5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sefalosporin (3. kuşak ) + Beta-laktamaz inhibitörü ATC kodu: J01DD62

SULZON’daki antibakteriyel eleman, üçüncü kuşak bir sefalosporin olan ve aktif çoğalma döneminde hücre duvarı mukopeptidinin biyosentezini inhibe ederek duyarlı organizmalara

karşı etkin olan sefoperazondur. Sulbaktam Neisseriaceae ve Acinetobacter haricinde antibakteriyel aktiviteye sahip değildir. Bununla beraber hücreden arındırılmış bakteriyelsistemlerle yapılan biyokimyasal çalışmalar, sulbaktamın beta laktam antibiyotiğe dirençliorganizmalarda oluşan en önemli beta laktamazlann irreversibl inhibitörü olduğunugöstermiştir.

Sulbaktamın dirençli organizmalar tarafından penisilinlerin ve sefalosporinlerin tahrip edilmesini önleyici gücü, dirençli suşlar kullanılarak bütünlüğünü koruyan organizmalardayapılan çalışmalarda kanıtlanmıştır. Bu çalışmalarda sulbaktam, penisilin ve sefalosporinlerlebelirgin sineıji göstermiştir. Sulbaktam, bazı penisilin bağlayıcı proteinlerle de bağlandığıiçin, duyarlı suşlar SULZON’a tek başma sefoperazondan daha duyarlı hale getirilmiştir.

Sulbaktam ve sefoperazon bileşimi sefoperazona duyarlı olan bütün organizmalara etkilidir. Buna ilaveten, aşağıdakiler başta olmak üzere çok çeşitli organizmalara karşı sineıjistikaktivite gösterir (bileşimin minimum inhibitör konsantrasyonları (MIC) herkomponentinkinden 4 kez daha azdır):

Haemophilus influenzae Bacteroides türleriStaphylococcus türleriAcinetobacter caicoaceticusEnterobacter aerogenesEscherichia coliProteus mirabiiisKiebsieiia pneumoniaeMorganella morganiiCitrobacter freundiiEnterobacter cioacaeCitrobacter diversus

SULZON, klinik olarak önemli çok çeşitli organizmalara in vitro olarak aktiftir. Gram pozitif organizmalar

Staphylococcus a ur e us, penisilinaz üreten ve üretmeyen suşları dahil Staphylococcus epidermidis

Streptococcus pneumoniae (evvelce Diplococcus pneumoniae)

Streptococcus pyogenes (Grup A beta-hemolitik streptokok)

Streptococcus agalactiae (Grup B beta-hemolitik streptokok)

Beta-hemolitik streptokokların hemen hemen diğer bütün suşları Streptococcus faecalis’in (enterococcus) birçok suşları

Gram negatif organizmalar

Escherichia coli Klebsiella türleriEnterobacter türleriCitrobacter türleriHaemophilus influenzaeProteus mirabiiisProteus vulgaris

Morganella morganii (evvelce Proteus morganii) Providencia rettgeri (evvelce Proteus rettgeri)Providencia türleri

Serratia türleri (S. marcescens dahil)

Saimoneila ve Shigeİla türleri

Pseudomonas aeruginosa ve diğer bazı Pseudomonas türleri

Acinetobacter calcoaceticus

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Bordetella pertussis

Yersinia enterocoiitica

Anaerobik organizmalar:

Gram negatif basiller {Bacteriodes fragiiis, diğer Bacteriodes türleri ve Fusobacterium türleri dahil).

Gram pozitif ve gram negatif koklar (Peptococcus, Peptostrepiococcus ve Veiİioneila türleri dahil).

Gram pozitif basiller (Clostridium, Eubacterium ve Lactobacillus türleri dahil).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Geçerli değil.

Dağılım:

Serum konsantrasyonlarının uygulanan dozla orantılı olduğu gösterilmiştir. Bu değerler, tek başlarına verildiklerinde bu maddeler için daha önce yayınlanan değerlerle uyumludur.

2 g SULZON’un (1 g sulbaktam, 1 g sefoperazon) 5 dakika boyunca IV uygulamasından sonra sulbaktam ve sefoperazon ortalama doruk konsantrasyonları sırasıyla 130.2 ve 236.8mcg/ml’dir. Bu, sefoperazona kıyasla (Vd: 10.2 11.3 L) sulbaktamın (Vd: 18.0 27.6 L) dahageniş dağılım hacmini aksettirmektedir.

