5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Amlodipinin de dahil olduğu kalsiyum kanal blokörleri; ileride ortaya çıkabilecek kardiyovasküler olay ve mortalite riskinde artışa yol açabileceğinden konjestif kalp yetmezliğiolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kalp yetmezliğinde diğer ADE inhibitörleri ile birlikte kullanım:

Advers reaksiyon oluşma riski, özellikle renal fonksiyon bozukluğunda ve hiperkalemide, TANSİFA ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımıyla artabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu türtedavi alan hastalar düzenli olarak ve dikkatli bir şekilde monitorize edilmelidir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Hepatik yetmezlikte amlodipine maruziyet artar. Hafıf-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda TANSİFA dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Amlodipin en düşük dozdabaşlanmalı ve doz dikkatli bir şekilde arttırılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliğindekontrendikedir.

Hemodiyaliz:

Diyaliz sırasında, plazma hacminin düşmesi ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktive edilmesi sonucu kan basıncı, anjiyotensin II tip I (ATı) - reseptör blokajına karşıözellikle hassas olabilir. Bu nedenle, hemodiyaliz hastalarında kan basıncı yakından izlenerekTANSİFA dozu dikkatle titre edilmelidir.

Renal arter stenozu:

ADE inhibitörleri de dahil olmak üzere, renin-anjiyötensin- aldosteron sistemine etki eden ilaçlar, bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arteriyel stenozu olan hastalarda, kanüre miktarını ve serum kreatinin düzeyini artırabilir. Aynı etki, anjiyotensin II reseptörantagonistleri (AIIRA) ile de görülebilir.

Böbrek transplantasyonu:

Kısa süre önce böbrek transplantasyonu yapılmış hastalara TANSİFA verilmesi ile ilgili hiçbir deneyim yoktur.

Hipotansiyon:

Kalp yetmezliği hastalan TANSİFA ile tedavi edilirken hipotansiyon gelişebilir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, yüksek doz diüretik kullanan intravasküler sıvı kaybı olan hipertansif hastalarda da hipotansiyon görülebilir.Tedaviye başlarken dikkatli olunmalı ve hipovolemi düzeltilmelidir.

Anestezi ve cerrahi:

Renin-anjiy ötensin sisteminin bloke olmasından ötürü anjiyotensin II antagonistleri ile tedavi edilen hastalara uygulanan cerrahi müdahale ve anestezi sırasında hipotansiyon ortayaçıkabilir. Çok nadir olarak hipotansiyon, intravenöz sıvı ve/veya vazopresör ilaçlarınkullanılmasını gerektirecek kadar ağır olabilir.

Aort ve mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofık kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu olan ya da obstrüktif hipertrofık kardiyomiyopatili hastalarda, TANSİFA çok dikkatli kullanılmalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalardaTANSİFA kullanımı önerilmemektedir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

Duyarlı kişilerde, özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil)rapor edilmiştir. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ARB veya ACE inhibitörlerininaliskiren ile beraber kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB’ler veya ACE inhibitörleriile beraber kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olanhastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hiperkalemi:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarla olan deneyimlere göre kandesartan’ın potasyum tutucu diüretiklerle, potasyum preparatları ile, potasyum içerenyapay tuzlarla ya da potasyum düzeylerini artırıcı diğer ilaçlarla (örn.heparin) birliktekullanımı, hipertansif hastalarda serum potasyum düzeylerini artırabilir.

TANSİFA ile tedavi edilen kalp yetmezliği hastalarında hiperkalemi görülebilir.

TANSİFA ile tedavi edilen kalp yetmezliği hastalarında, özellikle ADE inhibitörleri ve spironolakton gibi potasyum tutucu diüretiklerle (örn. spironolakton) birlikte kullanıldığındaserum potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Bir ADE inhibitörü,bir potasyum tutucu diüretik (örn. spironolakton) ve TANSİFA’nın kombinasyonuönerilmemektedir ve sadece dikkatli bir potansiyel fayda ve risk değerlendirmesi yapıldıktansonra düşünülmelidir.

