Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Ritonavir daha güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olduğundan, TELZİR ve ritonavir birlikte verildiğinde, ritonavirin metabolik ilaç etkileşim profili baskın çıkabilir. Bu nedenden dolayı TELZİR ve ritonavir tedavisine başlanmadan önce, ritonavirin Kısa Ürün Bilgilerine (KÜB) başvurulmalıdır.

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerle yapılmıştır.

CYP3A4’ü içeren etkileşimler

ve özel kullanım uyanları ve önlemleri).,

CYP2D6’yı içeren etkileşimler

Ritonavir sitokrom P450 izoform CYP3A’mn güçlü bir inhibitörüdür. Ritonavir aynı zamanda CYP2D6’yı baskılamakta ve CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 ve glukuronozsil tranferazı indüklemektedir. Fosamprenavir ritonavire göre daha zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür.

Kontrendikasyonlan içeren etkileşimler (bkz.
Kontrendikasyonlar)

Ritonavirle kombinasyon halindeki fosamprenavir, sitokrom CYP3A4 enziminin substratlan olan, dar terapötik aralığa sahip tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. Bu ilaçlann birlikte uygulanması örneğin kalp aritmileri (örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid), hipotansiyon (örneğin alfa blokör alfuzosin), uzun süreli sedasyon, solunum depresyonu (örneğin triazolam, midazolam), periferik vazospazm ya da iskemi (örneğin ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin ve metilergonovin) gibi ciddi ve / veya yaşamı tehdit edici advers olaylara yol açabilir.

Ritonavir CYP2D6’mn inhibitörüdür. Ritonavirle kombinasyon halinde fosamprenavir, CYP2D6 flekainid ve propafenon ile eşzamanlı kullanılmamalıdır.

Rifampisin, amprenavirin plazma Eğri Altı Alan (EAA) düzeyini yaklaşık %82 oranında düşürmektedir. Diğer proteaz inhibitörlerine ilişkin bilgilere dayanarak TELZİR ve ritonavirin rifampisinle birlikte verilmesinin de amprenavir plazma konsantrasyonlarında büyük artışa yol açması beklenmektedir.

Diğer etkileşimler, kullanım için önlemler

Antiretroviral ajanlar:

Non-nükleozsid ters transkriptaz inhibitörleri:

Efavirenz:

efavirenzin (günde bir kez
600
mg), günde bir kez TELZİR ve ritonavir rejimiyle (fosamprenavir günde bir kez
1400
mg ve ritonavir günde bir kez
200
mg) birlikte verilmesi, plazma amprenavir EAA değerini
%13
ve
Cmi„
seviyesini
%36
oranında azaltmıştır. Ritonavir dozunun günde bir kez
300
mg düzeyine yükseltilmesiyle amprenavir plazma konsantrasyonu korunmuştur. Efavirenz (günde bir kez
600
mg) günde iki kez TELZİR ve ritonavir rejimiyle (fosamprenavir günde iki kez
700
mg ve ritonavir günde iki kez
100
mg), amprenavir plazma konsantrasyonlarında önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir.

Nevirapin:

TELZİR (günde 2 kez 700 mg) ve ritonavir (günde 2 kez 100 mg), nevirapin (günde 2 kez 200 mg) ile birlikte verildiğinde amprenavirin Cmaks’ında değişiklik olmamakla birlikte EAA’sı ve Cmin’i sırasıyla % 11 ve % 19 oranında azalmıştır. Nevirapinin EAA, Cmaks ve Cmin’i sırasıyla % 14, % 13, % 22 oranında artmıştır. Bu nedenle nevirapin, TELZİR (günde 2 kez 700 mg) ve ritonavir (günde 2 kez 100 mg) ile birlikte verilirse doz ayarlaması gerekli değildir. TELZİR ve ritonavirin günde bir kez verilmesi ile ilgili çalışma yapılmamıştır.

