5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein-tirozin kinaz inhibitörü ATC Kodu: L01XE08

Etki mekanizması:

TASIGNA, hem hücre dizilerinde hem de Philadelphia-kromozomu pozitif primer lösemi hücrelerinde, Bcr-Abl onkoproteininin Abl tirozin kinaz aktivitesinin güçlü bir inhibitörüdür. İlaç, ATP bağlanma yerine son derece yüksek bir afinite ile bağlanarak, vahşi-tip Bcr-Abl’yi güçlü bir şekilde inhibe etmekte ve Bcr-Abl’nin imatinibe karşı dirençli 32/33 mutant formuna karşı etkinlik sağlamaktadır. Bu biyokimyasal etkinliğin bir sonucu olarak, nilotinib KML hastalarından alınan Philadelphia- kromozomu pozitif primer lösemi hücrelerinde ve hücre dizilerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve apopitozu indüklemektedir. KML sıçan modellerinde, nilotinib monoterapi olarak oral uygulamayı takiben tümör yükünü azaltmakta ve sağ kalımı uzatmaktadır.

TASIGNA’nın, KML tedavisi için önerilen terapötik dozlarda oral uygulamayı takiben elde edilen aralıktaki konsantrasyonlarda inhibe ettiği PDGF, Kit ve Efrin reseptör kinazları dışında, Src de dahil olmak üzere incelenen diğer protein kinazların çoğuna karşı hiçbir etkisi yoktur ya da çok küçük bir etkisi vardır (Bkz. Tablo 4).

Tablo 4: Nilotinibin Kinaz Profili (Fosforilasyon IC50 nM)

Klinik Çalışmalar :

TASIGNA’nın imatinibe karşı dirençli ya da tolere edemeyen KML hastalarındaki etkinliğini tayin etmek için, kronik ve akselere faz hastalık için farklı tedavi gruplarını kapsayan, açık etiketli, çok merkezli bir Faz II çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma hala devam etmektedir. Etkinlik için, çalışmaya alınan 280 KF hastası ve 96 AF hastası baz alınmıştır. Bu hastalar için sırasıyla 261 ve 191 günlük bir ortama tedavi süresi uygulanmıştır (bkz. Tablo 5). Yeterli bir yanıta ya da hastalığın ilerlemesine ilişkin bir kanıt olmadığı sürece, TASIGNA sürekli olarak uygulanmıştır (alındıktan sonra en az bir saat yemek yenmemek üzere, günde 2 kez yemekten 2 saat sonra).
Dozun günde iki kez 600 mg’a kadar çıkarılmasına izin verilmiştir.

Tablo 5: TASIGNA ile Maruziyet Süresi

İmatinibe karşı direnç gelişimi, tam hematolojik yanıt (3 ayda), sitogenetik yanıt (6 ayda) ya da majör sitogenetik yanıt (12 ayda) elde edememe ya da hastalığın

geçmişteki bir sitogenetik ya da hematolojik yanıttan sonra ilerleme göstermesini kapsamıştır. İmatinibe karşı intolorelik, imatinib tedavisini toksisiteye bağlı olarak bırakan ve çalışmaya girdiği sırada majör sitogenetik yanıt durumunda olmayan hastaları kapsamıştır .

Genel olarak, hastaların %73’ünün imanitibe karşı dirençli, %27’sinin de imatinibi tolere edemediği belirlenmiştir. Hastaların çoğunda, imatinib, hidroksiüre, interferon gibi diğer antineoplastik ajanlarla kapsamlı tedaviyi içeren uzun bir KML geçmişi olup, hastaların bazılarında kök hücre nakli bile başarısız olmuştur (Tablo 6). Önceki en yüksek medyan imatinib dozunun KF hastaları için 600 mg/gün ve AF hastaları için 800 mg/gün olduğu öğrenilmiş ve hastaların %45’i 800 mg/gün’ün üzerinde imatinib dozları kullanmak üzere, tüm hastaların %76’sında geçmişteki en yüksek imatinib dozu 600 mg/gün’ü geçmiştir .

Tablo 6: KML Hastalığı Geçmişine ilişkin Özellikler

KF hastalarındaki primer son nokta, Ph+ hematopoetik hücrelerin Ph+ metafazlarının anlamlı bir azalma göstererek %35’in altına inmesi (kısmi sitogenetik yanıt) ya da eliminasyonu (TSY, tam sitogenetik yanıt) şeklinde tanımlanan majör sitogenetik yanıt (MSY) olarak belirlenmiştir. KF hastalarındaki tam hematolojik yanıt (THY) sekonder bir son nokta olarak değerlendirilmiştir. AF hastaları için, primer son nokta, tam bir hematolojik yanıt, lösemi kanıtının yokluğu ya da kronik faza dönüş olarak tanımlanan hematolojik yanıt (HY) olarak belirlenmiştir.

