5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE04

Sunitinib malat; tümör gelişiminde, neoanjiyogenezde ve kanserin metastatik progresyonunda etkili olan bir çok reseptör tirozin kinazları eş zamanlı olarak inhibe eder. Sunitinib çeşitli kinazlara (>80 kinazlar) karşı inhibitör aktivitesi açısından değerlendirilmiştir ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörleri (PDGFRa ve PDGFRP), vasküler endotelyal büyüme faktör reseptörleri (VEGFR1, VEGFR2 ve VEGFR3), kök hücre faktör reseptörü (KIT), Fms-tipi tirozin kinaz-3 (FLT3), koloni uyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R) ve glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör reseptörünün (RET) inhibitörü olarak tanımlanmıştır. Başlıca metabolitinin, desetil sunitinib, biyokimyasal ve hücresel testlerde sunitinibe benzer etkide olduğu gösterilmiştir.

Sunitinib malat in vivo olarak tümörlerdeki hedef RTK’ların (PDGFRP, VEGFR2, KIT) aktivitelerini ve tümör gelişimini inhibe edebilme özelliği göstermiştir. Sunitinib malat ayrıca tümör regresyonuna neden olmuştur, ve/veya çeşitli rodent kanser modellerinde tümör gelişimini inhibe edebilme özelliği ortaya koymuştur. Çok hedefli profiliyle uyumlu olarak sunitinib malat, düzensiz RTK hedefleri (PDGFR, RET veya KIT) gösteren tümör hücrelerinin gelişimini doğrudan inhibe edebilme özelliği ve PDGFRP ve VEGFR2-bağlantılı tümör anjiyogenezini inhibe edebilme özelliği göstermiştir.

Klinik Çalışmalar

SUTENT’in klinik güvenlilik ve etkililiği imatinibe toleransı olmayan veya imatinib rezistan olan (imatinib tedavisi süresince veya sonrasında hastalık progresyonu görülen) malign gastrointestinal stromal tümörlü (GIST) hastaların tedavisinde ve metastatik renal hücre karsinomlu (mRCC) hastaların tedavisinde ve anrezektabl pankreatik NET olan hastaların tedavisinde araştırılmıştır.

Etkinlik; GIST’de tümör progresy onuna kadar geçen süreyi ve sağ kalımdaki artışı, tedavi uygulanmamış mRCC için progresyonsuz sağkalımı ve sitokine dirençli mRCC için objektif yanıt oranlarını, pankreatik NET için de progresyonsuz sağkalımı temel almıştır.

Gastrointestinal Stromal Tümörler (GIST)

İmatinibi tolere edemeyen veya imatinib ile tedavi esnasında veya sonrasında hastalık progresyonu görülen GIST’li hastalarda randomize, çift-kör ve plasebo-kontrollü bir faz 3 çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada 312 hasta, hastalık progresyonu veya çalışmadan başka bir sebeple çekilme olmadığı sürece 50 mg SUTENT veya plaseboyu ağızdan günde bir kez ve 4/2 şemasına göre alacak şekilde randomize (2:1) edilmiştir (hastaların 207’si SUTENT, 105’i plasebo almıştır).

Önceden belirlenen ara dönem analizinde, SUTENT için medyan TTP araştırmacı değerlendirmesinde 28.9 hafta (%95 GA=21.3-34.1 hafta) ve bağımsız değerlendirmeye göre 27.3 hafta (%95 GA=16.0-32.1) olup, plasebo kolundaki araştırmacı değerlendirmesine göre 5.1 haftalık (%95 GA=4.4-10.1), bağımsız değerlendirmedeki 6.4 haftalık (%95 GA=4.4-10.0) TTP’den istatistiksel anlamlı daha uzun olmuştur.

Renal Hücreli Karsinoma

Tedavi-edilmemiş mRCC’li hastalarda tek ajan olarak sunitinib ve IFN-a’yı karşılaştıran bir faz 3 randomize çalışma yapılmıştır. Yedi yüz elli (750) hasta 4/2 tedavi şeması ile günde bir kez 50 mg sunitinib veya haftada üç kez subkütan olarak 9MIU IFN-a almak üzere randomize edilmiştir (1:1).

