5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan: Protein-tirozin kinaz inhibitörü ATC Kodu: L01XE08

Etki mekanizması:

TASIGNA, hem hücre dizilerinde hem de Philadelphia-kromozomu pozitif primer lösemi hücrelerinde, Bcr-Abl onkoproteininin Abl tirozin kinaz aktivitesinin güçlü ve selektif bir inhibitörüdür. İlaç, ATP bağlanma yerine son derece yüksek bir afinite ile bağlanarak, vahşi-tip Bcr-Abl’yi güçlü bir şekilde inhibe etmekte ve Bcr-Abl’nin imatinibe karşı dirençli 32/33 mutant formuna karşı etkinlik sağlamaktadır. Bu biyokimyasal etkinliğin bir sonucu olarak, nilotinib KML hastalarından alınan Philadelphia-kromozomu pozitif primer lösemi hücrelerinde ve hücre dizilerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve apopitozu indüklemektedir. KML sıçan modellerinde, nilotinib monoterapi olarak oral uygulamayı takiben tümör yükünü azaltmakta ve sağ kalımı uzatmaktadır.

TASIGNA’nın, KML tedavisi için önerilen terapötik dozlarda oral uygulamayı takiben elde edilen aralıktaki konsantrasyonlarda inhibe ettiği PDGF, Kit CSF-1R, DDR ve Efrin reseptör kinazları dışında, Src de dahil olmak üzere incelenen diğer protein kinazların çoğuna karşı hiçbir etkisi yoktur ya da çok küçük bir etkisi vardır (bkz. Tablo 4).

Tablo 4: Nilotinibin Kinaz Profili (Fosforilasyon IC50 nM)

Klinik Çalışmalar :

Sitogenetik olarak doğrulanmış yeni tanı konmuş yetişkin Ph+ KML-KF (kronik faz) hastalarında TASIGNA ve Glivec etkinliklerinin karşılaştırılması amacıyla açık etiketli, çok merkezli, randomize bir Faz III çalışması yürütülmüştür. Hastalar tanı konulduktan sonra 6 ay içinde hidroksiüre ve/veya anagrelid dışında KML-KF tedavisi görmemiştir. Ek olarak, hastalar tanı zamanında Sokal risk skoruna göre tabakalandırılmıştır.

Etkinlik toplam 846 hastada değerlendirilmiştir (günde bir kez 400 mg imatinib grubunda 283 hasta, günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda 282 hasta, günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda 281 hasta).

Başlangıç özellikleri üç grup arasında iyi dengelenmiştir. Medyan yaş imatinib grubunda 46 ve nilotinib gruplarında 47 olup; imatinib, günde iki kez 300 mg nilotinib ve günde iki kez 400 mg nilotinib gruplarında >65 yaşındaki hasta oranı sırasıyla %12.4, %12.8 e %10.0 olmuştur. Üç grupta da erkek sayısı kadın sayısından biraz daha fazladır (%55.8, %56.0 ve %62.3; imatinib, günde iki kez nilotinib 300 mg ve günde iki kez 400 mg nilotinib). Hastaların %60’ı Beyaz ve %25’i Asyalıdır.

Birincil veri analizi noktası 846 hastanın 12 aylık tedaviyi tamamlama (ya da daha erken bırakma) zamanı olmuştur. Üç tedavi grubunda da medyan tedavi süresi 14 ay olmuştur. Her tedavi kolunda hastaların %60’ı 12 aydan daha uzun süre tedavi görmüştür. Medyan doz yoğunluğu imatinib grubunda 400 mg/gün, günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda 592.2 mg/gün ve günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda 778.8 mg/gün olmuştur. Bu çalışma sürmektedir.

Majör moleküler yanıt (MMY)

Birincil etkinlik değişkeni çalışma ilacına başladıktan sonra 12. ayda MMY olmuştur. MMY RQ-PCR ile ölçülen uluslararası ölçekte<%0.1 BCR-ABL/ABL olarak tanımlanmış ve başlangıç göre BCR-ABL transkriptinde >3 log azalmasına karşılık gelmiştir.

Birincil etkinlik değişkeni 12. ayda Majör Moleküler Yanıt (MMY) günde iki kez 300 mg nilotinib grubunda günde bir kez 400 mg imatinib grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur (%44.3 vs %22.3, p<0.0001). 12 ayda

MMY oranı günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda da günde bir kez 400 mg imatinib grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur (%42.7 vs %22.3, p<0.0001), Tablo 5.

Nilotinib için önerilen günde iki kez 300 mg dozda 3, 6, 9 ve 12 ayda MMY oranları %8.9, %33.0, %43.3 ve %44.3 bulunmuştur. Günde iki kez 400 mg nilotinib grubunda 3, 6, 9 ve 12 ayda MMY oranları %5.0, %29.5, %38.1 ve %42.7 bulunmuştur. Günde tek doz 400 mg imatinib grubunda 3, 6, 9 ve 12 ayda MMY oranları %0.7, %12.0, %18.0 ve %22.3 olmuştur.

