Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Erlotinib CYPlAl’in potent bir inhibitörü, CYP3A4 ve CYP2C8’in orta derecede inhibitörü ve in vitro UGT1A1 ile glukoronidasyonun güçlü bir inhibitörüdür.CYPlAl’in güçlü inhibisyonunun fizyolojik bağlamı CYPlAl’in insan dokulanndaçok sınırlı ekspresyonu sebebiyle bilinmemektedir.

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 ile metabolize edilmektedir. Ekstrahepatik metabolizma barsaktaCYP3A4 ile, akciğerde CYP1A1 ile ve tümör dokusunda CYP1B1 tarafındangerçekleştirilir. Bu enzimler tarafından metabolize edilen veya bu enzimlerininhibitörü veya indükleyicisi olan ilaçlarla potansiyel etkileşimler ortaya çıkabilir.

CYP3A4 aktivitesinin potent inhibitörleri, erlotinib metabolizmasını azaltır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını arttırırlar. CYP3A4 metabolizmasınınketokonazol ile inhibisyonu (5 gün süreyle, ağızdan günde iki kez 200 mg) artmış birerlotinibe maruz kalma (medyan erlotinib maruziyetinde %86 artış [EAA - eğri altıalan]) ve yalnızca erlotinibe kıyasla Cmaks değerinde %69’luk bir artışa yol açmıştır.TARCEVA, CYP3A4 ve CYP1 A2’nin inhibitörü olan siprofloksasin ile birlikteuygulandığında, erlotinibe maruz kalma [EAA] ve maksimum konsantrasyon (Cmaks)sırasıyla %39 ve %17 olarak artmıştır. Bu nedenle TARCEVA potent CYP3A4 veyaCYP3A4/CYPlA2’nin kombine inhibitörleri ile beraber kullanıldığında dikkatliolunmalıdır. Bu gibi durumlarda toksisite gözlenecek olursa, TARCEVA dozudüşürülmelidir.

CYP3A4 aktivitesinin potent indükleyiçileri, erlotinib metabolizmasını arttırır ve erlotinib plazma konsantrasyonlanm anlamlı şekilde düşürürler. CYP3A4indükleyicisi rifampisin ile TARCEVA tedavisinden 7 gün önce yapılan ön tedavi,erlotinib klerensini 3 kat arttırmış, EAA’yı da 2/3 oranında azaltmıştır. CYP3A4metabolizmasının rifampisin ile indüklenmesi (7 gün süreyle, ağızdan her gün günde 1kez 600 mg), yalnız başma 150 mg TARCEVA’ya kıyasla, birlikte uygulandıklarında,medyan erlotinib EAA’da %69’luk düşüşe neden olmuştur.

Rifampisin ile ön tedavi ve 450 mg tek doz TARCEVA ile birlikte rifampisin uygulanması, ortalama erlotinib maruziyeti, rifampisin tedavisi olmaksızın yapılan tekdoz 150 mg TARCEVA dozu ile yapılanın % 57.5’i ile sonuçlanmıştır. Mümkünolduğunca potent CYP3A4 indükleyici aktivitesi bulunmayan alternatif tedaviseçenekleri araştırılmalıdır. Alternatif tedavi mümkün değilse, başlangıç dozununayarlanması düşünülmelidir. Eğer TARCEVA dozu artma yönünde ayarlanırsa,rifampisin ve diğer indükleyicilerin kesilmesi durumunda dozun belirtilen başlangıçdozuna azaltılması gerekecektir. Diğer CYP3A4 indükleyicileri, sırf bunlarla sınırlıkalmamak üzere, rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ve St.John’s Wort’u içermektedir,

Rifampisin gibi potent bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte TARCEVA tedavisi alması gereken hastalar için, güvenlilikleri yalandan takip edilerek dozun 300 mg’açıkarılması düşünülmelidir ve bu doz 2 haftadan fazla süre iyi tolere edilebilirse, sıkıgüvenlilik izlemesi ile 450 mg’a ilave artış düşünülmelidir. Daha yüksek dozların bukullanımda çalışmaları bulunmamaktadır.

Glukoronidasyonun inhibisyonu, UGTlAl’in substratlan olan ve yalnızca bu yolla atılan ilaçlarla etkileşime sebep olabilir. Düşük UGT1A1 ekspresyon seviyelerinesahip olan veya genetik glukoronidasyon bozukluklarına (örn.; Gilbert hastalığı) sahipolan hastalar, artmış bilirubin serum konsantrasyonu ortaya koyabilir ve bu hastalardikkatle tedavi edilmelidir.

TARCEVA’nm ön tedavisi veya birlikte kullanımı, prototip CYP3A4 substratlan midazolam ve eritromisinin klerensini değiştirmemiştir. Bu sebeple diğer CYP3A4substratlannın klerensi ile güçlü bir etkileşim beklenmemektedir. Midazolamm oralolarak yararlammı %24’lere kadar azalmıştır, ancak bu CYP3A4 aktivitesi üzerindekietkilere bağlanmamıştır.

Erlotinibin çözünürlüğü pH’ya bağımlıdır. Erlotinib çözünürlüğü pH arttıkça azalmaktadır. Üst sindirim yolunun pH’sını değiştiren ilaçlar, erlotinib çözünürlüğünüve buna bağlı olarak biyoyararlanımım değiştirebilir. TARCEVA’nın bir protonpompası inhibitörü olan omeprazol ile birlikte uygulanması erlotinib maruziyetini[EAA] ve maksimum konsantrasyonunu [Cmaks] sırasıyla %46 ve %61 azaltmıştır.Tmaks ve yan ömründe bir değişiklik olmamıştır. TARCEVA ve bir H2-reseptörantagonisti olan ranitidinin 300 mg’ı ile beraber kullanılması, erlotinibe maruzkalmayı [EAA] ve CnT sırasıyla %33 ve %54 oranında azaltır. Bu sebepleTARCEVA’mn mide asidi oluşumunu azaltan ilaçlar ile beraber kullanımındanmümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Bu tip ajanlar ile beraber kullanıldığında,TARCEVA dozunu arttırmak bu maruziyet kaybım tam olarak kompanse etmez.Bununla birlikte TARCEVA 150 mg günde iki kere, ranitidinden 2 saat önce veya 10saat sonrasında ayrı saatlere bölünerek kullanılırsa, erlotinib maruziyetini [EAA] veCmaks’ı sırasıyla sadece %15 ve %17 oranında azaltır. Eğer hastaların böyle ilaçlar iletedavi edilmesi gerekiyorsa, o zaman ranitidin gibi bir H2-ıeseptör antagonistidüşünülmelidir ve ayrı saatlere bölünerek kullanılmalıdır. TARCEVA, H2-reseptörantagonisti dozundan en az 2 saat önce veya 10 saat sonra kullanılmalıdır.

Potent CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulanan tedavi, erlotinib EAA’sım 2/3 oranında arttırır. Bu nedenle TARCEVA sadece atazanavir,klaritromisin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakuinavir,telitromisin, troleandomisin, vorikonazol ve greyfurt ve greyfurt suyuna sınırlıkalmamak üzere, ketokonazol ve benzeri güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birliktekullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu gibi durumlarda toksisite gözlenecek olursa,TARCEVA dozu düşürülmelidir.

TARCEVA kullanan hastalarda, bazı vakalarda ölümcül olabilen, yükselmiş INR (International Normalized Ratio; Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) ve kanamaolgularına sebep olan varfarin dahil, kumarin türevi antikoagülanlar ile etkileşimbildirilmiştir. Varfarin veya diğer kumarin türevi antikoagülan ilaçlan kullanmaktaolan hastalar protrombin zamanı veya INR değişiklikleri açısından düzenli olarakizlenmelidir.

TARCEVA ile bir statin kombinasyonu, seyrek görülen rabdomiyoliz dahil statin kaynaklı miyopati potansiyelini artırabilir.

TARCEVA’nm plazma konsantrasyonlarım %50-60 oranında düşürebileceği için, sigara kullanan hastalar, sigarayı bırakmaları konusunda uyarılmalıdırlar (Bkz.Hastalardaki karakteristik özellikler). Yapılan bir Faz Di KHOAK çalışmasında,sigara kullananlarda önceden sigara kullanmış veya hiç kullanmamışlara göre erlotinibplazma konsantrasyonları yaklaşık 2 kat daha az olmuştur. Bu etkiye, sanal erlotinibplazma klerensinde %24’lük artış eşlik etmiştir. Sağlıklı gönüllülerde erlotinibin tekdoz farmakokinetikleri değerlendirildiğinde sigara kullananlarda, önceden sigarakullanmış veya hiç kullanmamış gönüllülere göre, ilaç anlamlı şekilde daha hızlıtemizlenmiştir. Sigara kullananlarda EAAo-sonsuz, önceden kullanmış veya hiçkullanmamışların yaklaşık 1/3’ü olmuştur. Sigara kullananlardaki bu azalmışmaruziyet, muhtemelen CYPlAl’in akciğerdeki ve CYPlA2’nin karaciğerdekiindüksiyonuna bağlı olmuştur.

Karboplatin/Pakütaksel ile etkileşim

Erlotinib, platin konsantrasyonlarım artırır. Bir klinik çalışmada karboplatin ve paklitaksel ile birlikte erlotinib kullanımı, toplam platin EAAo-48 değerinde %10.6’lıkbir artışa yol açmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, bu farkın klinikaçıdan önemli olduğu düşünülmemektedir. Klinik uygulamada karboplatinmaruziyetini artıran, böbrek yetmezliği gibi diğer kofaktörler olabilir. Erlotinibfarmakokinetiği üzerine karboplatin veya paklitakselin anlamlı etkisibulunmamaktadır.

Erlotinib ve Kapesitabin

Kapesitabin, erlotinib konsantrasyonlarım artırabilir. Tek ajan olarak erlotinib uygulanan çalışmadan elde edilen değerlerle karşılaştırıldığında, kapesitabin ile

birlikte uygulanan erlotinib çalışmasında, erlotinib E AA’sı istatistiksel olarak anlamlı derecede artmaktadır ve Cmaks düzeyi sırnrda bir artış göstermektedir. Kapesitabinfarmakokinetiği üzerinde erlotinibin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve p-glikoprotein inhibitörleri

Erlotinib, P-glikoprotein etkin maddesi taşıyıcısı için bir substrattır. Pgp inhibitörleri (mesela siklosporin ve verapamil) ile eşzamanlı uygulama erlotinib dağılımını ve/veya eliminasyonunu değiştirebilir. Bu etkileşimin sonucunda, mesela MSStoksisitesi açısından neler olduğu saptanmamıştu. Bu tür durumlarda dikkatliolunmalıdu.

Erlotinib ve proteazom inhibitörleri

Çalışma mekanizmasına bağlı olarak, bortezomib dahil proteazom inhibitörlerinin erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin etkisini değiştirmesi beklenebilir. Bu değişim,proteazomdan EGFR degradasyonunu gösteren sınırlı klinik veriler ve preklinikçalışmalarla desteklenmektedir.

Özel popfilasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TARCEVA’nın 18 yaşın altındaki hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.