Hem sulbaktam hem de sefoperazon safra, safra kesesi, deri, apendiks, fallop tüpleri, överler, uterus ve diğerleri dahil olmak üzere çeşitli doku ve sıvılara çok iyi dağılır.

Bi votransformasvon:

Mevcut değil.

Eliminasvon:

SULZON ile verilen sulbaktam dozunun takriben % 84’ü ve sefoperazon dozunun % 25’i böbreklerden itrah olur. Sefoperazonun kalan dozunun büyük bir kısmı safradan itrah olur.SULZON uygulamasından sonra ortalama yan ömür sulbaktam için bir saat iken sefoperazoniçin 1.7 saattir.

SULZON olarak beraberce kullanıldığında sulbaktam ve sefoperazon arasında hiçbir farmakokinetik ilaç etkileşim belirtisi bulunmamaktadır.

Çok dozlu uygulamalardan sonra SULZON’un her iki bileşiğinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklik bildirilmemiş ve her 8 ila 12 saatte bir sıklıkla verildiğinde birikim gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda kullanım:

Bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Böbrek fonksiyon bozukluğunda kullanım:

Sefoperazon + sulbaktam uygulanan, değişik derecelerde renal fonksiyon gösteren hastalarda, sulbaktamm toplam vücut klerensi ile tahmin edilen kreatinin klerensi arasında çok iyi birkorelasyon vardır. Fonksiyonel olarak anefrik hastalarda sulbaktam yan ömrü anlamlı olarakuzamıştır (ayn çalışmalarda ortalama 6.9 ve 9.7 saat). Hemodiyaliz, sulbaktamm yan ömrünü,toplam vücut klerensini ve dağılım hacmini anlamlı olarak değiştirmiştir. Böbrek yetmezliğiolan hastalarda sefoperazon farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir.

Yaslılarda kullanım:

Sefoperazon + sulbaktam farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan ve karaciğer fonksiyonlan bozulmuş yaşlı kişilerde etüd edilmiştir. Normal gönüllülerden elde edilenverilerle karşı laştınldığında bu kişilerde hem sulbaktam hem sefoperazon için daha uzun yanömür, daha düşük klerens ve daha geniş dağılım hacmi saptanmıştır. Sulbaktamfarmakokinetiği renal disfonksiyonla iyi bir korelasyon gösterirken, sefoperazonun hepatikdisfonksiyon derecesi ile iyi bir korelasyonu vardır.

Çocuklarda kullanım:

Pediyatrideki çalışmalar, Sefoperazon + sulbaktam bileşiklerinin farmakokinetiğinde yetişkin değerlerine kıyasla anlamlı bir değişiklik göstermemiştir. Çocuklarda ortalama yan ömürsulbaktam için 0.91 ile 1.42 saat ve sefoperazon için 1.44 ile 1.88 saat arasındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pediyatride kullanım

Test edilen bütün dozlarda sefoperazon puberte öncesi sıçanlann testislerinde advers etkiler meydana getirmiştir. Ortalama yetişkin insan dozunun takriben 16 katı olan 1000 mg/kg/gündozunun subkutan olarak uygulanması; testis ağırlığında azalma, spermatojenezde duraklama,azalmış germinal hücre miktan ve sertoli hücre sitoplazmasında vakuol teşekkülü ilesonuçlanmıştır. Lezyonlann şiddeti, 100 mg -1000 mg/kg/gün sınırlan içinde doza bağımlıkalmıştır; düşük doz spermatositlerde önemsiz bir azalmaya neden olmuştur. Yetişkinsıçanlarda bu etki görülmemiştir. En yüksek doz seviyeleri haricinde tüm dozlarda lezyonlarhistolojik olarak reversibl idi. Bununla beraber bu çalışmalar, sıçanlarda çoğalmafonksiyonlannın müteakip gelişmesini değerlendirmemiştir. Bu bulgulann insanlarla olanilgisi bilinmemektedir. Yeni doğmuş sıçanlara bir ay sureyle 300 + 300 mg/kg/günsefoperazon + sulbaktam subkutan olarak verilen gruplarda, testis ağırlığında azalma veolgunlaşmamış tubüller görülmüştür. Sıçan yavrularında testis olgunluğu derecesinde büyükbireysel değişiklikler bulunması ve kontrol gruplarında da olgunlaşmamış testisler bulunduğuiçin, bunun test ilacı ile ilişkisi olup olmadığı belli değildir. Ortalama yetişkin dozunun 10mislini aşan dozlarda, yavru köpeklerde bu bulgulara rastlanmamıştır.