Delavirdin:

Amprenavir ile birlikte kullanıldığında delavirdinin EAA, Cmaks ve Cmjn’i sırasıyla %
61, % 47, % 88 oranında artmıştır. Amprenavirin EAA, Cmaks ve Cmin’i sırasıyla % 130, %
40, %
125 oranında artmıştır. Delavirdin konsantrasyonunun fazla miktarda düşmesi nedeniyle fosamprenavir ile delavirdin’in eşzamanlı kullanımı önerilmez.

Nükleozmd / Nükleotid ters trarıskriptaz inhibitörleri:

TELZİR ile birlikte aşağıdaki antiretroviral ajanlar uygulandığında doz ayarlamasına gerek yoktur: zidovudin, didanosin, stavudin, lamivudin, abakavir ve tenofovir.

Proteaz inhibitörleri:

Diğer proteaz inhibitörleriyle kombinasyon halinde TELZİR ve ritonavir kullanımına yönelik doz önerileri yapılamamaktadır. Mevcut etkileşim verileri aşağıdaki bölümlerde verilmektedir.

Lopinavir / ritonavir:
TELZİR / ritonavirle (700 mg / 100 mg iki hafta boyunca günde iki kez) birlikte lopinavir / ritonavir kombinasyonu (400 mg / 100 mg 2 hafta boyunca günde iki kez) verildiğinde lopinavirin Cmaks, EAA ve Cmjn seviyeleri sırasıyla %30, %37 ve %52 oranlarında artış göstermektedir. Amprenavirin CmakS, EAA ve Cmi„ düzeyleri sırasıyla %58, %63 ve %65 oranlarında azalmaktadır.

TELZİR ile (1400 mg iki hafta boyunca günde iki sefer) birlikte lopinavir / ritonavir (533 mg / 133 mg iki hafta boyunca günde iki sefer) verildiğinde (lopinavir / ritonavir 400 mg /100 mg iki hafta boyunca günde iki sefer uygulandığında gözlenen değerlere kıyasla) lopinavirin Cmaks, EAA ve Cinin seviyelerinde değişim görülmemiştir. Amprenavirin Cmaks, EAA ve Cmjn seviyeleri, TELZİR / ritonavir 700 / 100 mg iki hafta boyunca günde iki kez ile elde edilen değerlere kıyasla, sırasıyla %13, %26 ve %42 oranlarında düşüş sergilemiştir. Bu kombinasyonun güvenlilik ve etkililik açısından uygun dozları henüz belirlenmemiştir.

Indinavir:
Eşzamanlı olarak indinavir
(800
mg günde üç kez, aç kama) alan hastalara
2
hafta boyunca amprenavir
(750
ve
800
mg günde üç kez) verilmiştir, amprenavir kararlı durum
Cmaks,
EAA ve
Cmin
seviyeleri sırasıyla
%18, %33
ve
%25
oranlarında artış göstermiştir. Geçmiş verilerle karşılaştırıldığında indinavir kararlı durum
Cmaks,
EAA ve
Cmjn
seviyeleri sırasıyla
%22, %38
ve
%27
oranlarında düşmüştür.

Sakinavir:
Eşzamanlı olarak sakinavir (800 mg günde üç kez, tok kama) kullanan hastalara 2 hafta boyunca amprenavir (750 ya da 800 mg günde üç kez) uygulanmıştır, amprenavir kararlı durum Cmaks, EAA ve Cmi„ seviyeleri sırasıyla %37, %32 ve %14 oranlarında azalmıştır. Geçmiş verilerle karşılaştırıldığında, sakinavir kararlı durum Cmaks, EAA ve Cmü, seviyeleri sırasıyla %21 oranında artmış ve %19 ve %48 oranlarında azalma göstermiştir.

Nelfirıavir:
Eşzamanlı olarak nelfinavir (750 mg günde üç kez, tok kamına) kullanan hastalara 2 hafta boyunca amprenavir (750 ya da 800 mg günde üç kez) verilmiştir, amprenavir kararlı durum
Cmaks
ve
Cmi„
seviyeleri sırasıyla %14 oranında azalmış ve %189 oranında artmıştır. Geçmiş verilerle karşılaştırıldığında nelfinavir kararlı durum
Cmaks,
EAA ve
Cmi„
seviyeleri sırasıyla %12, %15 ve %14 oranlarında artmıştır.