Genel:

Böbrek fonksiyonları ve vasküler tonüsü, büyük ölçüde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda, (örn. ağır konjestif kalp yetmezliği ya da renal arterstenozunu da kapsayan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla tedavi akuthipotansiyon, azotemi, oliguri ya da nadiren akut böbrek yetmezliği ile ilişkilidir. AIIRA ilebenzer etkilerin görülme olasılığı dışlanamaz. Her antihipertansif ajan ile olduğu gibi, iskemikkalp hastalığı ya da aterosklerotik serebrovasküler hastalığı olanlarda, aşırı kan basıncıdüşmesi, miyokard enfarktüsü ya da inmeye neden olabilir.

Kandesartan’ın antihipertansif etkisi, bir antihipertansif ajan olarak veya diğer bir endikasyon için reçete edilmiş olsa bile, kan basıncının düşürücü özelliği olan diğer medikal ilaçlar ilearttırılabilir.

Siyah ırktan olan hastalarda kandesartanın antihipertansif etkisi, siyah ırktan olmayan hastalara göre daha azdır. Sonuç olarak siyah ırktan hastalarda siyah ırktan olmayan hastalaragöre daha sık TANSİFA titrasyonu ve kombine tedavi gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 5.1).

Amlodipinin vazodilatör etkisi yavaş yavaş başlar. Bu sebeple amlodipinin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. TANSİFA, özellikle ciddi aort stenozubulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.

TANSİFA laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

Gebelik:

Gebelik sırasında TANSİFA ile tedaviye başlanmamalıdır. TANSİFA tedavisinin devamlılığı gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanımda güvenliği kanıtlanmışbaşka antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde, TANSİFA ile tedaviderhal durdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye geçilmelidir (bkz. bölüm

4.3 ve 4.6).

Sodyum

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TANSİFA, içeriğindeki magnezyum nedeniyle tetrasiklinlerin emilimini azaltabilir. Dolayısıyla eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Kandesartan:

Kandesartan sileksetil ile klinik farmakokinetik çalışmaların yapıldığı ilaçlar hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örneğin;etinilestradiol/levonorgestrel), glibenklamid, nifedipindir ve enalaprildir. Bu çalışmalardaklinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşim belirlenmemiştir.

TANSİFA’nın potasyum tutucu diüretikler, potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar ya da potasyum düzeyini artıran tıbbi ürünler (örneğin; heparin) ile birlikte kullanılmasıserum potasyum düzeyini artırabilir. Potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir (bkz.bölüm 4.4).

ADE inhibitörleri ile lityumun birlikte kullanımında, serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artış bildirilmiştir. Benzer etki ABRA ile de görülebilir.Kandesartan’ın lityum ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Kombinasyon gerekli iseserum lityum düzeylerinin dikkatlice izlenmesi önerilmektedir.

Anjiyötensin II reseptör antagonistlerinin aynı anda NSAİ (non-steroidal antiinflamatuvar) ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilikasit (>3 g/gün) ve selektif olmayanNSAİ ilaçlar) ile birlikte kullanılması antihipertansif etkide azalmaya neden olabilir.

ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, AIIRA ve NSAİ ilaçların birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetmezliği de dahil böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ve serum potasyumseviyesinde yükselme (özellikle önceden bilinen zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda)riskinin artmasına neden olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda, kombine tedavininuygulanmasında dikkatli olunmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su almalıdırlar ve kombinetedavinin başlamasının ardından ve daha sonraları periyodik olarak böbrek fonksiyonlarınınizlenmesine dikkat edilmelidir.

