5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Genel Anestezik ATC kodu: N01AB08

Sevofluranın solunan konsantrasyonundaki değişiklikleri takiben, anestezi derinliği hızlıca değişir.

İnsanı da içeren çeşitli hayvan türlerinde yapılan çalışmalar sevofluranın hızlı etki gösteren ve irritasyon yapmayan bir ajan olduğunu göstermiştir. Uygulama, inhalasyon yoluyla indüksiyon sırasında, rahat ve hızlı bir bilinç kaybı ve anestezinin kesilmesi sonrasında hızlı bir uyanma ile ilişkilendirilmiştir.

Kardiyovasküler etkileri:

Diğer bütün inhalasyon ajanları gibi sevofluran solunum fonksiyonunu ve kan basıncını doza bağlı olarak deprese eder. Gönüllülerde yürütülen bir adet çalışmada, sevofluran konsantrasyonundaki artış ortalama arteriyel basıncında azalma ile sonuçlanmıştır fakat kalp atım hızında bir değişiklik bulunmamıştır. Sevofluran bu çalışmada plazma noradrenalin konsantrasyonlarını değiştirmemiştir.

Sinir sistemi etkileri:

Klinik geliştirme programı esnasında sevofluran ile alakalı nöbete dair hiçbir delile rastlanmamıştır.

Normal intrakraniyal basıncı (İKB) olan hastalarda sevofluranın intrakraniyal basınç üzerine minimal etkisi olmuştur ve CO2 hassasiyetini korumuştur. Artmış intrakraniyal basıncı olan hastalarda sevofluran güvenliliği araştırılmamıştır. İntrakraniyal basıncı yükselme riskinde olan hastalarda sevofluran dikkatli bir şekilde intrakraniyal basıncı düşürücü önlemlerle (hiperventilasyon gibi) uygulanmalıdır.

İndüksiyon, trakeobronşiyal sistemde aşırı sekresyon bulgusu ve santral sinir sistemi stimülasyonu olmadan minimum eksitasyon veya üst solunum yolu iritasyon belirtileri ile gerçekleştirilir. Maske indüksiyonu uygulanan pediyatrik çalışmalarda sevofluran ile öksürük insidansı halotan ile olandan istatistiksel olarak önemli ölçüde daha düşüktür.

Hem köpeklerde hem de insanlarda, sevofluranın epinefrin ile başlayan aritmojenik eşiği isofluranınki ile yakındı ve halotanınkinden büyüktü. Köpeklerdeki çalışmalar sevofluranın kollateral miyokardiyal perfüzyonu azaltmadığını göstermiştir. Klinik çalışmalarda, miyokardiyal iskemi riski taşıyan hastalardaki miyokardiyal iskemi ve miyokardiyal infarksiyon insidansı, sevofluran ve isofluran arasında benzerdi.

Hayvan çalışmaları, sevofluran ile bölgesel kan akışının (örn: karaciğer, böbrek dolaşımı, serebral dolaşım) sürdürüldüğünü göstermiştir. Hem hayvan hem de klinik çalışmalarda, nörohemodinamiklerdeki (intrakraniyal basınç, serebral kan akışı/kan akış hızı, oksijenin serebral metabolik oranı ve serebral perfüzyon basıncı) değişimler sevofluran ve izofloran arasında karşılaştırılabilir düzeydedir. Sevofluranın İKB (intrakraniyal basınç) üzerinde çok az etkisi vardır ve CO2 hassasiyetini korur.

Sevofluran uzun süre anesteziye maruziyetten sonra bile, ortalama olarak 9 saate kadar, böbreğin idrarı konsantre etme yeteneğini etkilemez.

Minimum Alveoler Konsantrasyon:

Minimum Alveoler Konsantrasyonu (MAK) cilt insizyonunun tekil uyaranın cevabına, test edilen popülasyonun %50’sinin girmediği konsantrasyondur. Sevofluranın, değişik yaş gruplarındaki MAK karşılıkları için ’Pozoloji ve Uygulama Şekli’ne bakınız.

Oksijendeki sevofluranın MAK’ı 40 yaşındaki bir erişkin için % 2.05 olarak belirlenmiştir. Diğer halojenli ajanlar ile olduğu gibi MAK, yaş ve nitröz oksit ilavesi ile azalır.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik Çalışmaları

Etkililik:

Sevofluran ile, pediatrik ve erişkin hastalarda anestezik ajan olarak kullanıldığı çok sayıda klinik çalışma yürütülmüştür. Sonuçlar sevofluranın kolay ve hızlı anestezi indüksiyonu ve aynı zamanda anesteziden hızlı çıkış sağladığını göstermiştir. Sevofluran, anezteziden çıkma, emre tepki ve oryantasyon gibi iyileşme durumlarında karşılaştırıldığı referans ürünlere göre hızlı indüksiyon zamanıyla ilişkilendirilmiştir.