Primer etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Planlı ara analiz, sunitinib için IFN-a’nınkinden iki kat daha fazla (sırasıyla 47.3 ve 22.0 hafta) PFS ile, primer sonlanım noktası PFS’de sunitinib için IFN-a’nın üstünde istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj göstermiştir.

IFN-a ile karşılaştırıldığında sunitinib tedavisi daha uzun hayatta kalım süreleriyle ilişkilendirilmiştir. Medyan OS sunitinib kolu için 114.6 hafta (%95 GA: 100.1 - 142.9) ve IFN-a kolu için 94.9 hafta (%95 GA: 77.7 - 117.0) olmuştur [HR= 0.821 (%95 GA: 0.673 - 1.001); log-rank testi ile p=0.0510, Wilcoxon testi ile p=0.013]. Tabakalandırılmış analizde (LDH > veya < 1.5 x ULN, ECOG performans durumunu 0 veya >1 ve önceden nefrektomi olması veya olmaması) HR 0.818 olmuştur (%95 GA: 0.669 ila 0.999; log rank testi ile p=0.049). IFN-a kolu için medyan OS’ye, hastalık progresyonu nedeni ile IFN-a tedavisini bırakıp sunitinibe geçen 25 hasta dahildir. Çalışmadan ayrıldıktan sonra, IFN-a kolunda 213 hasta çalışma sonrası kanser tedavisi görmüştür, bunların %32’si sunitinib tedavisi görmüştür; sunitinib kolunda 182 hasta çalışma sonrası kanser tedavisi görmüştür, bunların %11’i sunitinib tedavisi görmüştür. Geçiş sırasında IFN-a tedavisinden sunitinib tedavisine geçen hastaların sansürlendiği post-hoc analizde, medyan OS 114.6’ya karşılık 86.7 hafta olmuştur (tabakalandırılmamış nispi risk oranı: 0.808; log-rank testi ile p=0.0361; Wilcoxon testi ile p=0.0081). Çalışma sonrası anti-kanser tedavisi gören hastalar hariç tutulduğunda medyan OS sunitinibde 121.9 hafta iken IFN-a’da 61.3 hafta olmuştur (nispi risk oranı: 0.647; %95 GA: 0.482 ila 0.867; log-rank testi ile p=0.0033; Wilcoxon testi ile p=0.0013

Pankreatik nöroendokrin tümörler (pankreatik NET)

Unrezektabl pankreatik NET olan hastalarda tek başına sunitinib ile ilgili faz 3, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör plasebo kontrollü bir pivot çalışma yapılmıştır.

Plaseboya kıyasla sunitinib için araştırmacılar tarafından değerlendirilen PFS’de klinik olarak anlamlı bir avantaj gözlenmiştir. Medyan PFS, sunitinib kolunda 11.4 ay ve plasebo kolunda 5.5 ay olmuştur [hazard oranı (nispi risk) : 0.418 (%95 GA 0.263, 0.662), p değeri=0.0001].

Pankreatik NET ile ilgili pivot çalışma, bağımsız bir İlaç İzleme Komitesinin önerisi üzerine erken sonlandırılmıştır.

OS verileri, analiz sırasında oluşmamıştır. Sunitinib kolunda 9 ve plasebo kolunda 21 ölüm meydana gelmiştir.

Hastalık progresyonu sırasında hastalar körleştirilmemiştir ve plasebo alan hastalara, ayrı bir uzantı çalışmasında açık etiketli SUTENT’e erişim sunulmuştur. Çalışmanın erken dönemde sonlanması nedeniyle, kalan hastalar körleştirilmemiştir ve bu hastalara, ayrı bir uzantı çalışmasında açık etiketli SUTENT’e erişim sağlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sunitinibin farmakokinetiği 135 sağlıklı gönüllüde ve solid tümörlü 266 hastada değerlendirilmiştir.

Emilim:

Sunitinib ağızdan uygulanmasını takiben 6-12 saat (Tmaks) içinde maksimum konsantrasyona (Cmaks) ulaşır. Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımına herhangi bir etkisi yoktur.