Atazanavir:
Fosamprenavir (günde
2
kez 700 mg) ve ritonavirin (günde
2
kez 100 mg) atazanavir (günde bir kez 300 mg) ile 10 gün birlikte uygulanmasının amprenavirin kararlı durum plazma farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Atazanavir (günde 1 kez 300 mg) ve ritonavirden (günde bir kez 100 mg) beraber kullanımından elde edilen değerlere göre atazanavir ile saptanan plazma EAA(O-t) %22
azalmış,
Cmaks %24
azalmış ve Ct
değişmeden kalmıştır.

integraz İnhibitörleri:

Raltegravir:
Sağlıklı gönüllülerde günde 2 kez fosamprenavir 1400 mg ve günde 2 kez raltegravir 400 mg birlikte uygulanması amprenavir (Cmin %33 azalır) ve raltegravirin (Cmin %68 azalır) plazma konsantrasyonlarının (açlık değerleri) azalması ile sonuçlanmıştır. Fosamprenavirin (ritonavir olmadan) raltegravir ile birlikte uygulanması, olası sub-terapötik amprenavir plazma konsantrasyonlan ile sonuçlanabileceği için, önerilmemektedir (Uyanlar ve Önlemlere bakınız).

Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg günde 2 kez ve raltegravir 400 mg günde 2 kez birlikte uygulandığında amprenavir
Cmi„
değerinde % 19-3 3 ve raltegravir
Cmi„
değerinde %36-54 azalma gözlenmiştir. Fosamprenavir/ritonavir 1400/100 mg günde 1 kez ve raltegravir 400 mg günde 2 kez birlikte uygulandığında amprenavir
Cmin
değerinde %17-50 ve raltegravir
Cmj„
değerinde %25-41 azalma gözlenmiştir. Bu azalmaların klinik önemi bilinmemektedir.

CCR5-reseptör antagonistleri:

Maravirok:
Fosamprenavir 700 mg ve ritonavir 100 mg (günde iki kez), maravirok 300 mg (günde iki kez) ile birlikte uygulandığında amprenavir Ci2
h değerinde %36’lık bir düşüş ve fosamprenavir 1400 mg ve ritonavir 100 mg (günde bir kez), maravirok 300 mg (günde bir kez) ile uygulandığında amprenavir C24
h değerinde %15’lik bir düşüş gözlenmiştir. Klinik çalışmalar fosamprenavir/ritonavir ile maravirok arasında ve diğer güçlendirilmiş PFlar ile günde iki kez maravirok 150 mg arasında benzer etkililik göstermiştir. Fosamprenavir/ritonavir ile bir arada uygulandığında maravirok maruziyetleri yaklaşık 2 kat artmaktadır. Fosamprenavir/ritonavir, maravirok ile eşzamanlı uygulanacaksa, önerilen maravirok dozu günde iki kez 150 mg’dır. Ritonavir ile bir arada uygulanacak fosamprenavir için doz ayarlaması gerekmez.

Anti-hepatit C tıbbi ürünleri:

Telaprevir: Fosamprenavir ile ritonavir ve telaprevirin eşzamanlı uygulanması sonucunda gerek amprenavirin gerekse telaprevirin kararlı durum maruziyetinde azalma olur. Etkileşimin mekanizmas
ı bilinmemektedir. Fosamprenavir ile ritonavir ve telaprevir eşzamanlı uygulanması önerilmez.

Antibiyotikler /Antifungaller

Klaritromisin:

ritonavir, klaritromisinin plazma konsantrasyonlarım artırmaktadır. Böbrek bozukluğu olan hastalara fosamprenavir ve ritonavirle birlikte verildiğinde klaritromisin dozunda bir azaltma yapılması düşünülmelidir.

Eritromisin:

eritromisinle birlikte fosamprenavir kullanımı için bir farmakokinetik çalışma yapılmam
ış olmakla birlikte, birlikte uygulanmaları halinde her iki tıbbi ürünün plazma düzeylerinde artış görülebilir.

