Uyarılar

QT Uzaması:

İn vitro veriler nilotinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeline sahip olduğunu düşündürmektedir. Imatinibe karşı dirençli ve intolore, kronik ve akselere faz KML hastalarında gerçekleştirilen Faz II çalışmasında, kararlı durumda zaman ortalamalı QTcF aralığı açısından başlangıca göre ortalama değişim sırasıyla 6 ve 8 milisaniye olarak ölçülmüştür.
Bu hastaların %1’inden azında 500 milisaniyenin üzerinde bir QTcF gözlenmiştir .

Hastalardakilere benzer maruziyetlerin gözlendiği bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, başlangıca göre plasebonun çıkarıldığı ortalama QTcF değişimi 7 milisaniye (CI±4 milisaniye) olarak bulunmuştur. Hiçbir denekte 450 milisaniyenin üzerinde bir QTcF gözlenmemiştir. İlave olarak, çalışma sırasında klinik olarak anlamlı bir aritmi vakası meydana gelmemiştir. Özellikle de, hiçbir torsade de pointes (geçici ya da uzun süreli) epizodu gözlenmemiştir .

TASIGNA, QTc uzaması gelişmiş ya da gelişme olasılığı taşıyan hastalarda reçetelenmemelidir. Bu hastalar arasında hipokalemi ya da hipomagnezemili hastalar, konjenital uzun QT sendromu olan, anti-aritmik ilaçlar ya da QT uzamasına yol açan diğer ilaçları kullanan ya da kümülatif yüksek-doz antrasiklin tedavisi gören hastalar yer almaktadır. TASIGNA uygulamasına başlamadan önce hipokalemi ya da hipomagnezemi düzeltilmelidir .

TASIGNA besinlerle ve/veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT’yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte yanlış biçimde alındığında QT aralığı anlamlı ölçüde uzar. Bu nedenle, besinlerle birlikte uygulamaktan ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT’yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5). Hipokalemi ve hipomagnezeminin varlığı da bu etkiyi arttırabilir (bkz.
Bölüm 4.2).

QT aralığında uzama görülen veya uzama riski olan aşağıdaki hastalarda TASIGNA kullanılmamalıdır.

- uzun QT sendromu olanlar,

- yakın zamanda myokardiyal enfarktüs geçirenler, konjestif kalp yetmezliği, kararsız anjina veya klinik olarak anlamlı bradikardisi olanlar,

- antiaritmik ürünlerin veya QT aralığının uzamasına neden olan diğer ürünlerin alınması.

QTc aralığının etkilenip etkilenmediğinin yakından takip edilmesi önerilir.
Nilotinib başlamadan önce bazal ve başladıktan sonra 2 haftada bir en az 2 kez daha EKG çekilmesi tavsiye edilir. TASIGNA uygulamasına başlanmadan önce

hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Miyelosupresyon:

TASIGNA tedavisinin trombositopeni, nötropeni ve anemi ile ilişkisi olabilir (Ulusal kanser enstitüsü, Genel toksisite kriteri Derece 3/4). Akselere Faz (AF) KML hastalarında bu durumlar daha sık meydana gelmektedir. Tedavinin ilk 2 ayı süresince 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir ya da klinik olarak endike olduğu şekilde tam kan sayımı yapılmalıdır. Miyelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olup, çoğunlukla tedaviye geçici olarak ara verilerek ya da doz azaltılarak kontrol altına alınmıştır (Bkz.
Bölüm 4.2.).

Ani Ölüm:

Kalp hastalığı öyküsü veya anlamlı kardiyak risk faktörleri bulunan, TASIGNA kullanan hastalarda nadiren (%0.1-1) ani ölüm vakaları görülmüştür. Bu

hastalarda sıklıkla altta yatan maligniteye ek olarak komorbiditelerin de mevcut olduğu görülmüş ve eş zamanlı ilaç kullanımı tespit edilmiştir. Ventriküler repolarizasyon anomalilerinin de katkı sağlayan faktörler olabileceği düşünülmüştür.

İlaç Etkileşimleri:

TASIGNA’nın güçlü CYP3A4 inhibitörleri (yalnızca bu ilaçlarla sınırlı olmamak üzere ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, moksifloksasin, klaritromisin,

telitromisin, ritonavir dahil) ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Bu ilaçlardan herhangi biriyle tedavi gerekli olduğunda, mümkünse TASIGNA tedavisine ara verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

TASIGNA tedavisine geçici olarak ara verilmesi mümkün değilse, hastanın QT aralığının uzaması açısından yakından izlenmesi gereklidir (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm

4.5. ve Bölüm 5.2.).

Gastrik asit sekresyonunun baskılanması nilotinibe maruziyeti azaltabilir. Bu nedenle, TASIGNA’nın antiasitler, H2 blokörleri veya proton pompası inhibitörleri ile birlikte kullanılması önerilmemektedir.

Besin Etkisi:

Nilotinibin biyoyararlanımı gıdalarla artmaktadır. TASIGNA yemekle birlikte değil, öğünden 2 saat sonra alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2., Bölüm 4.5). Doz alındıktan sonra en az bir saat yemek yenmemelidir. Greyfurt suyu ya da CYP3A4’ü inhibe ettiği bilinen diğer besinler tüketilmemelidir .

Karaciğer Yetmezliği:

TASIGNA karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Klinik çalışmalara ALT ve/veya AST düzeyi normal aralığın üst sınırının 2.5 mislinden fazla (ya da hastalığa bağlı ise 5 mislinden fazla) ya da toplam bilirubin düzeyi normal aralığın üst sınırının 1.5 mislinden fazla olan hastalar dahil edilmemiştir. Klinik çalışmalarda, hastalarda gözlenen bilirubin ve hepatik transaminaz laboratuvar anormalliklerinin çoğu, dozun azaltılmasını ya da doza ara verilmesini gerektirmeyen düşük dereceli bir toksisite ortaya koymuştur. Yalnızca bir hastada yükselmiş serum bilirubin düzeyine bağlı olarak tedavi kesilmiştir (%0.3). Nilotinib çoğunlukla karaciğer aracılığıyla

metabolize edilmektedir. TASIGNA karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Serum Lipaz :

Serum lipaz düzeylerinde yükselme gözlenmiştir. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Bu yükselmelerin az bir bölümünün karın ağrısı ya da pankreatit gibi klinik semptomlarla ilişkili olduğu gözlenmiştir. Serum lipaz düzeyindeki bu artışlar hiçbir hastada tedavinin sonlandırılmasına yol açmamıştır.
Genel olarak bu bulgu, dozun azaltılması ya da doza ara verilmesi gerekmeksizin hastaların çoğunda klinik olarak tedavi edilebilmiştir.

Elektrolit Anormallikleri:

TASIGNA uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hipokalemi ve hipomagnezemisi olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Sıvı retansiyonu:

TASIGNA kullanan hastaların %1’inde sıvı retansiyonu komplikasyonlarının yanı sıra plevral ve perikardiyal efüzyonlar gözlenmiştir. Bu nedenle, bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Laktoz :

Kapsüller laktoz içerdiği için, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Nilotinibin araç ve makine kullanma etkisini inceleyen herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Baş dönmesi, görme bozukluğu ya da güvenli taşıt kullanma ya da makine kullanma yeteneği üzerinde potansiyel bir etkiye sahip diğer istenmeyen yan etkiler yaşayan hastalar, bu yan etkiler devam ettiği sürece bu aktiviteleri gerçekleştirmemelidir (Bkz. Bölüm 4.8).