5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoanaleptikler

ATC kodu: N06BX13 (İdebenon) ve N06DA02 (Donepezil HCl)

İdebenon:

Farklı bir etki mekanizmasına sahip olan idebenon, Alzheimer tedavisinde kullanılan potansiyel sitoprotektif bir ilaçtır. İdebenon gibi antioksidan ve serbest radikal etkili bileşikler, P-amiloid’ebağlı nörotoksisiteyi ve bilişsel fonksiyondaki bozulmaları düzeltebilir. Lipid peroksidasyonunuengelleme yeteneği nedeniyle idebenon, hücre membranlarını ve mitokondriyi oksidatif hasardankorur. Antioksidan özelliği ile merkezi sinir sistemini serebral iskemi ve sinir hasarına karşıkorur. İdebenon aynı zamanda iskemi durumunda ATP formasyonunu koruyarak ETC (elektrontransport zinciri) ile etkileşime girer. Bu bileşik aynı zamanda Alzheimer’da ve diğernörodejeneratif hastalıkların tedavisinde önemli olan sinir gelişim faktörünü stimüle eder.Yapılan in vitro ve in vivo çalışmalar idebenonun iskemi nedeniyle oluşan sinir hücre hasarınıazalttığını, nörotransmitter bozuklukları ve/veya serebral metabolizmayı düzelttiğini veöğrenmeyi kolaylaştırdığını göstermektedir. Bunlara ek olarak hafıza, dikkat toplanması ileoryantasyon üzerine etkili olduğu ve hastalığın ilerlemesini yavaşlattığı gösterilmiştir.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Hafif ila orta derecede Alzheimer tipi demansı (DAT) olan hastalarda, idebenonun etkinlik ve güvenilirliğinin değerlendirildiği 2 yıllık, prospektif, randomize, çift kör, çok merkezli ve 3paralel gruptan oluşan bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Toplam 450 hasta, 12 ay boyunca plasebove ardışık 12 ay boyunca da günde 3 kez 90 mg idebenon almak (n=153) veya 24 ay boyuncagünde 3 kez 90 mg idebenon almak (n=148) veya 24 ay boyunca günde 3 kez 120 mg idebenonalmak (n=149) üzere randomize edilmiştir. Plasebonun kullanıldığı kontrol periyodu boyunca(tedavinin ilk yılı) idebenon, birincil etkinlik değişkeni ADAS-total ve tüm ikincil etkinlikdeğişkenlerinde istatistiksel olarak anlamlı, doza bağımlı düzelmeler meydana getirmiştir.Tedavinin ikinci yılı boyunca etkinliğin kaybolduğuna dair bir bulgu gözlenmemekle birlikte, 12.ayda yapılan vizitlere göre ikinci yılda çoğu etkinlik değişkenlerinin daha da düzeldiğisaptanmıştır. Ayrıca tedavinin ikinci yılı boyunca, açık bir şekilde doza bağlı olarak etkinliğin(plasebo/90 mg idebenon < 90 mg idebenon< 120 mg idebenon) arttığı gözlenmiştir.

Hafif ila orta şiddetli vasküler kökenli mental bozukluğu olan 108 yaşlı hasta ile yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada hastalar 120 gün boyunca,günde 2 kez 45 mg oral idebenon tedavisi almışlardır. Tedavi sonrası yapılan değerlendirmede,idebenonun multipl infarktlı demans tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmıştır. Hafıza, dikkat vebilişsel fonksiyonlardaki iyileşmeleri gösteren testlerde, plaseboya göre idebenon tedavisiyle,anlamlı oranda düzelmiş skorlar elde edilmiştir. İlacın iyi tolere edildiği ve multipl infarktlıdemansı olan hastalarda etkili olduğu bildirilmiştir. Tedaviden önce veya sonra, hastalarınlaboratuvar değerlerinde herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.

Donepezil HCl:

Donepezil hidroklorür, beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinir sisteminindışında bulunan bir enzim olan butirilkolinesteraza kıyasla bu enzimin in vitro olarak 1000 katdaha güçlü bir inhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı:

Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg’lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerde sırasıyla %63,6 ve%77,3’lük asetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlarında ölçülen) kararlı duruminhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE’nin donepezil hidroklorür tarafındaninhibisyonu ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen hassas bir ölçek olan ADAS-cog’daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezil hidroklorürün altta yatannöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeli incelenmemiştir. Bu sebeple, donepezilhidroklorürün hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğu düşünülemez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği, dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgiler dahilindeklinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonları ölçer), KlinikDemans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR - sosyal ortamlardaki,evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar, tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.

Cevap = ADAS-Cog’da en az 4 puanlık gelişme CIBIC+’da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası’nda kötüleşme olmaması

* p<0.05 , ** p<0.01

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İdebenon

Emilim:

İdebenon, oral uygulamanın ardından gastrointestinal sistemden hızlı bir şekilde emilir. Sağlıklı gönüllülere 30-180 mg tek doz uygulanmasının ardından, 0.9-2.1 saat içerisinde 327-1957 pg/Lmaksimum plazma konsantrasyonlarına (C_mak_s) ulaşır. İdebenon dozu 30 ile 180 mg aralığındaarttırıldığında, plazma konsantrasyonları da doğrusal olarak artar. Sağlıklı gönüllülerdeidebenonun tekrarlı doz uygulamasının ardından (10 gün boyunca günde 2 kez 45 mg ya da 7 günboyunca günde 3 kez 30-120 mg) ölçülen C_maksdeğerleri (369-1896 pg/L aralığında) ile tek dozuygulanmasının ardından ölçülen değerler arasında, anlamlı bir fark yoktur. Bu da, tekrarlı dozuygulaması boyunca kayda değer ilaç birikiminin olmadığını göstermektedir.