Erişkin Anestezisi: Maske indüksiyonu

Maske indüksiyonunun uygulandığı erişkin çalışmalarında, sevofluran kolay ve hızlı anestezi indüksiyonu göstermiştir.

İdame

3591 erişkin hastanın (2022 sevofluran, 1196 isofluran, 111 enfluran, 262 propofol) dahil olduğu 3 ayaktan hasta ve 25 yatan hasta çalışmasında sevofluran anestezinin idamesi için etkili bir ajan olarak gösterilmiştir.

Sevofluranın nöroşirürjide, sezaryen uygulamalarında, koroner arter bypass (KAB) geçiren hastalarda ve kalp hastalığı olmayıp miyokardiyal iskemi riski taşıyan hastalarda kullanım için uygun bir ajan olduğu kanıtlanmıştır.

Pediatrik Anestezi:

1498 pediatrik hastanın (837 sevofluran, 661 halotan) dahil olduğu 2 ayaktan hasta ve 3 yatan hasta çalışmasında sevofluran anestezinin indüksiyonu ve idamesi için etkili bir ajan olarak gösterilmiştir.

Maske indüksiyonu

Maske indüksiyonunun uygulandığı pediatrik çalışmalarda, sevofluran ile olan indüksiyon zamanı halotan ile olandan istatiksel olarak önemli ölçüde daha kısa ve öksürme insidansı istatistiksel olarak önemli ölçüde daha düşüktür.

Güvenlilik:

Geniş çeşitlilikteki hasta popülasyonundaki (çocuklar, erişkinler, yaşlılar, böbrek bozukluğu olanlar, karaciğer bozukluğu olanlar, obezler, kardiyak by-pass ameliyatı olan hastalar, aminoglikozitler veya metabolik indükleyiciler ile tedavi edilen hastalar, tekrarlanan ameliyatlara maruz kalan hastalar, 6 saatten fazla süren ameliyat geçiren hastalar) klinik çalışmalar, laboratuar parametrelerinin (örn: SGPT, SGOT, alkalen fosfataz, total bilirubin, serum kreatinin, BUN) değerlendirme sonuçları, aynı zamanda karaciğer ve böbrek fonksiyonları ile ilişkili yan etkilerinin araştırmacı-raporlama sıklığı, sevofluranın hem karaciğer ve böbrek üzerinde klinik olarak önemli ölçüde etkisi olmadığını hem de önceden var olan böbrek veya karaciğer rahatsızlığını şiddetlendirmediğini göstermiştir. Bu çalışmalar aynı zamanda, herhangi bir klinik kimyasal parametrede değişim gösteren hasta oranındaki referans ajanlar ve sevofluran arasında istatiksel olarak önemli farklar olmadığını göstermiştir.

Bu böbrek fonksiyonu üzerindeki etki sevofluran ve referans ilaçlar arasında, anestezi tüpünün tipleri arasında, akış hızı boyunca ve inorganik florür konsantrasyonları > 50^m olan ve olmayan hastalar arasında karşılaştırılabilir.

Böbrek bozukluğunun insidansı karşılaştırmalı çalışmalarda sevofluran (%0.17) ve referans ürünler (%0.22; isofluran, halotan, enfluran, propofol) için <%1 idi. Bu kapsamlı insidans genel bir cerrahi popülasyonla uyumludur. Tüm vakalarda böbrek disfonksiyonu için alternatif bir neden veya nedensel bir açıklama mevcuttur.

Karaciğer Bozukluğu:

Sevofluran, karaciğer fonksiyon bozukluğu, Child-Pugh Sınıf A ve B olan hastalarda anestezinin idamesi için primer ajan olarak kullanıldığında etkili ve iyi tolere edilebilirdir. Sevofluran, var olan karaciğer bozukluğunu alevlendirmez.

Böbrek Bozukluğu:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Florür iyonu:

Florür iyonunun konsantrasyonları anestezinin süresinden, uygulanan sevofluran konsantrasyonundan ve anestezik gaz karışımının bileşiminden etkilenir.

Sevofluranın deflorinasyonu barbüratlar tarafından indüklenmez.

Klinik Programda inorganik florür konsantrasyonları için değerlendirilen erişkinlerin yaklaşık %7’si 50 |iM’dan daha fazla konsantrasyon göstermiştir. Bu kişilerin hiçbirinde böbrek fonksiyonu üzerine klinik olarak belirgin bir etki gözlenmemiştir.