Aliskiren ile kullanım:

ARB veya ACE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

CYP3A4 inhibitörleri: Yaşlı (69 ila 87 yaş arasında) hipertansif hastalara 5 mg amlodipinin günlük 180 mg dozda diltiazemle birlikte uygulanması, amlodipinin sistemik maruziyetinde% 57’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde (18 ila 43 yaş arası) eritromisin ilebirlikte kullanım; amlodipinin sistemik maruziyetini belirgin olarak değiştirmemiştir (EAA’da%22 artış). Bu klinik bulguların klinik anlamlılığı belirsiz olsa da, yaşlılarda farmakokinetikdeğişiklikler daha belirgin olabilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir), amlodipin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla yükseltebilir. Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleriile birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerine etkilerine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, sarı kantarongibi) birlikte kullanımı, düşük amlodipin plazma konsantrasyonlarına sebep olabilir.Amlodipin, CYP3 A4 indükleyicileri ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde oral tek doz 10 mg amlodipin ile 240 mL greyfurt suyunun birlikte uygulaması; amlodipinin farmakokinetiğinde belirgin bir etki yaratmamıştır.Çalışma; amlodipinin metabolizmasından sorumlu olan primer enzim olan CYP3A4’üngenetik polimorfizminin etkisinin değerlendirilmesine olanak sağlamamıştır. Bu nedenle,amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda kan basıncını düşürücüetkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlanım artışına sebep olabileceğindenönerilmemektedir.

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulaması sonrası hiperkalemi ile birlikte ölümcül ventriküler fıbrilasyon ve kardiyovasküler kollapsgözlenmiştir. Hiperkalemi riski nedeni ile, malign hipertermi şüphesi olan hastalarda vemalign hiperterminin tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörlerinin birlikteuygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin diğer ajanlar üzerine etkisi:

Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkisi, antihipertansif özellikleri olan diğer ilaçlarların kan basıncı düşürücü etkisine ek katkı sağlar.

Klinik etkileşim çalışmalarında amlodipin; atorvastatin, digoksin, varfarin veya siklosporinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Simvastatin: Amlodipinin 10 mg’lık tekrarlayan dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması; simvastatin maruziyetinde, tek başına simvastatin uygulamasına göre %77’likbir artışa neden olmuştur. Amlodipin tedavisi alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20mg’a sınırlandırılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer/ böbrek yetmezliği:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Kandesartan’ın 18 yaşına kadar olan çocukların hipertansiyon ve kalp yetmezliği tedavisinde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TANSİFA PLUS’ın, çocuk doğurma potansiyeli bulunan ve doğum kontrolü uygulayan kadınlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

TANSİFA’nın gebelikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). TANSİFA kullanan hastalara, tedavi gördükleri doktorları ile uygun seçeneği belirleyebilmeleri için, öncesindehamile kalma ihtimali hatırlatılmalıdır. Gebelik tespit edildiğinde TANSİFA ile tedavi derhaldurdurulmalı ve uygun durumlarda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Renin-anjiyötensin sistemi üzerine doğrudan etki eden tıbbi ürünler, gebelikte kullanıldığında fötal ve neonatal hasara ve hatta ölüme yol açabilirler. AIIRA tedavisinin insanfetotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyöz, kafatasıkemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3).

AIIRA grubuna gebeliğin 2. ve 3. trimesterinde maruz kalınması durumunda, ultrason ile renal fonksiyon ve kafatası kontrolü önerilir.

Laktasyon dönemi

Kandesartan ve amlodipinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren farelerde kandesartan’ın süte geçtiği gözlenmiştir. Anne sütü alan bebeklerdeki advers etkipotansiyelinden dolayı TANSİFA kullanımının gerekli olduğu durumlarda emzirmeye sonverilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda sperm hücresi başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler rapor edilmiştir. Amlodipinin fertiliteye potansiyeletkisine dair klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesi üzerine yanetkiler saptanmıştır (Bkz Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kandesartanın araç kullanımı üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır. Amlodipinin araç ve makine kullanma üzerine az veya orta derece etkisi olabilir. EğerTANSİFA alan hastalarda sersemlik, baş ağrısı, yorgunluk veya bulantı olursa, reaksiyonverme yeteneği bozulabilir. Özellikle tedavi başlangıcında olmak üzere dikkatli olunmasıönerilir.

