzeyin çok üstünde olan maternal dozlarda, yavruların büyüklüğü ve ağırlıklarınınazalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması ile kanıtlanmıştır.