Çözünürlük:

Sevofluranın kandaki düşük çözünürlüğü, indüksiyonun ardından alveoler konsantrasyonların hızla artması ve solunan ajanın kesilmesinden sonra da hızla azalması gerektiğini düşündürür. Bu durum solunan ve end-tidal konsantrasyonların (Fl ve Fa) ölçüldüğü bir klinik çalışmada konfirme edilmiştir. Sevofluranın 30 dakikadaki FA/Fl (wash-in) değeri 0.85’dir. 5 dakikadaki FA/FAO (wash-out) değeri 0.15’dir.

Dağılım:

İlaçların serum ve doku proteinleri üzerinden yer değiştirmesi üzerine sevofluranın etkisi araştırılmamıştır. Diğer florlanmış uçucu anesteziklerin serumdaki ilaçla ve in vitro doku proteinleriyle yer değiştirdiği gözlenmiştir. Bunun klinik önemi bilinmemektedir. Yüksek derecede bağlanan ve az dağılım hacmi olan ilaçları (örn; fenitoin) alan hastalara sevofluran uygulandığında klinik çalışmalar beklenmedik etkiler göstermemiştir.

Biyotransformasyon:

Sevofluran metabolizması CYP2E1’in (örn. izoniyazid ve alkol) bilinen indükleyicileri ile artabilir, fakat barbitüratlar tarafından indüklenmez. Sevofluran için başka hiçbir metabolik yol belirlenmemiştir. Trifloroasetik aside metabolize olmayan tek florlanmış uçucu anesteziktir.

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmaları sevofluran ile karaciğer ve böbrek dolaşımının iyi idame ettirildiğini göstermiştir.

Sevofluran, oksijenin serebral metabolik hızını (CMRO2) izofluran ile görülen analog bir tarzda düşürmektedir. 2.0 MAK’a yaklaşan konsantrasyonlarda CMRO2’de ortalama %50 azalma gözlemlenmiştir. Hayvan çalışmaları sevofluranın serebral kan akımı üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Hayvanlarda sevofluran elektroensefalografik (EEG) aktiviteyi isoflurana eş güçlü dozlara denk biçimde anlamlı ölçüde baskılamaktadır. Sevofluranın normokapni veya hipokapni sırasında epileptiform aktivite ile bağlantılı olduğuna ilişkin kanıtlar yoktur. Enfluranın aksine, hipokapni sırasında ritmik işitsel uyaranlarla nöbet benzeri EEG aktivitesi oluşturma çabaları negatif sonuç vermiştir.

Bileşik A sıçanlarda yapılan çalışmalarda 3 saat için 50-114 ppm konsantrasyonlarında minimal nefrotoksiktir. Toksisite proksimal tübül hücrelerinde sporadik tek hücre nekrozu ile karakterizedir. Bu böbrek toksisitesinin sıçanlardaki mekanizması ve insanlarla ilgisi bilinmemektedir. Bileşik A ile ilişkili nefrotoksisitenin insanlardaki denk eşiklerinin 150-200 ppm olduğu tahmin edilmektedir. Rutin klinik uygulamada bulunan Bileşik A konsantrasyonları CO2 absorplayıcısı olarak Soda lime kullanıldığında erişkinlerde ortalama 19 ppm’dir (maksimum 32 ppm).

Sevofluran’ın sıçanlarda, farelerde, tavşalarda, köpeklerde ve maymunlarda düşük düzeyde akut toksisitesi vardır. Anestezi indüksiyonu, debelenme, soluma belirtisi veya diğer istenmeyen reaksiyonlar olmadan yumuşak ve hızlıydı. Letal konsantrasyonlara maruz kalanlarda ölüm nedeni solunum yetmezliğidir. Laboratuar hayvanlarında, maruz kalmanın sonucunda herhangi bir spesifik organ toksisitesi veya gelişimsel toksisite görülmemiştir.

Sevofluran’a (%1.4) maruz kalma başladıktan sonra 2-3 dakika içinde, Fischer 344 sıçan, 10 saate kadar, aneztezide kalmıştır. Sevofluran uygulamasını takiben, fonksiyonel veya morfolojik bozukluklar görülmemiştir.

Bir Segment I üreme çalışmasında, 1.0 MAK’a (%2.2) kadar olan maruziyet konsantrasyonlarında sevofluranın erkek veya kadın üreme yeteneği üzerine belirgin

bir etkisi olmamıştır. Sıçanlardaki Segment II ve III çalışmaları sevofluranın, selektif bir gelişimsel zehirli madde olmadığını göstermektedir.

Karsinojenez çalışmaları yapılmamıştır. Ames testinde mutajenik etki rapor edilmemiştir ve kültürlü memeli hücrelerinde kromozomal aberasyonlar indüklenmemiştir.