4.8. İstenmeyen etkilerKandesartan:

Kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin hafif ve geçici olduğu ve plasebo ile kıyaslanabilir olduğu görülmüştür. Yan etkilerin görülme sıklığının doz ve yaşla bir ilişkisiyoktur. Kandesartan sileksetil’in yan etkilerine bağlı olarak tedaviyi bırakma oranlan (% 3.1),plasebo (% 3.2) ile benzerdir.

Klinik çalışmalardan elde edilmiş toplam verilerin analizinde, kandesartan ile sık görülen advers olaylar aşağıda gösterilmiştir. Bu advers olaylar, plasebodan en az %1 oranında dahafazla sıklıkta görülmesi esasına göre listelenmiştir. Buna göre, en yaygın raporlanan yan etkireaksiyonlan sersemlik/vertigo, baş ağrısı ve solunum yolu enfeksiyonudur.

Sistem organ sınıfına göre aşağıda listelenen istenmeyen olayların sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperkalemi, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik/ vertigo, baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek bozukluğu (bkz. bölüm 4.4)

Laboratuvar Bulguları:

Genelde TANSİFA’nın rutin laboratuvar bulgulan üzerine klinik açıdan önemli etkisi yoktur. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin diğer inhibitörleri gibi, hemoglobin düzeyindeküçük oranda azalma görülmüştür. TANSİFA kullanan hastalarda laboratuvardeğişikliklerinin rutin takibi gerekmez. Ancak, böbrek yetmezliği olan hastalarda serumpotasyum ve kreatinin düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Amlodipin:

Güvenlilik profilinin özeti

Tedavi sırasında en sık gözlenen yan etkiler uyku hali, sersemlik, başağrısı, palpitasyonlar, yüzde kızanklık, karın ağrısı, bulantı, eklem şişmesi, ödem ve yorgunluk olmuştur.

Yan etkilerin tablo şeklinde listesi:

Aşağıdaki yan etkiler şu sıklıklarla gözlenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek(<1/10000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıdalistelenmiştir:

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Çok seyrek: Alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok seyrek: Hiperglisemi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk duygu durum dalgalanmaları (anksiyete dahil), depresyon,

irritabilite

Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Uyku hali, sersemlik, baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında)

Yaygın olmayan: Tremor, tat almada bozulma, senkop, hipoestezi, parestezi Çok seyrek: Hipertoni, periferik nöropati

Göz bozuklukları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu (diplopi ve bulanık görme dahil)

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Kardiyak bozukluklar

Yaygın: Çarpıntı (palpitasyon)

Çok seyrek: Miyokart enfarktüsü, aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi, atriyal fıbrilasyon dahil), angina pectoris (seyrek)

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Yüzde kızarma

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Çok seyrek: Vaskülit (nekrotizan anjitis dahil)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları

Yaygın olmayan: Dispne, rinit Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı

Yaygın olmayan: Kusma, dispepsi, bağırsak hareketlerinde değişiklik (ishal ve kabızlık dahil), ağız kuruluğu

Çok seyrek: Diş eti hiperplazisi, pankreatit, gastrit Hepato-bilier bozukluklar

Çok seyrek: Hepatit, sarılık ve karaciğer enzim yükselmeleri (çoğunlukla kolestazis ile uyumlu)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın olmayan: Alopesi, purpura, terlemede artış, kaşıntı (prurit), deride renk değişikliği, döküntü, eksantem

Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforme, ürtiker, eksfoliatif dermatit,

Stevens-Johnson sendromu, Quincke ödemi, ışığa karşı duyarlılık

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın: Ayak bileği eklemi şişmesi

Yaygın olmayan: Artralji, kas krampları, miyalji, sırt ağrısı Böbrek ve idrar bozuklukları

Yaygın olmayan: İdrar çıkma sıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk, ödem

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, asteni, kırıklık hali, ağrı Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kilo artışı/azalması, hepatik enzimlerde artma İstisnai ekstrapiramidal sendrom vakaları gözlenmiştir.

Şüpheli advers reakiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

Kandesartan:

Farmakolojik özellikler göz önüne alındığında, doz aşımının temel bulgusu semptomatik hipotansiyon, sersemlik ve refleks taşikardi olabilir. Doz aşımına ilişkin bireysel vakaraporlarında (672 mg’a kadar kandesartan sileksetil) hastanın durumunun düzelmesi sorunsuzolmuştur.

Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukarıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Buyeterli olmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazmahacmi artırılmalıdır. Bu önlemlerin de yetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik ilaçlaruygulanabilir. Kandesartan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Amlodipin:

İnsanlarda bilinçli doz aşımına dair deneyim sınırlıdır.

Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardiye yol açabileceğini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelenuzun süreli sistemik hipotansiyon ile başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka darapor edilmiştir.

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükseğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmive atılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler destek sağlanmasıgerekir.

Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,kalsiyum kanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir.

Bazı durumlarda gastrik lavaj yararlı olabilir. Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin aliminin hemen ardından veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipinemiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu için diyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kandesartan ve amlodipin ATC kodu: C09DB07

Kandesartan

Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon, kalp yetmezliği ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fizyoterapisindeönemli rol oynar. Aynı zamanda uç organ hasarı ve hipertrofı sinin patogenezinde de önemli

rolü vardır. Anjiyötensin IFnin vazokonstriksiyon, aldosteron salınımının uyarılması, tuz ve su dengesinin düzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temel fizyolojik etkileriATı reseptörü aracılığı ile olur.

Kandesartan sileksetil oral kullanıma uygun bir ön ilaçtır. Gastro-intestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartan’a dönüşür. Kandesartan,ATı reseptörlerine selektif olarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir AIIRA’dır. Agonistaktivitesi yoktur.

Kandesartan, anjiyotensin I’i anjiyotensin H’ye çeviren ve bradikinini parçalayan ADE”yi inhibe etmez. Bradikinin, P maddesi veya ADE üzerine etkisi yoktur. ADE inhibitörleri ilekandesartan’ın karşılaştırıldığı kontrollü klinik deneylerde, öksürük, kandesartan sileksetilalan hastalarda daha az görülmüştür. Kandesartan, diğer hormon reseptörlerine veyakardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya blokeetmez.ATı reseptörleri antagonizması, plazma renin, anjiyotensin I ve anjiyotensin IIdüzeylerinde doza bağlı artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyonunda da düşüşe sebepolur.

Hipertansiyon

Kandesartan, hipertansiyon tedavisinde, arteriyel kan basıncında uzun etkili ve doza bağlı bir düşüş sağlayarak etki gösterir. Antihipertansif etkisi, kalp hızında refleks artışa nedenolmadan sistemik periferik direnci azaltmasına bağlıdır. İlk doza bağlı ağır hipotansiyon ya datedavinin kesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgili bulgular yoktur.

Kandesartan sileksetil’in tek doz kullanımını takiben, antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar. İlaç herhangi bir dozda devamlı kullanıldığında, kan basıncındaki düşüşünbüyük bir kısmı genellikle 4 hafta içinde elde edilir ve uzun süreli tedavi ile kan basıncındakibu seviye idame ettirilir. Meta-analizlere göre günde tek seferlik dozun 16 mg’dan 32 mg’açıkarılmasının ortalama ilave etkisi azdır. Kişiden kişiye gösterilen farklılık göz önünealınırsa, bazı hastalarda ortalamanın üzerinde bir etki beklenebilir. Kandesartan sileksetil’ingünde tek doz kullanımı, kan basıncında 24 saat boyunca etkili ve düzgün bir azalmaya nedenolur, doz aralıklarında çukur ve tepe etkileri arasındaki fark çok azdır. Kandesartan velosartanın antihipertansif etkisi ve tolerabilitesi, hafif ve orta dereceli 1268 hipertansiyonhastasının katıldığı iki adet randomize, çift kör çalışmada karşılaştırılmıştır. Günde tek doz 32mg kandesartan sileksetil ile kan basıncı düşüşü (sistolik/diastolik) 13.1/10.5 mmHg, gündetek doz 100 mg losartan potasyum ile 10.0/8.7 mmHg’dır (kan basıncındaki düşüş farkı3.1/1.8 mmHg, p< 0.0001/p<0.0001).

Kandesartan sileksetil, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki ortaya çıkar. Kandesartan, hidroklorotiyazid ya da amlodipin ile birlikte kullanıldığında iyitolere edilmiştir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini bloke eden medikal ürünlerin belirgin antihipertansif etkisi, siyah tenli hastalarda (genellikle düşük renin popülasyonu) siyah tenli olmayanhastalara göre daha azdır. Bu durum kandesartan için de geçerlidir. Diyastolik hipertansiyonuolan 5156 hastanın katıldığı açık klinik çalışmada, kandesartan tedavisi sırasındaki kanbasıncı düşüşü, siyah ırktan olan hastalarda siyah ırktan olmayan hastalara göre önemli ölçüdedaha azdır (14.4/10.3 mmHg / 19.0/12.7 mmHg, p<0.0001/p<0.0001).

Kandesartan, renal vasküler direnci ve fıltrasyon fraksiyonunu azaltırken böbreğin kan akımını artırır, glomerüler fıltrasyon hızını ya artırır ya da hiç etki göstermez. Tip II diabetesmellitus ve mikroalbuminürisi olan hipertansiyon hastalarında yapılan 3 aylık bir klinikçalışmada, kandesartan sileksetil, üriner albumin atıhmım (albumin/kreatinin oranı ortalama%30, %95 güvenlik aralığı %15-42) azaltmıştır. Halen, kandesartan’ın diyabetik nefropatininilerlemesi üzerine etkisine ilişkin veri yoktur.

Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş; %21 80 yaşında veya daha üstü), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kandesartan sileksetil’inkardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik çalışma(SCOPE- Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) ile değerlendirilmiş ve ortalama3.7 yıl boyunca takip edilmiştir. Kandesartan sileksetil veya plasebo gruplarına gerektiğindebaşka bir antihipertansif tedavi eklenmiştir. Kan basıncı, kandesartan grubunda 166/90mmHg’dan 145/80 mmHg’ya, kontrol grubunda ise 167/90 mmHg’dan 149/82 mmHg’yadüşürülmüştür. Primer sonlamın noktası olan majör kardiyovasküler olaylarda(kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan inme ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü)istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Kontrol grubunda 1000 hasta yılında 30olay görülürken kandesartan grubunda 26.7 olay görülmüştür ( rölatif risk 0.89, %95 güvenlikaralığı 0.75-1.06, p=0.19).

Amlodipin

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücremembranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.

Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır.

Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisininyavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Amlodipinin koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda klinik olayları önlemedeki etkinliği, 1997 hastanın dahil edildiği bağımsız, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü birçalışmada değerlendirilmiştir, Tromboz Olgularının Sınırlandırılmasında Amlodipin ileEnalaprilin Karşılaştırılması (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences ofThrombosis, CAMELOT)². Statinler, beta blokörler, diüretikler ve aspirin ile standart bakımınyanısıra, bu hastaların 655’i plasebo ve 663’ü amlodipin 5-10 mg ile 2 yıl boyunca tedaviedilmiştir. Başlıca etkinlik sonuçları Tablo l’de gösterilmektedir. Sonuçlar, KAH hastalarındaamlodipin tedavisinin anjinaya bağlı hospitalizasyonu ve revaskülarizasyon girişiminiazalttığını göstermiştir.

Kalp Yetersizliği olan hastalarda kullanım

NYHA Sınıf II - IV kalp yetersizliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar amlodipinin; egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmadığınıgöstermiştir.

Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri alan NYHA Sınıf III - IV kalp yetersizliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE),amlodipinin kalp yetersizliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbiditeriskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.

Non-iskemik etyolojiye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizliği olan ve stabil dozlarda ACE inhibitörleri, digital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollübir izleme çalışmasında (PRAISE - 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerineetki yapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner ödemraporlarında artış olmuştur, ancak plaseboyla kıyaslandığında kalp yetersizliğinin ağırlaşmainsidansında anlamlı bir fark olmamıştır.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT),hafif ve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodipin (kalsiyumkanal blokörü) (2.5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE)inhibitörü) (10-40 mg/gün) bir tiazid diüretiği olan klortalidon (12.5-25 mg/gün) ilekarşılaştırmak için yapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4.9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakilerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı:>6 ay öncesinde miyokart enfarktüsü veya inme ya da belgelenmiş başka bir kardiyovaskülerhastalık (toplam %51.5), tip 2 diyabet (%36.1), HDL-C <35 mg/dL (%11.6),elektrokardiyogram veya ekokardiyografı ile tanı konmuş sol ventrikül hipertrofısi (%20.9),sigara içme (%21.9).

Primer sonlamın noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokart enfarktüsü bileşimi idi. Primer sonlamın noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlıbir fark yoktu: RR 0.98 %95 GA [0.90-1.07] p=0.65. Sekonder sonlamın noktalan arasında,kalp yetmezliği insidansı (karma kombine bir kardiyovasküler sonlamın noktası bileşeni)klortalidon grubuna göre amlodipin grubunda belirgin olarak yüksekti (%10.2 ye karşı %7.7,RR 1.38, %95 GA [1.25-1.52] p<0.001). Ayrıca, herhangi bir sebebe bağlı mortalitedeamlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR0.96 %95 GA [0.89-1.02] p=0,20.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Kandesartan

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartan’a dönüşür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasından sonra kandesartanTn mutlakbiyoyararlanımı yaklaşık % 40’tır. Aynı oral solüsyon ile karşılaştırılan tablet formunun bağılbiyoyararlanımı yaklaşık %34’dür ve çok az değişkenlik gösterir. Dolayısıyla tahmini mutlakbiyoyararlanımı %18’dir. Tablet alınmasından sonra ortalama doruk serum konsantrasyonuna(C_maks) 3-4 saatte ulaşılır. KandesartanTn serum konsantrasyonu, ilacın dozu terapötik dozaralığında artırıldığında, doğrusal olarak artar. KandesartanTn farmakokinetik özelliklerindecinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir. KandesartanTn serum konsantrasyonu-zamaneğrisi altındaki alan (EAA), gıda alımından belirgin olarak etkilenmez. Biyoyararlanımıbesinlerden etkilenmez.

KandesartanTn biyoyararlanımı yemeklerden etkilenmez.

Dağılım:

Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99’dan daha fazla). KandesartanTn plazma dağılım hacmi 0.1 L/kg’dır.

Biyotransformasvon:

Mevcut etkileşim çalışmaları, kandesartanTn CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin

olmadığını göstermiştir. In vitro verilere göre, metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4’e bağlı olantıbbi ürünler ile kandesartan’ın in vivo etkileşimi beklenmez. Kandesartan’ın yarılanma süresi(tı/2) yaklaşık 9 saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliği göstermez.

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten sonra atılır. Kandesartan’ın terminal tı 2’si yaklaşık 9saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliği göstermez.

Eliminasvon:

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.

Kandesartan’ın toplam plazma klerensi yaklaşık 0.37 mL/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0.19 mL/dak/kg’dır. Kandesartan’ın renal eliminasyonu, hem glomerülar fıltrasyon hem deaktif tübüler sekresyon ile gerçekleşir. C¹⁴ işaretli kandesartan sileksetil’in oraluygulanmasından sonra dozun yaklaşık %26’sı idrarla kandesartan olarak, %7’si inaktifmetabolit olarak, yaklaşık %56’sı da feçeste kandesartan olarak ve % 10’u inaktif metabolitolarak atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik:

Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartan’ın C_maks ve EAA değerleri gençlerle karşılaştırıldığında sırasıyla %50 ve %80 oranında yüksek bulunmuştur. Buna rağmen,kandesartan kullanıldıktan sonra yaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki veistenmeyen etki aynıdır (bkz. bölüm 4.2).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan’ın C_mak_sve EAA değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında, sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 70 artış gözlenmiştir,fakat böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında tı/₂ değerlerinde bir değişiklikolmamıştır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda benzer değişiklikler sırasıyla yaklaşık %50 ve % 110’dur. Kandesartan’ın tı/₂’si ağır böbrek yetmezliği olanlarda yaklaşık iki katmaçıkmaktadır. Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, ağır böbrek yetmezliği olanlarile benzerdir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaları içeren iki adet klinik çalışmanın birinde kandesartana ait ortalama EAA değerindeki artış yaklaşık % 20, diğerinde de % 80’dir (bkz. bölüm 4.2). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir deneyim yoktur.

Amlodipin

Genel özellikler

Emilim:

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 -12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 - 80 arasında hesaplanmıştır.

Gıda ile alınması, amlodipin emilimini etkilemez.

Dağılım:

Dağılım hacmi takriben 21 L/kg’dır.

In vitro çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97.5’inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasvon:

Kararlı durum (steady State) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7-8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitleredönüşür ki ana ilacın %10’u ile metabolitlerinin %60’ı idrarla atılır.

Eliminasvon:

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum Veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslı hastalarda kullanımı:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yanlanmaömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetersizliğiolan hastalarda eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründeki artış, çalışılan hastayaş grubu için beklenildiği gibi olmuştur.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanımı:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetersizliği olan hastalarda daha uzun bir yan ömre ve EAA’da yaklaşık%40-60’hk bir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımı:

Amlodipin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Renal yetmezliğin derecesi ile, amlodipin plazma konsantrasyonlarındaki değişmeler bağlantılı değildir. Amlodipin diyalizile uzaklaştırılamaz.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kandesartan

Klinik olarak uygun dozlarda verildiğinde anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Preklinik güvenlilik çalışmalannda yüksek dozda verilen kandesartan’ınfareler, sıçanlar, köpekler ve maymunlarda böbrek ve kırmızı kan hücresi parametrelerindeetki yaptığı gözlenmiştir. Kandesartan, kırmızı kan hücresi değerlerinde (eritrosit,hemoglobin, hematokrit) azalmaya neden olmuştur. Kandesartan sileksetil ile yapılan hayvançalışmaları böbrekte geç fötal ve neonatal hasar olduğunu göstermektedir. Mekanizmanınrenin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde farmakolojik etki aracılığı ile olduğudüşünülmektedir. Kandesartan’ın, renal perfüzyonun bozulmasına yol açan hipotansif etkisinesekonder olarak böbrek üzerinde etkileri (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon, bazofıliktübül, plazma üre ve kreatinin düzeylerinde artış gibi) ortaya çıkabilir. Ayrıca, kandesartanjukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofı gelişmesine neden olmuştur. Budeğişikliklere kandesartan’ın farmakolojik etkisinin neden olduğu düşünülmektedir.İnsanlarda, terapötik dozlarda kullanılan kandesartan’ın renal jukstaglomerüler hücrelerindehiperplazi/hipertrofı ile ilişkisi gözlenmemiştir.

In vitro ve in vivo mutajenite testlerinde, klinik kullanımda kandesartan’ın mutajenik ve klastojenik etkisinin olmadığı belirtilmiştir.

Karsinojenesiteye ilişkin bir kanıt yoktur.

Amlodipin

Üreme toksikoloiisi:

Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmiş doğum, uzamış doğum sancısısüresi ve yavru sağkalımında azalma gözlenmiştir.

Karsinoienez

İki yıl boyunca günde 0.5, 1.25 ve 2.5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek

konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinoj eneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir. En yüksek doz (mg /m² olarak, fareler için insanda önerilen maksimumklinik doz olan 10 mg’a benzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10mg’ın iki katı*) fareler için maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için değildir.

Mutajenez

Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.

Fertilite Bozuklukları

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m² bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg’ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün)fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. 30 gün boyunca amlodipin ile mg/kg bazındainsan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka birsıçan çalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerininsayısında azalmalar gibi plazma folikül uyarıcı hormon ve testesteron miktarında da azalmagözlenmiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.