İdebenonun absorbsiyonu, tokluk durumunda açlık durumuna göre daha yüksektir. Kahvaltıdan önce ya da sonra tek doz 100 mg idebenon alan 3 sağlıklı gönüllüde C_maksdeğerleri açlıkdurumunda 439 pg/L ve tokluk durumunda 787 pg/L ve eğri altındaki alan (EAA) değerleri açlıkdurumunda 2795 pg/L.s ve tokluk durumunda 4158 pg/L.s olarak bulunmuştur.

Dağılım:

İdebenonun yaklaşık olarak %96’sı plazma proteinine bağlanır. Klinik öncesi veriler idebenonun bağırsak, karaciğer ve böbrekte yüksek konsantrasyonlarda olmak üzere, tüm dokulara büyükölçüde dağıldığını göstermektedir. İdebenon mitokondride önemli miktarlarda lokalize olarakbeyine girmektedir.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyon, yan zincirin oksidatif kısalmasıyla ve kinon halkasının redüksiyonunun ardından sülfatlara ve glukuronidlere konjugasyonu aracılığıyla meydana gelir. İdebenon,konjuge idebenon ve faz I metabolitleri (QS10, QS6 ve QS4; okside hidroksidesil yan zinciriyle)ve bunlara benzer faz II metabolitlerinin (glukuronidler ve sülfatlar) meydana gelmesi ilesonuçlanan yüksek bir ilk geçiş metabolizması gösterir. Plazmadaki ana metabolitler, konjugeidebenon ve konjuge QS4’tür.

İn vitro etkileşim çalışmalarında idebenonun 2,4 pM’lık IC50 konsantrasyonu ile, sitokrom P450 2C19’u yarışmalı olarak inhibe ettiği gözlenmiştir. Bununla birlikte bir klinik etkileşimçalışmasında, CYP 2C19’un bir substratı olan amitriptilinin düzeylerinde klinik ile ilgili etkilergözlenmemiştir.

Eliminasyon:

İdebenonun renal klerensi güçlüdür. Sağlıklı gönüllülere radyoaktif işaretlenmiş tek doz 90 mg idebenon uygulanmasından 7 gün sonra, idebenonun %79,8’i (ilk 8 saatte %60,2’si) idrarla;%7,1’i dışkı ile atılmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde tek doz idebenonun terminal plazma eliminasyon yarılanma ömrü (t_1/2p), 2,6 ila 21,7 saat arasında değişmiştir. Bu çeşitliliğin, çalışmalar arasındaki metodoloji farlılıklarındankaynaklandığı düşünülmüştür. Tekrarlı uygulamalardan sonra idebenonun vücutta birikmediğigörüldüğünden, bazı bireylerde bildirilen yüksek t_1/2p değerleri muhtemelen klinik olarak anlamlıdeğildir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı erişkin erkek gönüllülerle yapılan bir çalışmada oral yolla 1050 mg’a kadar tek doz ve 2250 mg’a kadar tekrarlı dozlarda alınan idebenonun doğrusal farmakokinetik özellik gösterdiğigözlenmiştir.

Donepezil HCl Emilim:

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarak artmaktadır. Yarılanmaömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlı duruma aşamalıolarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra 2 - 3 hafta içinde yaklaşık kararlıduruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki donepezil hidroklorürkonsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite gün içinde çok az değişme gösterir.Donepezil hidroklorürün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir.Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularına dağılması kesin şekilde incelenmemiştir.Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi incelemesinde, C¹⁴-işaretlidonepezil hidroklorürün 5 mg’lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacın yaklaşık%28’i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta 10 gündenuzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çok sayıda metabolite çevrilir. ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg’lık tek bir dozunun alınmasının ardından, alınan dozunyüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak, bozulmamış donepezilhidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11 - donepezil hidroklorür aktivitesine benzeraktivite gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronid konjugatı (%3) belirlenmiştir.

Eliminasyon:

Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 70 saattir. Alınan donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57’si idrardan atılırken (%17’si değişmemiş donepezildir), %14,5’i dışkı ile atılmış olup, bu dabiyotransformasyon ve idrarla itrahın esas atılım yolları olduğunu göstermektedir. Donepezilhidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşıma girdiğinigösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının, donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklıyaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarak incelenmemiştir.Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri, sağlıklı genç gönüllülerdekine yakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, C_maks ortalamasında %39 (Bkz.Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İdebenon:

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmaları, idebenonun insanlara yönelik özel bir tehlike ortayakoymadığını göstermiştir.

Donepezil HCl:

Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin, amaçlanan kolinerjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.

Mutajenite: Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik

bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksik değildir. Kromozomal değişim testlerinde, in vitro ortamda, hücreler için aşırı toksikdeğerlerdeki ve kararlı durum plazma konsantrasyonlarından 3000 kat fazla konsantrasyonlardabazı klastojenik etkiler gözlemlenmiştir; ancak in vivo fare mikronükleus modelinde hiçbirklastojenik veya diğer genotoksik etkiler gözlemlenmemiştir ve in vivo/in vitro UDS testlerindehiçbir DNA hasarı gözlemlenmemiştir.

Karsinojenite: Donepezil hidroklorür için CD-1 farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m² cinsindentavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık birkarsinojenite çalışmasında, veya Sprague-Dawley sıçanlarına 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsindentavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m² cinsinden tavsiye edilen enyüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104 haftalık bir karsinojeniteçalışmasında, karsinojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kanıt elde edilmemiştir.

Doğurganlık: Donepezil hidroklorür 10 mg/kg/gün (mg/m² cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlardaki doğurganlık üzerinde,çiftleşme dönemi siklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır. Donepezilhidroklorür sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlara 10mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerine hafifetkileri olmuştur (bkz. bölüm 4.6 - Gebelik ve laktasyon).