Ketokonazol / İtrakonazol:

hem amprenavir hem de ritonavir ketokonazolün plazma konsantrasyonlarım artırmaktadır ve itrakonazol konsantrasyonlarını da artırmaları beklenmektedir. Yüksek dozda ketokonazol ve itrakonazol (> 200 mg/gün), risk / fayda oram değerlendirilmeden ve ketokonazol ile itrakonazole bağlı advers olaylara yönelik daha yoğun takip yapılmadan fosamprenavir ve ritonavirle birlikte kullanılmamalıdır.

Rifampisin:

rifampisin güçlü bir CYP3A4 indükleyicisidir. Amprenavirle birlikte uygulanması amprenavirin
Cmi„
ve EAA seviyelerinde sırasıyla %92 ve %82 oranında bir azalmaya neden olmuştur. Rifampisin, fosamprenavir / ritonavir kombinasyonuyla birlikte verilmemelidir (bkz.
Kontrendikasyonlar).

Rifabutin:

amprenavirin rifabutinle birlikte uygulanması, rifabutinin plazma

Diğer tıbbi ürünler

Antasitler:

Tek doz olarak
1400
mg alman fosamprenavir,
30
mİ antasit süspansiyonu dozuyla
(2.75
gram alüminyum hidroksit ve
1.8
gram magnezyum hidroksite eşdeğer) birlikte uygulandığında, amprenavirin
EAA
ve
Cmaks
seviyeleri sırasıyla
%18
ve
%35
oranında azalırken Cmin (C12) seviyesi %14 oranında artış göstermiştir. Birlikte uygulanması halinde ilgili tıbbi ürünlerden hiçbiri için doz ayarlaması yapılması gerekli değildir.

Histamin H2 reseptör antagonisti:

histamin H2
reseptör agonistleriyle (örneğin ranitidin ve simetidin) birlikte kullanıldığında amprenavirin serum düzeyi azalabilir. Ranitidinin (300 mg tek doz) fosamprenavir ile (1400 mg tek doz) birlikte verilmesi, plazma amprenavir EAA seviyesini %30 ve Cmaks seviyesini %51 oranında azaltmıştır. Fakat amprenavir Cmin (C12) seviyesinde herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Birlikte verilmesi durumunda ilgili tıbbi ürünler için doz ayarlamasının gerekli olduğu düşünülmemektedir.

Proton pompası inhibitörleri:

14 gün boyunca, esomeprazol (günde bir kez 20 mg) ritonavir (günde iki kez 100 mg) ve fosamprenavir (günde iki kez 700 mg) kombinasyonu ile birlikte uygulandığında amprenavirin plazma EAA, Cmaks veya Cmin’ da ve esomeprazolün plazma EAA ve Cmaks’mda değişiklik olmamıştır, esomeprazol tmaks’ta 1 saatlik gecikme olmuştur. Birlikte uygulandıklarında bu medikal ürünler için doz ayarlamasına gerek yoktur.

Amiodaron, kinidin, lidokain (sistemik yoldan), trisiklik antidepresanlar ve varfarin (INR takibi) gibi ciddi ya da yaşamı tehdit edici advers olaylara neden olabilen bazı maddeler için plazma konsantrasyonu takibi yapılabilir. Bu tıbbi ürünler için fosamprenavir ve ritonavirle yapılacak eşzamanlı kullanımda
oluşan güvenlilik sorunu olasılığım konsantrasyon takibiyle azaltmak mümkündür.

Aşağıda sıralanan ilaçlar, eşzamanlı kullanılmaları halinde ritonavirle kombinasyon halinde fosamprenavir ile etkileşime girebilecek CYP3A4 substratlanna, inhibitörlerine ya da indükleyicilerine örneklerdir. Bu liste eksiksiz değildir. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik açıdan önemi bilinmemektedir ve henüz araştırılmamıştır. Bu nedenle TELZİR ve ritonavirle birlikte kullanılmaları halinde hastalann toksisite yönünden takip edilmeleri gerekmektedir.