Tüm hastalarda ilk MMY görülme zamanı Kaplan-Meier analizinin grafiği Şekil 1’de görülmektedir. Farklı zaman noktalarında MMY olasılığı her iki nilotinib grubunda imatinib grubuna göre daha yüksek bulunmuştur (HR=2.6 ve tabakalandırılmış log-rank p<0.0001 günde iki kez nilotinib 300 mg ve imatinib, HR=1.6 ve tabakalandırılmış log-rank p<0.0001 günde iki kez nilotinib 400 mg ve imatinib). 12. ayda BCR-ABL oranı <%0.01 (4-log azalma) ve <%0.0032 (4.5 log azalma) olan hasta oranı nilotinib gruplarında (%11.7/%4.3 ve %8.5/%4.6) imatinib grubuna (%3.9/%0.4) göre istatistiksel olarak daha yüksek olmuştur.

Tüm Sokal risk gruplarında yanıt oranı iki nilotinib grubunda da imatinib grubundan daha yüksek olmuştur.

Tablo 5 12 ayda MMY oranı

Şekil 1- İlk MMY zamanı Kaplan-Meier hesaplaması

Tam sitogenetik yanıt (TSY)

TSY en az 20 metafaz değerlendirmesinde kemik iliğinde %0 Ph+ metafaz olarak tanımlanır. 12 ayda en iyi TSY oranı (12 ay ve öncesinde TSY sağlanan ve yanıt veren kabul edilen hastaları da içerir) günde iki kez nilotinib 300 mg ve günde iki kez 400 mg nilotinib grubunun, günde bir kez 400 mg imatinib grubuna göre istatistiksel olarak daha yüksek bulunmuştur, Tablo 6.

Tablo 6 12 ayda en iyi TSY oranı

Tedavide AF/BK ilerlemesi

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

TASIGNA(nilotinib) tirozin kinaz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır. Nilotinib beyaz ila hafif sarımsı renkte tozdur. Nilotinibin sulu çözeltilerdeki çözünürlüğü pH’nın yükselmesi ile azalır. Nilotinib optik olarak aktif değildir. pKa’sı 2.1’dir.

Emilim:

Oral uygulamadan 3 saat sonra nilotinibin doruk konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Oral uygulamayı takiben nilotinibin emilimi yaklaşık %30 olarak belirlenmiştir. Sağlıklı gönüllülerde TASIGNA yemekle birlikte verildiğinde, nilotinibin Cmaks değeri ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altında kalan alanı (EAA), aç karnına alınmasına kıyasla sırasıyla %112 ve %82 oranında artmıştır. TASIGNA’nın yemekten 30 dakika ya da 2 saat sonra alınması nilotinibin biyoyararlanımını sırasıyla %29 ve %15 oranında artırmıştır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4, Bölüm 4.5). Nilotinibin emilimi (bağıl biyoyararlanım) sırasıyla total gastrektomi ve kısmi gastroktemi geçirmiş hastalarda yaklaşık %48% ve %22 azalabilir.

Dağılım:

Nilotinibin kan-plazma oranı 0.68’dir. Plazma proteinlerine bağlanma, in vitro deneylere dayalı olarak yaklaşık %98 oranındadır.

Biyotransformasyon:

Sağlıklı deneklerde tanımlanan ana metabolik yollar karaciğerde oksidasyon ve hidroksilasyondur. Nilotinib, serumdaki başlıca dolaşan bileşendir. Metabolitlerin hiçbiri nilotinibin farmakolojik aktivitesine anlamlı bir katkıda bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde radyoaktif madde ile işaretlenmiş nilotinibin tek bir dozunun uygulanmasından sonra, dozun %90’ımndan fazlası 7 gün içerisinde çoğunlukla feçesten atılmıştır. Ana ilaç, dozun %69’unu teşkil etmiştir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda nilotinib maruziyetinin, günde bir kez 400 mg’ın üzerindeki doz düzeylerinde sistemik maruziyette doz ile orantılı artıştan daha az bir artış olmak üzere, doza bağımlı olduğu gözlenmiştir. Kararlı durumda, günde iki kez 400 mg’lık dozda uygulanan nilotinibe olan günlük serum maruziyetinin, günde bir kez 800 mg’lık doza kıyasla %35 daha yüksek olduğu görülmüştür.Günde iki kez nilotinib 400 mg ile kararlı durumdaki sistemik maruziyet (EAA) günde iki kez 300 mg doza göre yaklaşık %13.4 daha yüksek bulunmuştur. 12 ayda nilotinib vadi ve tepe ortalama konsantrasyonu günde iki kez 400 mg ile günde iki kez 300 mg doza göre sırasıyla %15.7 ve %14.8 daha yüksek bulunmuştur. Doz, günde iki kez 400 mg’dan günde iki kez 600 mg’a çıkarıldığında, nilotinib maruziyetinde anlamlı bir artış olmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda nilotinibin farmakokinetiği ile ilgili çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Yaşlılarda:

65 yaş ve üzeri hastalarda farmakokinetik açıdan herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda nilotinibin farmakokinetiği ile ilgili çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Klinik çalışmalara, serum kreatinin konsantrasyonu normal aralığın üst sınırının (1.2 mg/dl) 1.5 mislinden fazla olan hastalar dahil edilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda nilotinibin farmakokinetiği incelenmemiştir. Klinik çalışmalara ALT (40 U/L) ve/veya AST (40 U/L) düzeyi normal aralığın üst sınırının 2.5 mislinden fazla (ya da hastalığa bağlı ise 5 mislinden fazla) ya da toplam bilirubin (1.2 mg/dl) düzeyi normal aralığın üst sınırının 1.5 mislinden fazla olan hastalar dahil edilmemiştir. Nilotinib çoğunlukla karaciğer aracılığıyla metabolize edilmektedir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bireyler arası değişkenlik:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nilotinib güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme sistemi toksisitesi ve fototoksisite çalışmalarında değerlendirilmiştir.

Nilotinibin MSS ya da solunum fonksiyonları üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. İn vitro kardiyak güvenirlilik çalışmaları QT uzaması için preklinik bir belirti ortaya koymuştur. 39 haftaya kadar tedavi edilen köpeklerde ya da maymunlarda gerçekleştirilen özel bir telemetri çalışmasında EKG ölçümlerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

4 haftalık bir süreye kadar köpeklerde ve 9 aylık bir süreye kadar sinomolog maymunlarında gerçekleştirilen tekrarlanan doz toksisite çalışmaları karaciğerin, nilotinibin toksisitesi için başlıca hedef organ olduğunu göstermiştir. Değişimler artmış alanin aminotransferaz ve alkalin fosfataz aktivitesini ve histopatoloji bulgularını (çoğunlukla sinüzoidal hücre ya da Kupffer hücresi hiperplazisi/hipertrofisi, safra kanalı hiperplazisi ve periportal fibrozit) kapsamıştır.

Genelde, klinik kimyadaki değişiklikler 4 haftalık bir iyileşme döneminden sonra tamamen düzelirken, histolojik değişiklikler yalnızca kısmi bir tersinirlik ortaya koymuştur. Karaciğer etkilerinin görüldüğü en düşük doz düzeylerindeki maruziyetlerin, insanlarda 800 mg/gün’lük bir dozdaki maruziyetten daha düşük olduğu gözlenmiştir. 26 haftaya kadar tedavi edilen farelerde ya da sıçanlarda yalnızca küçük karaciğer değişiklikleri gözlenmiştir. Sıçan, köpek ve maymunlarda kolesterol düzeylerinde çoğunlukla geri dönüşümlü artışlar gözlenmiştir.

Bakteriyel in vitro sistemlerde ve in vitro ve in vivo memeli sistemlerinde metabolik aktivasyonla ve metabolik aktivasyon olmaksızın gerçekleştirilen genotoksisite çalışmaları, nilotinibin mutajenik potansiyeline ilişkin herhangi bir kanıt ortaya koymamıştır.

Nilotinib teratojeniteyi indüklememiş, fakat maternal toksisiteye de yol açan dozlarda embriyo- ve fetotoksisiteye yol açmıştır. Hem erkeklerin hem de kadınların tedavi edildiği fertilite çalışmasında da, kadınların tedavi edildiği embriyotoksisite çalışmasında da artmış bir postimplantasyon kaybı gözlenmiştir. Embriyotoksisite çalışmalarında, sıçanlarda embriyo-letalite ve fötal etkiler (çoğunlukla azalmış fetus ağırlıkları, viseral ve iskeletsel değişimler) ve tavşanlarda ise artmış fetus rezorpsiyonu ve iskeletsel değişimler gözlenmiştir. Dişilerde Advers Etki Gözlenmeyen Düzeylerdeki nilotinib maruziyetinin genellikle, insanlarda 800 mg/gün ile elde edilenden daha düşük ya da buna eşit olduğu gözlenmiştir.

Bir prenatal ve postnatal çalışmada, nilotinibin dişi sıçanlara 60 mg/kg dozda gebeliğin 6. gününden post partum 21. veya 22. güne kadar oral yoldan uygulanması maternal etkilere (besin tüketiminde azalma ve kilo artışında düşüş) ve gebelik döneminin daha uzun sürmesine neden olmuştur. 60 mg/kg’lık maternal doz yavruların vücut ağırlığında azalma ve bazı fiziksel gelişim parametrelerindeki değişimlerle (pinnanın açılması, dişlerin çıkması ve gözlerin açılması daha erken gerçekleşmiştir) ilişkilendirilmiştir. Annelerde ve yavrularda advers etki gözlenmeyen düzey 20 mg/kg maternal dozdur.

Nilotinibin UV-B ve UV-A aralığında ışığı absorbe ettiği ve deriye dağılarak in vitro olarak fototoksik bir potansiyel gösterdiği ortaya konmuştur. Bununla birlikte, in vivo ortamda bu tip etkiler görülmemiştir. Bu nedenle, nilotinibin hastalarda fotosensitizasyona yol açma riski çok düşük kabul edilmektedir.

Nilotinib ile karsinojenite çalışması gerçekleştirilmemiştir.