Dağılım:

Sunitinib ve primer aktif metabolitinin in vitro çalışmalarda konsantrasyondan bağımsız olarak plazma proteinine bağlanma derecesi sırasıyla %95 ve % 90 olmuştur.

Sunitinib için dağılım hacmi (Vd), dokulara dağılımı gösterecek şekilde, büyüktür -2230 litre-. 25-100 mg doz aralığında, plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve Cmaks, dozla orantılı olarak artmıştır.

Biyotransformasyon:

Sunitinib asıl olarak, bir sitokrom P450 enzimi olan ve primer aktif metabolitini, desetil sunitinib, oluşturan CYP3A4 tarafından metabolize olur ve bu metabolit tekrardan CYP3A4 tarafından metabolize edilir.

Primer aktif metabolit, toplam maruz kalımın %23 ila %37’sini kapsar. Eliminasyon:

Atılım primer olarak feçes yoluyla (%61) gerçekleşir. Renal eliminasyon metabolitler ile birlikte uygulanan dozun %16’sıdır. Sunitinib ve primer aktif metaboliti plazmada, idrarda ve feçeste görülen ilaç bağlantılı esas bileşiklerdir ve sırasıyla %91.5, %86.4 ve %73.8 oranında görülmektedir. Minör metabolitler idrar ve feçeste görülmüş, ancak genellikle plazmada görülmemişlerdir. Total oral klerens (CL/F) 34-62 litre/saat olmuştur. Sağlıklı gönüllülere tek doz oral uygulamanın ardından sunitinibin terminal yarılanma ömrü yaklaşık olarak 40-60 saat iken, primer aktif desetil metabolitininki 80110 saat olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Sunitinib ve aktif metaboliti esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Class A) veya orta (Child-Pugh Class B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sunitinibin tek bir dozuna sistemik maruz kalım, normal karaciğer fonksiyonu olan deneklerle karşılaştırıldığında benzer olmuştur. Sunitinib, ciddi (Child-Pugh Class C) karaciğer yetersizliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Çalışmalara ALT veya AST değerleri >2.5xULN (normalin en üst sınırı) veya karaciğer metastazı > 5.0 x ULN olan hastalar dahil edilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizleri, kreatinin klerensi 42-347 ml/dak olan hastalarda, sunitinibin klerensinin değişmediğini göstermektedir. Tek doz SUTENT uygulamasından sonra, ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30ml/dak) olan kişilerle normal renal fonksiyona (kreatinin klerensi >80ml/dak) sahip kişilerde sistemik maruziyet aynı olmuştur. Son evre böbrek yetmezliği hastalarında sunitinib ve primer metabolitinin hemodiyalizle eliminasyonu yapılamasa da, normal böbrek fonksiyonuna sahip kişilerle karşılaştırıldığında sistemik maruziyet sunitinib için %47, primer metaboliti için %31 daha az olmuştur.

Kardiyak elektrofizyoloji:

QT aralığı uzaması, ilerlemiş maligniteli 20-87 yaşlarında 24 değerlendirilebilir hastada bir faz 1 çalışmada araştırılmıştır. Tedavi edici plazma konsantrasyonlarında, başlangıca göre maksimum ortalama QTcF değişikliği 9.6 ms (%90 GA 15.1 ms) olmuştur. Tedavi edici konsantrasyonların yaklaşık olarak iki katında, başlangıca göre maksimum QTcF ortalama değişikliği 15.4 ms (%90 GA 22.4 ms) olmuştur. Bir pozitif kontrol olarak kullanılan moksifloksasin, başlangıca göre 5.6 ms’lik bir maksimum ortalama QTcF değişikliği göstermiştir. Hiçbir hastada grade 2’den (CTCAE v.3.0) daha büyük QTc aralığı göstermemiştir. Hiçbir hasta kardiyak aritmi göstermemiştir.

Plazma farmakokinetiği

Sağlıklı gönüllülerde ilacın ağızdan uygulanmasını takiben sunitinib ve onun primer aktif desetil metabolitinin eliminasyon yarılanma ömürleri sırasıyla 40-60 saat ve 80110 saattir. 25-100 mg’lık doz aralığında plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve Cmaks dozla orantılı olarak artar. Günlük tekrarlayan uygulamalarda sunitinib miktarı 3-4 katına çıkarken, primer metabolitinin miktarı 7-10 katına çıkar. Sunitinib ve primer aktif metabolitinin kararlı durum konsantrasyonlarına 10 - 14 gün içinde ulaşılır. 14. gün itibariyle sunitinib ve aktif metabolitinin kombine plazma konsantrasyonları 62.9-101 ng/ml olup, bu konsantrasyonlar klinik verilerde öngörülen in vitro olarak reseptör fosforilasyonunu inhibe edecek ve in vivo olarak tümör stazı/büyümesini azaltacak hedef konsantrasyonlardır. Primer aktif metabolit toplam maruziyetin %23 - %37’sini oluşturmaktadır. Tekrarlayan günlük uygulamalarda veya test edilen doz rejimlerinin tekrarlayan kürlerinde sunitinib veya primer aktif metabolitinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler olmamıştır. İncelenen tüm solid tümör popülasyonlarında ve sağlıklı gönüllülerdeki farmakokinetik benzerdir.

Cinsiyet:

Eldeki veriler kadınlarda görünür sunitinib klerensinin (CL/F) erkeklere oranla %30 daha az olduğunu göstermektedir; ancak bu fark başlangıç dozunun değiştirilmesini gerektirmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maymun ve sıçanlarda 9 aya kadar devam eden tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında primer hedef organ etkileri gastrointestinal sistem (maymunlarda emezis ve diyare), adrenal bez (sıçanlarda fibrozis görülen nekrozu takiben ve maymunlarda kortikal konjesyon ve/veya hemoraji), hemolenfopoetik sistem (kemik iliği hiposelülaritesi ve timusun lenfoid azalması, dalak ve lenf nodülü), ekzokrin pankreas (tek hücre nekrozuyla asinar hücre degranülasyonu), tükrük bezi (asinar hipertrofi), eklem (büyüme plağı kalınlaşması), uterus (atrofi), overler (azalmış foliküler gelişim), pitüiter hipertrofi, ve testislerde (tübüler atrofi) görülmüştür. Böbrekte mezangiyal matriks, Gastrointestinal sistemde ve oral mukozada hemoroji ve ön pitüiter hücreleri hipertrofisi diğer çalışmalarda görülen ilave etkiler arasındadır. Uterustaki (endometriyal atrofi) ve kemik büyüme plağındaki (fizeal kalınlaşma veya kıkırdak displazisi) değişimler sunitinibin farmakolojik etkisiyle ilişkilendirilmiştir. Bu bulguların çoğu tedavi kesildiğinde 2-6 hafta içinde reversibl olmuştur.

Genotoksisite

Sunitinibin genotoksik potansiyeli in vitro ve in vivo olarak değerlendirilmiştir. Sunitinib, sıçan karaciğeri ile sağlanan metabolik aktivasyonu kullanan bakterilerde mutajenik değildi. Sunitinib in vitro olarak insan periferik kan lenfosit hücrelerinde yapısal kromozom aberasyonuna neden olmamıştır. İnsan periferik kan lenfositlerinde in vitro olarak metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda poliploidi (sayısal kromozom aberasyonu) gözlenmiştir. Sunitinib, sıçan kemik iliğinde in vivo olarak klastojenik değildi. Esas aktif metabolit genetik toksisite açısından değerlendirilmemiştir.

Karsinojenite

Sunitinib ile belirleyici karsinojenite çalışmaları yapılmamış olmasına rağmen, 0, 10, 25, 75 veya 200 mg/kg/gün dozlarında 28 günlük uygulama ile H2ras transgenik farelerde test edilen en yüksek dozda dudenumun Brunner bezinin karsinoması ve hiperplazisi gözlenmiştir.

RasH2 transgenik farelerde günlük dozlama ile 6 aylık bir oral gavaj karsinojenite çalışması (0, 8, 25, 75 (50’ye azaltılan) mg/kg/gün) yapılmıştır. Günlük 25 mg/kg’lık ve daha fazla dozlarda 1-veya 6- aylık süreleri takiben gastroduodenal karsinomalar, arka plan hemajiyosarkom insidansında artış, ve/veya gastrik mukozal hiperplazi gözlenmiştir.

2 yıllık bir sıçan karsinojenite çalışmasında (0, 0.33, 1, veya 3 mg/kg/gün), sunitinibin 7 günlük uygulamasız periyodların takip ettiği 28 günlük sikluslarla uygulanması; erkek sıçanlara 3 mg/kg/gün dozda 1 yılı aşkın uygulamayı (RDD uygulanan hastalarda EAA’nın 7.8 katı veya daha fazla) takiben adrenal medullada feokromositom ve hiperplazi insidansında artışla sonuçlanmıştır. Dişilerde ^ 1 mg/kg/gün ve erkeklerde 3 mg/kg/gün uygulamayı takiben duodenumda Brunner bez karsinomu oluşmuştur ve erkeklerde 3 mg/kg/gün uygulamayı takiben glandüler midede müköz hücre hiperplazisi belirgindir (EAA, RDD uygulanan hastaların sırasıyla ^0.9, 7.8 ve 7.8 katı). Sunitinib uygulaması ile yapılan fare ve sıçan karsinojenite çalışmalarında (rasH2 transgenik) gözlenen beoplastik bulguların insanlara etkisi belirlenmemiştir.

Üreme ve Gelişim Toksisitesi

Üreme toksisite çalışmalarında dişi ya da erkek fertilitesi üzerine herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve maymunlarda yapılmış tekrar-doz toksisite çalışmalarında, klinik açıdan anlamlı sistemik maruz kalım düzeylerinde, foliküler atrezi, korpora lutea dejenerasyonu, uterusta endometrial değişiklikler ve uterus ve over ağırlıklarında azalma şeklinde dişi fertilitesi üzerindeki etkiler gözlenmiştir. Erkek fertilitesi üzerinde klinikte gözlenenden 18 kat daha yüksek plazma temas seviyelerinde, testislerde tübüler atrofi, epididimiste sperm azalması ve prostat ve seminal veziküllerde kolloid deplesyon şeklinde etkiler gözlenmiştir. Düzelme periyodunun (6 hafta) sonunda, erkek sıçanlarda etkilerin hepsinin geri dönüşümlü olmadığı gözlenmiştir.

Sıçanlarda, embriyo-fetal mortalite, klinikte gözlenen dozların 5.5 katı maruziyette; yaşayan fetüslerin sayısında azalma, rezorbsiyonların (erken ve toplam) sayısında artış, implantasyon sonrası kayıplarda artış, 28 gebeden 8’inde yavru sayısı kaybı olarak belirlendi. Tavşanlarda, klinikte gözlenenden 3 kat daha yüksek plazma maruz kalım düzeylerinde; rezorbsiyon sayısındaki artışa bağlı olarak uterus ağırlığında ve canlı fetüs sayısında azalma, implementasyon sonrası kayıplarda artış ve 6 gebeden 4’ünde yavru sayısı kaybı gözlendi.

Sıçanlarda organogenezis sırasında
>5 ’mg/kg/gün sunitinib ile tedavi, klinikte gözlenenden 6 kat daha yüksek plazma maruz kalım düzeylerinde ortaya çıkar ve özellikle torasik/lumbar vertebrada osifikasyonda gecikmeyle karakterize fetal iskelet malformasyonları insidansında artışı içeren gelişimsel etkilerle sonuçlanır. Tavşanlarda, gelişim etkileri, klinikte gözlenene yaklaşık olarak eşit plazma seviyelerindeki artmış yarık dudak insidansı ve klinikte gözlenenden 2.7 kat daha yüksek plazma maruziyet düzeyinde artmış yarık dudak ve yarık damak insidansını kapsar.

Embriyo-fetal etkiler sıçanda açık olarak gösterilmiş olduğundan ve tavşanlarda yapılmış ön çalışmada rapor edilmiş olduğundan belirleyici bir tavşan embriyo-fetal gelişim toksisitesi çalışması yapılmamıştır.