Antikonvülsan ilaçlar:

Enzim indükleyicileri olarak bilinen diğer antikonvülsan ajanlann (fenobarbital, karbamazepin) birlikte verilmesi (henüz çalışılmamakla birlikte) amprenavir plazma konsantrasyonlannda azalmaya yol açabilir.

Fenitoin:

Fosamprenavir (günde iki kez 700 mg)
+
ritonavir (günde iki kez 100 mg) fenitoinle (günde iki kez 300 mg) eş zamanlı olarak verildiğinde amprenavirin EAA ve Cmüı değeri sırasıyla %20 ve %19 oranında artmış,
Cmaks
değeri aynı kalmıştır. Fenitoinin EAA,
Cmaks
Ve Cmin değerleri sırasıyla %22, %20 ve %29 oranında azalmıştır. Dolayısıyla, fosamprenavir + ritonavir fenitoinle birlikte verildiğinde, fosamprenavir + ritonavir dozaj rejiminde herhangi bir değişiklik yapılması gerekmemektedir. Ancak fenitonin plazma konsantrasyonlarının izlenmesi ve fenitoin dozunun gerektiği şekilde artırılması önerilmektedir. Fosamprenavir + ritonavir günde bir kez rejimi incelenmemiştir.

Benzodiazepinler:

alprazolam, klorazepat, diazepam, flurazepam, triazolam ve midazolam’m serum konsantrasyonlan yükselebileceği için aktivitelerinde artış olabilir {bkz.
Kontrendikasyonlar).

Kalsiyum kanal blokörleri:

amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin ve verapamilin serum konsantrasyonlan artabilir ve buna bağlı aktivite ve toksisitelerinde artış görülebilir.

Deksametazon:

CYP3A4’ü indükleyebilir ve amprenavirin plazma konsantrasyonlarım azaltabilir.

Fosfodiesteraz (PDE5) inhibitörleri:

ritonavir ve diğer proteaz inhibitörleri için mevcut verilere dayanarak PDE5 inhibitörlerinin (ör. sildenafil, vardenafil, tadalafil) plazma konsantrasyonlarının, fosamprenavir ve ritonavirle birlikte verilmesi halinde önemli ölçüde artması beklenmektedir ve PDE5 inhibitörleri bağlantılı advers olaylarda artışa neden olabilir. Birlikte kullanılmaları tavsiye edilmemektedir (bkz.

Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Flutikazon propiyonat (ritonavir ile etkileşim):

bir klinik çalışmada sağlıklı gönüllülerde 7 gün süreyle günde 2 kez ritonavir 100 mg kapsülleri ve 200 mikrogram intranazal flutikazon propiyonat (günde 1 kez) uygulandığında, intrinsik kortizol seviyeleri yaklaşık %
86 oranında düşerken flutikazon propiyonatm plazma seviyeleri belirgin olarak artmıştır. Flutikazon propiyonatın ağız yolundan inhalasyon şeklinde verildiğinde daha şiddetli sistemik etki riskinin olması beklenmektedir.

Bu nedenle, hastaya sağladığı yarar kortikosteroidlerin sistemik advers etkilerinden daha önemli değilse flutikazon propiyonat ve ritonavirin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Halofantrin:

Fosamprenavir ve ritonavir ile birlikte uygulandığında halofantrinin plazma konsantrasyonu artabilir ve kardiyak aritmi gibi halofantrin ile bağlantılı advers etkilerin görülmesine neden olabilir. Birlikte kullanılmaları önerilmemektedir (bkz.

Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

lovastatin ve simvastatin gibi metabolizma için CYP3A4’e yüksek düzeyde bağımlı olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin, TELZİR ve ritonavirle birlikte verilmeleri durumunda plazma konsantrasyonlarının önemli ölçüde artması beklenmektedir. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin artmış konsantrasyonlan rabdomiyoliz dahil miyopatiye neden olabileceğinden, bu tıbbi ürünlerin fosamprenavir ve ritonavirle kombine edilmemesi önerilmektedir.