280 KF hastasında %52’lik MSY oranı elde edilmiştir. Yanıt verenlerin çoğunda, TASIGNA tedavisine başlandıktan sonra 3 ay (medyan 2.8 ay) içerisinde hızlı bir şekilde MSY elde edilmiş ve bu yanıtların uzun süreli olduğu gözlenmiştir (medyan süreye ulaşılmamıştır). Başlangıçta THY gözlenen hastalarda MSY daha hızlı elde edilmiştir (2.8 aya karşı 1 ay). Başlangıçta THY’ı olmayan KF hastalarının %74’ünde THY elde edilmiş ve THY’a kadar olan medyan süre 1 ay olarak belirlenmiş ve medyan THY süresine ulaşılmamıştır .

96 AF hastasında %45’lik bir doğrulanmış HY oranı elde edilmiştir. Yanıt verenlerin çoğunda TASIGNA tedavisiyle erken HY elde edilmiş (medyan 1.0 ay) ve bu yanıtlar uzun süreli olmuştur (medyan süreye ulaşılmamıştır). Hiçbir hasta THY kaybı yaşamamıştır. MSY oranı %30 olarak gözlenmiş ve yanıta kadar olan medyan süre de 2.0 ay olarak belirlenmiştir. 2 tedavi grubuna ait yanıt oranları Tablo 7’de bildirilmektedir.

Tablo 7: KML’de Yanıt

Hematolojik yanıt (%)

Sitogenetik yanıt (%)

NEL=lösemi/kemik iliği yanıtına ilişkin kanıt bulunmaması

1 185 KF hastasında başlangıçta THY olduğu için, bu hastalar tam hematolojik yanıt açısından değerlendirilebilir kabul edilmemiştir.

TASIGNA’yı, daha önce imatinibe ilave olarak bir tirozin kinaz inhibitörü ajanını da kapsayan çoklu tedavilerle kapsamlı olarak tedavi edilmiş KF ve AF hastalarından oluşan bir grupta incelemek için Faz II çalışmasına farklı tedavi grupları da dahil edilmiştir. Bu 36 hastanın 30’unun (%83) tedaviye karşı dirençli olduğu fakat intolore olmadığı görülmüştür. Etkililik açısından değerlendirilen 22 KF hastasında, TASIGNA %32’lik bir MSY oranını ve %50’lik bir THY oranını sağlamıştır. Etkililik açısından değerlendirilen 11 AF hastasında, tedavi %36’lık bir genel HY oranını sağlamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

TASIGNA(nilotinib) tirozin kinaz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır. Nilotinib beyaz ila hafif sarımsı renkte tozdur. Nilotinibin sulu çözeltilerdeki çözünürlüğü pH’nın yükselmesi ile azalır. Nilotinib optik olarak aktif değildir. pKa’sı 2.1’dir.

Emilim:

Oral uygulamadan 3 saat sonra nilotinibin doruk konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır.
Oral uygulamayı takiben nilotinibin emilimi yaklaşık %30 olarak belirlenmiştir.
Sağlıklı gönüllülerde TASIGNA yemekle birlikte verildiğinde, nilotinibin Cmax değeri ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altında kalan alanı (EAA), aç karnına alınmasına kıyasla sırasıyla %112 ve %82 oranında artmıştır. TASIGNA’nın yemekten 30 dakika ya da 2 saat sonra alınması nilotinibin biyoyararlanımını sırasıyla %29 ve %15 oranında artırmıştır (Bkz. Bölüm 4.2., Bölüm 4.4., Bölüm 4.5.).

Dağılım:

Nilotinibin kan-plazma oranı 0.68’dir. Plazma proteinlerine bağlanma, in vitro deneylere dayalı olarak yaklaşık %98 oranındadır .

Biy otransformasy on:

Sağlıklı deneklerde tanımlanan ana metabolik yollar karaciğerde oksidasyon ve hidroksilasyondur. Nilotinib, serumdaki başlıca dolaşan bileşendir. Metabolitlerin hiçbiri nilotinibin farmakolojik aktivitesine anlamlı bir katkıda bulunmamaktadır .

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde radyoaktif madde ile işaretlenmiş nilotinibin tek bir dozunun uygulanmasından sonra, dozun %90’ınından fazlası 7 gün içerisinde çoğunlukla feçesten atılmıştır. Ana ilaç, dozun %69’unu teşkil etmiştir .

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda nilotinib maruziyetinin, günde bir kez 400 mg’ın üzerindeki doz düzeylerinde sistemik maruziyette doz ile orantılı artıştan daha az bir artış olmak üzere, doza bağımlı olduğu gözlenmiştir. Kararlı durumda, günde iki kez 400 mg’lık dozda uygulanan nilotinibe olan günlük serum maruziyetinin, günde bir kez 800 mg’lık doza kıyasla %35 daha yüksek olduğu görülmüştür. Doz, günde iki kez 400 mg’dan günde iki kez 600 mg’a çıkarıldığında, nilotinib maruziyetinde anlamlı bir artış olmamıştır .

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda nilotinibin farmakokinetiği ile ilgili çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Yaşlılarda:

65 yaş ve üzeri hastalarda farmakokinetik açıdan herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.
Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda nilotinibin farmakokinetiği ile ilgili çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Klinik çalışmalara, serum kreatinin konsantrasyonu normal aralığın üst sınırının (1.2 mg/dl) 1.5 mislinden fazla olan hastalar dahil edilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda nilotinibin farmakokinetiği incelenmemiştir.
Klinik çalışmalara ALT (40 U/L) ve/veya AST (40 U/L) düzeyi normal aralığın üst

sınırının 2.5 mislinden fazla (ya da hastalığa bağlı ise 5 mislinden fazla) ya da toplam bilirubin (1.2 mg/dl) düzeyi normal aralığın üst sınırının 1.5 mislinden fazla olan hastalar dahil edilmemiştir. Nilotinib çoğunlukla karaciğer aracılığıyla metabolize edilmektedir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bireyler arası değişkenlik:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nilotinib güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme sistemi toksisitesi ve fototoksisite çalışmalarında değerlendirilmiştir.

Nilotinibin MSS ya da solunum fonksiyonları üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.
İn vitro kardiyak güvenirlilik çalışmaları QT uzaması için preklinik bir belirti ortaya koymuştur . 39 haftaya kadar tedavi edilen köpeklerde ya da maymunlarda gerçekleştirilen özel bir telemetri çalışmasında EKG ölçümlerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

4 haftalık bir süreye kadar köpeklerde ve 9 aylık bir süreye kadar sinomolog maymunlarında gerçekleştirilen tekrarlanan doz toksisite çalışmaları karaciğerin, nilotinibin toksisitesi için başlıca hedef organ olduğunu göstermiştir. Değişimler artmış alanin aminotransferaz ve alkalin fosfataz aktivitesini ve histopatoloji bulgularını (çoğunlukla sinüzoidal hücre ya da Kupffer hücresi hiperplazisi/hipertrofisi, safra kanalı hiperplazisi ve periportal fibrozit) kapsamıştır.

Genelde, klinik kimyadaki değişiklikler 4 haftalık bir iyileşme döneminden sonra tamamen düzelirken, histolojik değişiklikler yalnızca kısmi bir tersinirlik ortaya koymuştur. Karaciğer etkilerinin görüldüğü en düşük doz düzeylerindeki maruziyetlerin, insanlarda 800 mg/gün’lük bir dozdaki maruziyetten daha düşük olduğu gözlenmiştir. 26 haftaya kadar tedavi edilen farelerde ya da sıçanlarda yalnızca küçük karaciğer değişiklikleri gözlenmiştir. Sıçan, köpek ve maymunlarda kolesterol düzeylerinde çoğunlukla geri dönüşümlü artışlar gözlenmiştir .

Bakteriyel in vitro sistemlerde ve in vitro ve in vivo memeli sistemlerinde metabolik aktivasyonla ve metabolik aktivasyon olmaksızın gerçekleştirilen genotoksisite çalışmaları, nilotinibin mutajenik potansiyeline ilişkin herhangi bir kanıt ortaya koymamıştır .

Nilotinib teratojeniteyi indüklememiş, fakat maternal toksisiteye de yol açan dozlarda embriyo- ve fetotoksisiteye yol açmıştır. Hem erkeklerin hem de kadınların tedavi edildiği fertilite çalışmasında da, kadınların tedavi edildiği embriyotoksisite çalışmasında da artmış bir postimplantasyon kaybı gözlenmiştir. Embriyotoksisite çalışmalarında, sıçanlarda embriyo-letalite ve fötal etkiler (çoğunlukla azalmış fetus ağırlıkları, viseral ve iskeletsel değişimler) ve tavşanlarda ise artmış fetus rezorpsiyonu

ve iskeletsel değişimler gözlenmiştir. Dişilerde Advers Etki Gözlenmeyen Düzeylerdeki nilotinib maruziyetinin genellikle, insanlarda 800 mg/gün ile elde edilenden daha düşük ya da buna eşit olduğu gözlenmiştir .

Nilotinibin UV-B ve UV-A aralığında ışığı absorbe ettiği ve deriye dağılarak in vitro olarak fototoksik bir potansiyel gösterdiği ortaya konmuştur. Bununla birlikte, in vivo ortamda bu tip etkiler görülmemiştir. Bu nedenle, nilotinibin hastalarda fotosensitizasyona yol açma riski çok düşük kabul edilmektedir .

Nilotinib ile karsinojenite çalışması gerçekleştirilmemiştir.