Atorvastatin (10 mg 4 gün boyunca günde bir kez) fosamprenavir / ritonavirle (700 mg /100 mg iki hafta boyunca günde iki kez) birlikte verildiğinde atorvastatinin
Cmaks,
EAA ve
Cmin
düzeyleri sırasıyla %184, %153 ve %73 oranlarında artış göstermiştir. Amprenavirin
Cmaks,
EAA ve
Cmi„
düzeylerinde değişim meydana gelmemiştir.

Fosamprenavir ve ritonavirle birlikte kullanıldığında 20 mg/günü aşmayan atorvastatin dozları uygulanmalı ve atorvastatin toksisitesine yönelik dikkatli takip yapılmalıdır. Pravastatin ve fluvastatinin metabolizması CYP3A4’e bağımlı değildir ve proteaz inhibitörleriyle etkileşim göstermesi beklenmemektedir. Bir HMG-CoA redüktaz inhibitörüyle tedavi endikasyonu oluştuğunda pravastatin ya da fluvastatin kullanılması tavsiye edilmektedir (bkz.

Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

İmmünosüpresanlar:

Fosamprenavir ve ritonavirle birlikte uygulandığında siklosporin, rapamisin ve takrolimusun plazma konsantrasyonlarında artış görülebilir. Bu nedenle plazma seviyeleri sabitleşene dek terapötik konsantrasyon takibinin sık yapılması tavsiye edilmektedir.

Metadon:

14 gün süreyle günde iki kez fosamprenavir 700 mg ve ritonavir 100 mg ile eş zamanlı olarak günde bir kez (< 200 mg) metadon uygulaması aktif (R-) metadon enantiyomeri EAA (0-t) ve Cmaks değerlerini sırasıyla %18 ve %21 oranında azaltmıştır. R-metadonun bağlanmayan fraksiyonu 2 saatte (%8.5’e karşı %12.4) ve 6 saatte (%9.3’e karşı %11.5) ancak plazmaya bağlanmayan R-metadon (aktif) konsantrasyonları 2 ve 6 saat sonra anlamlı şekilde değişiklik göstermemiştir. Önceki karşılaştırmalar baz alındığında, metadonun plazma amprenavir farmakokinetik parametrelerini değiştirmediği görülmektedir. Bu veriler baz alındığında, fosamprenavir + ritonavir metadonla eş zamanlı olarak uygulandığında herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Paroksetin
: TELZİR ve ritonavir ile birlikte uygulandığında paroksetinin plazma konsantrasyonu belirgin olarak azalabilir. Paroksetinin doz ayarlaması klinik etkiye (tolere edebilme ve etkililik) göre yapılmalıdır.

Steroidler:

Günde 2 kez 700 mg TELZİR + 100 mg ritonavirin günde 1 kez Brevinor (etinil estradiol (EE) 0.035 mg/norethisterone (NE) 0.5 mg) ile birlikte uygulanması plazma EE EAA (0
-t) ve Cmaks seviyelerini sırasıyla % 37 ve % 28 oranında ve plazma NE EAA(o-t>,
Cmaks
ve Ct seviyelerini sırasıyla %
34, %38 ve % 26 oranında azaltır. Brevinavir ile birlikte uygulandığında amprenavirin plazmada kararlı durum farmakokinetik (PK)

parametreleri belirgin şekilde etkilenmemiştir; ancak sadece TELZİR / ritonavir uygulanan kadm gönüllülerden elde edilen eski verilere kıyasla, ritonavir EAA(o-r) ve
Cmaks’ı
sırasıyla % 45 ve % 63 yükselmiştir. Azalan hormonal kontraseptif maruziyetine ilave olarak, TELZİR’in ritonavir ve Brevinor ile birlikte uygulanması bazı sağlıklı gönüllülerde hepatik transaminaz seviyelerinde klinik olarak anlamlı artışlarla sonuçlanmaktadır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların hormonal olmayan alternatif doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmektedir (bkz.

Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

St John ’s Wort: St John ’s Wort (Hypericum perforatum-Sarı kantaron)

preparatının eşzamanlı olarak kullanılması halinde amprenavirin serum seviyesi azalabilir, (bkz.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon