5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proteaz inhibitörleri ATC kodu: J05A E07

Fosamprenavir kalsiyum amprenavirin ön ilacıdır. Amprenavirin fosfat esterinin mono kalsiyum tuzudur ve inorganik fosfat ile bağırsak epitelinden emilen aktif metabolit şekli amprenavire hidrolize olur. Amprenavir HIV proteazmm yarışmalı bir inhibitörüdür. Viral proteazm viral replikasyon için gerekli olan öncü poliproteinlerine bağlanmasını bloke etmektedir. Fosamprenavirin in vitro

ortamda antiviral aktivitesinin ya da enzim inhibisyon özelliklerinin hiç olmadığı veya olduğu çok az gösterilmiştir. Bu çalışmalarda frosamprenavir ile gözlenen inhibisyon etkisi eser miktardaki amprenavire bağlanmaktadır.

Etki mekanizması

Fosamprenavirin aktif kısmı olan amprenaviri oluşturabilmesi için in vivo

olarak metabolize olması gereklidir. In vivo

metabolizma yokluğunda, in vitro

ortamda fosamprenavirin enzimatik ve antiviral testlerdeki aktivitesi ihmal edilebilir düzeydedir, bu nedenle benzer deneyler amprenavir kullanılarak gerçekleştirilir. Amprenavir HIV proteazm yarışmalı inhibitörüdür.

Viral proteazm viral replikasyon için gerekli olan öncü poliproteinlere ayrılma kabiliyetini bloke eder.

Amprenavir in vitro

ortamda HIV-1 ve HIV-2 replikasyonunun güçlü ve selektif bir inhibitörüdür. Deneysel çalışmalarda didanozin, zidovudin, abakavir dahil nükleosid analoglan ve proteaz inhibitörü sakinavir ile kombine edildiğinde in vitro

ortamda sineıjik etki gösterdiği gözlenmiştir, indinavir, ritonavir ve nelfinavir ile kombine edildiğinde aditif etkili olduğu gösterilmiştir.

Ritonavirin, TELZİR (fosamprenavir/ritonavir dozu günde 2 kez 700 mg/100 mg veya günde 1 kez 1400 mg/200 mg) ile birlikte uygulandığında fosamprenavir’in (günde 2 kez 1400 mg dozunda) tek başına uygulanmasıyla elde edilen değerlere kıyasla plazma amprenavir EAA değerini yaklaşık 2 kat, plazma CT;ss’yi de 4-6 kat artırır.

İn vitro direnç

Yapılan seri pasaj çalışmaları, proteaz mutasyonu I50V’nin in vitro

ortamda amprenavir direncinin gelişimi için anahtar olduğunu göstermiştir, üçlü varyant I50V+M46I/L+I47V, amprenavire yanıt olarak ICso’de 10 kattan fazla artışla sonuçlanmıştır. Bu üçlü mutasyon direnci profili diğer proteaz inhibitörleri ile in vitro

çalışmalar veya klinik düzenlemeler sırasında gözlenmemiştir. İn vitro

varyantlar amprenavire dirençlidir, sakinavir, indinavir ve nelfinavir’e duyarlılıldan devam etmektedir ancak ritonavire olan duyarlılıkları 3-5 kat azalmıştır. Üçlü mutant I50V+M46I/L+I47V, sakinavir varlığında in vitro

ortamda pasajlar sırasında stabilitesini koruyamaz, I47V mutasyon kaybı ve sakinavir direncinin gelişmesi ile birlikte amprenavire olan duyarlılık geri gelir. Üçlü mutantm indinavir, nelfinavir ve ritonavirde yapılan pasajları ikili dirence neden olan ilave proteaz mutasyonlan ile sonuçlanır. In vitro
ortamda geçici olarak gözlenen mutasyon I84V amprenavir tedavisi sırasmda nadir olarak seçilir. In vitro

pasaj çalışmalarından elde edilen son ilave veriler proteaz mutasyonu I54M, V32I ve I47V de amprenavir tarafından seçildiğini göstermiştir.

In vivo direnç: daha önce proteaz inhibitörleri almamış olan hastalar

Klinik olarak amprenavirle gözlenen direnç profili diğer proteaz inhibitörlerinde gözlenenden farklıdır. ilk in vitro

deneylerle tutarlı olarak, tedavi sırasında amprenavir direncinin gelişimi birçok vakada I50V’nin mutasyonu ile ilişkilidir. Bununla birlikte in vitro

pasaj çalışmalarında, amprenavirin klinik kullanımı sırasında da direnç gelişimi ile sonuçlanan 3 farklı mekanizma gözlenmiştir. Tedavi sırasında amprenavire karşı direnç gelişimi I50V veya I54L/M veya V32I + I47V, daha seyrek olarak da I84V mutasyonlanm kapsayabilir. Genetik örneklerin dördüne de eşlik eden sekonder mutasyonlar olabilir, özellikle M46I/L, ve amprenavire olan duyarlılığı azalmış
olan bazılarında ritonavire karşı çapraz direnç olan fakat indinavir, nelfinavir ve sakinavire olan duyarlılığı değişmemiş virüsler oluşturur.

Aşağıdaki
tablo, amprenavir ile tedavi edilen hastalarda amprenavire karşı gelişen düşük fenotipik duyarlılıkla ilişkili mutasyonlan özetlemektedir.

Amprenavir içeren tedavide edinilen, amprenavire olan fenotipik duyarlılığın azaldığım gösteren proteaz mutasyonlan

I50V veya
I54L/M veya I84V veya V32I ile I47V
_

Daha önce tedavi görmemiş hastalarda, fosamprenavir /ritonavir kombinasyonu ve nelfinavir alanlar kadar, ritonavir olmaksızın
TELZİR alan hastalar arasında PI ve Nükleozid Ters

Transkriptaz inhibitörleri (NRTI) komponentlerine karşı direnç meydana gelmesi hakkında belirgin farklılıklar gözlenmiştir.

Amprenavir veya ritonavir direncinin gelişmesi ile ilişkili primer ve sekonder PRO mutasyonlannın fosamprenavir/ritonavir seleksiyonu ile ilgisini gösteren bir kanıt yoktur.

Karşıt olarak, APV30002 viral populasyonu için, primer PRO mutasyonlan D30N ve/veya L90M olan ve nelfinavir ile tedavi gören hastalann nelfinavir ile ilişkili olan direnç oram %
31 ’dir (17/54). Primer yada sekonder PRO mutasyonlannın (pO.OOl) seleksiyonuna bağlı olarak tedavi gruplan arasında belirgin farklılık vardır.

Nelfinavir ile tedavi edilen hastalara (31/54, %57) kıyasla fosamprenavir /ritonavir ile tedavi edilen hastalarda (4/32, %13) ortaya çıkan tedavi NRTI direnci belirgin olarak daha seyrek görülmüştür (pO.OOl).

Amprenavir direnci ile ilişkili olan ve tedavi sırasmda ortaya çıkan proteaz mutasyonlannın (PRO mutasyonlan) insidansı, ritonavir olmaksızın sadece günde 2 kez fosamprenavir alanlara (%17) kıyasla günde 1 kez fosamprenavir /ritonavir alanlarda belirgin olarak daha düşüktür.

Tedaviyle ortaya çıkan NRTI direnci, sadece fosamprenavir ile tedavi edilen hastalara kıyasla fosamprenavir /ritonavir ile tedavi edilenlerde belirgin olarak daha seyrektir (sırasıyla 16/29 (%55), 4/32 (%13)).

Düşük doz ritonavir ile desteklenen fosamprenavir alan, daha önce ART tedavi görmemiş hastalarda proteaz mutasyon seleksiyonu gözlemlenmediği halde, fosamprenavirin mutasyon seleksiyonuna yol açması durumunda, seçilen mutasyonlann amprenavir tarafından seçilenlerle (I50V veya I54L/M veya V32I+/-I47V veya I84V) tutarlı olması beklenmektedir.

Günümüze dek, ART tedavisi görmemiş hastalarda düşük dozda ritonavir desteği olmadan fosamprenavir uygulanan hastalarda aşağıdaki mutasyonlar gözlemlenmiştir: I54L/M, V32I+I47V ve M46I.

Amprenavir ve ters transkriptaz inhibitörleri arasında, enzim hedefleri farklı olduğu için çapraz direnç oluşması beklenmez.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Oral uygulamayı takiben fosamprenavir sistemik dolaşıma ulaşmadan önce neredeyse tamamen amprenavir ve organik olmayan fosfata hidrolize edilmektedir. Fosamprenavirin amprenavire

Amprenavir
metabolizması, CYP3A4’ün inhibisyonuyla ritonavir tarafından inhibe edilir, bunun sonucunda amprenavirin plazma konsantrasyonlan artar.

Fosamprenavir
ve ritonavirin birlikte uygulanmasını takiben amprenavirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı erişkin bireylerde ve HIV-enfeksiyonlu hastalarda değerlendirilmiş ve bu iki grup arasında önemli bir farka rastlanmamıştır.

İlacın alimim kolaylaştırmak ve tedavi uyuncuna yardımcı olmak amacıyla, TELZİR oral süspansiyonun çocuklarda ve adolesanlarda yemeklerle birlikte alınması önerilir. Bu popülasyona yönelik doz önerilerinde TELZİR oral süspansiyonun yemeklerle birlikte alındığı pediyatrik çalışmalar esas alınmış, dolayısıyla gözlenen gıda etkisi de dikkate alınmıştır {bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Emilim:

Günde bir kez 1400 mg fosamprenavir ve günde bir kez ritonavir 200 mg’m çoklu doz oral uygulamasını takiben amprenavir, doz uygulamasından yaklaşık 2 (0.8-5.0) (tmaks) saat sonra ortaya çıkan, 7.24 (6.32-8.28) düzeyinde geometrik ortalama (%95 Güven Aralığı) kararlı durum maksimum plazma amprenavir konsantrasyonuyla hızlı bir şekilde emilmektedir. Kararlı durum plazma amprenavir çukur konsantrasyonunun geometrik ortalaması
(Cmjn)
145 (1.16-1.81) mikrogram/ml ve EAA24
>SS 69.4 (59.7-80.8) saat.mikrogram/ml olarak bulunmuştur.

Günde iki kez fosamprenavir 700 mg ve günde iki kez ritonavir 100 mg’m çoklu doz oral uygulamasını takiben amprenavir, doz uygulamasından yaklaşık 1.5 (0.75-5.0) (tmaks) saat sonra ortaya çıkan, 6.08 (5.38-6.68) düzeyinde geometrik ortalama (%95 Güven Aralığı) kararlı durum maksimum plazma amprenavir konsantrasyonuyla hızlı bir şekilde emilmektedir. Kararlı durum plazma amprenavir çukur konsantrasyonunun geometrik ortalaması (Cmjn) 2.12 (1.77-2.54) mikrogram /mİ ve EAA24
,Ss 79.2 (69.0-90.6) saat.mikrogram /mİ olarak bulunmuştur.

Fosamprenavir tablet ve oral süspansiyon formülasyonlannın her ikisi de aç kamına verilerek, dengeli plazma amprenavir EAA» değeri sağlanır ve Fosamprenavir oral süspansiyon formülasyonu, oral tablet formülasyonuna kıyasla % 14 daha fazla plazma amprenavir Cmaks’ı sağlar.

Fosamprenavirin insanlardaki mutlak biyoyararlammı belirlenmemiştir.

Fosamprenavir oral tablet formunun (1400 mg) açlık durumunda alınmasına kıyasla, yağ oram yüksek bir yiyecekle birlikte alınması plazma amprenavir farmakokinetiğini değiştirmemiştir. TELZİR aç veya tok kamına alınabilir.

Dağılım:

Fosamprenavir uygulamasını takiben amprenavirin görünür dağılım hacmi yaklaşık 430 litredir (70 kg vücut ağırlığı varsayımıyla 6 l/kg) ve bu da amprenavirin sistemik dolaşımın ötesinde dokulara serbest bir şekilde nüfuz etmesiyle büyük bir dağılım hacmi olduğunu göstermektedir. TELZİR ritonavirle birlikte uygulandığında, büyük bir olasılıkla amprenavir biyoyararlanmandaki artışa bağlı olarak yaklaşık %40 oranında azalmaktadır.

Amprenavir yaklaşık %90 oranında proteine bağlanmaktadır. Alfaı asit glikoprotein (AAG) ve albümine bağlanmakla birlikte AAG için daha yüksek bir afmiteye sahiptir.

Biyotransformasyon:

Fosamprenavir ağızdan alimim takiben bağırsak epitelinden emilirken hızlı bir şekilde ve neredeyse tamamen amprenavir ve organik olmayan fosfata hidrolize olmaktadır. Amprenavir ağırlıklı
olarak karaciğer tarafından metabolize edilmekte ve %1’den küçük bir bölümü değişmeden idrar yoluyla atılmaktadır. Öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450 3A4 enzimi üzerindendir. Amprenavir metabolizması, CYP3A4’ün baskılanması üzerinden ritonavir tarafından inhibe
edilmekte ve bunun neticesinde amprenavirin plazma konsantrasyonlan

artmaktadır. Amprenavir’in yaptığı CYP3A4 inhibisyonu daha zayıftır. Bu nedenden ötürü CYP3A4 indükleyicileri, inhibitörleri ya da substratlan olan ilaçların, TELZİR ve ritonavirle birlikte uygulandıklarında dikkatli bir şekilde kullanılmaları gerekmektedir (bkz.
Kontrendikasyonlar ve Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasyon:

Fosamprenavir’in uygulanmasını takiben amprenavirin yanlanma ömrü 7.7 saattir. Amprenavirin plazma yanlanma ömrü, ritonavirle birlikte uygulandığında artmaktadır. Amprenavirin öncelikli eliminasyon
yolu karaciğer metabolizması üzerindendir ve %1’den az bir kısmı değişmeden idrar yoluyla atılmaktadır. Metabolitler ve değişmemiş amprenavir, uygulanan amprenavir dozunun idrarda yaklaşık %14’ünü ve dışkıda yaklaşık %75’ini teşkil etmektedir.

Pediyatrik hastalar

APV20002 ve APV29005 sayılı pediyatrik çalışmalara 163 kişi katılmıştır. Doğrulanmış virolojik başansızlık görülen 20 kişinin 5’inde ilaç duyarlılığında tedavi kaynaklı azalma tespit edilmiştir. 5 kişinin tamamı fosamprenavir/ritonavir almıştır ve bunlann 4’ü daha önce tedavi görmüştür. Beş kişinin 3’ünden alman virüste amprenavire karşı azalan duyarlılık gözlenirken 5 kişinin 2’sinde ise NRTITara karşı edinilmiş azalan duyarlılık saptanmıştır. Başlangıçtaki virolojik başansızlıkta, iki kişide amprenavir direnci ile ilişkili viral mutasyonlar görülmüştür.

Farmakokinetik Etki

Tablo 1. Erişkinlerde geometrik ortalama (%95 Güven Aralığı (CI)) kararlı durum plazma amprenavir farmakokinetik parametreleri

Hastalardaki karakteristik özelikler

Geriyatrik hastalar:

Ritonavirle kombinasyon halinde fosamprenavirin farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki hastalarda araştırılmamış
tır. Yaşlı hastalan tedavi ederken olası karaciğer, böbrek ya da kalp fonks
iyon bozukluklan, eşzamanlı hastalık ya da başka ilaç tedavileri dikkate alınmalıdır.

Böbrek bozukluğu olan hastalar özel olarak araştırılmamıştır. Amprenavirin ve ritonavirin eliminasyonunda böbrekler öncelikli yol değildir. Ritonavirin de böbrekten eliminasyonu ihmal edilebilir düzeydedir; bu nedenden ötürü böbrek bozukluğunun amprenavir ve ritonavir eliminasyonu üzerindeki etkisinin asgari düzeyde olması beklenir, dolayısıyla böbrek bozukluğunda TELZİR / ritonavir kombinasyonu için doz ayarlaması gerekli bulunmamıştır.

Karaciğer bozukluğu:

Fosamprenavir insanlarda amprenavire dönüştürülmektedir. Amprenavir ve ritonavirin temel eliminasyon yolu karaciğer metabolizmasıdır.

Plazma amprenavir farmakokinetiği bir tekrarlı doz çalışmasında karaciğer yetmezliği olan ve fosamprenavir ile birlikte ritonavir alan HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda normal karaciğer fonksiyonlarına sahip eş kontrol gönüllülerine kıyasla değerlendirilmiştir.

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 5-6) olan gönüllülerde standart fosamprenavir + ritonavir 700 mg / 100 mg günde iki kez dozunu alan ve karaciğer fonksiyonları normal olan gönüllülere kıyasla daha yüksek plazma amprenavir Cmaks değeri, (%17) daha yüksek plazma amprenavir EAA değeri (%22) ve benzer Ct değerleri baz alındığında günde iki kez fosamprenavir 700 mg dozu ve azaltılmış sıklıkla verilen günde bir kez 100 mg ritonavir dozu önerilmektedir.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh skoru 7-9) gönüllülerde günde iki kez Fosamprenavir 450 mg şeklindeki azaltılmış doz ve azaltılmış sıklıkla verilen günde bir kez 100 mg ritonavir dozu önerilmektedir. Her ne kadar fosamprenavir 450 mg günde iki kez + ritonavir 100 mg günde bir kez dozunun %35 daha düşük plazma total amprenavir Ct değerlerine neden olacağı tahmin edilse de, plazmaya bağlanmayan amprenavir Ct değerlerinin standart fosamprenavir + ritonavir 700 mg /100 mg günde iki kez dozunu alan ve karaciğer fonksiyonları normal olan gönüllülerde elde edilen verilere kıyasla yaklaşık %67 daha yüksek olacağı tahmin edilmektedir.

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde fosamprenavir 700 mg günde bir kez + ritonavir 100 mg günde bir kez rejimi standart fosamprenavir + ritonavir 700 mg /100 mg günde iki kez dozunu alan ve karaciğer fonksiyonları normal olan gönüllülere kıyasla %24 daha düşük plazma
amprenavir Cavg değerine, %65 daha düşük Ct
değerine ve ortalama %42 daha düşük plazmaya bağlanmayan Ct
değerine neden olmuştur. Dolayısıyla orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda fosamprenavir tablet rejimi fosamprenavir + ritonavir 700 mg / 100 mg günde iki kez dozunu alan ve karaciğer fonksiyonları normal olan gönüllülere benzer plazma amprenavir farmakokinetiğinin elde edilmesini sağlayamamıştır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh skoru 10-13) gönüllülerde günde iki kez azaltılmış
doz olarak fosamprenavir 300 mg ile birlikte azaltılmış sıklıkla verilen günde bir kez 100 mg ritonavir, standart fosamprenavir + ritonavir 700 mg / günde iki kez 100 mg dozunu alan ve karaciğer fonksiyonları normal olan gönüllülere kıyasla plazma aöıprenavir Cmaks değerinde %19 azalma, AUC (O-T)değerinde %23 azalma ve Ct değerinde %38 azalma sağlamıştır, ancak bağlanmamış plazma
amprenavir Ct değerleri benzerdir. Ritonavirle dozlam sıklığı azaltıldığı halde, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda standart fosamprenavir + ritonavir 700 mg / günde iki kez 100 mg dozunu alan ve karaciğer fonksiyonları normal olan gönüllülere kıyasla %64 daha yüksek ritonavir Cmaks değeri, 540 daha yüksek CaVg değeri ve %38 daha yüksek ritonavir Ct değeri gözlenmiştir.

Alternatif olarak, ağır karaciğer yetmezliği olan erişkinlerde (Child-Pugh skoru: 10-15) fosamprenavir dikkatli şekilde uygulanmalı ve ritonavir olmadan günde iki kez 350 mg’lık düşük fosamprenavir dozu kullanılmalıdır.

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması için fosamprenavir oral süspansiyon kullanılmalıdır.

Klinik çalışmalar:

Daha önce antiretroviral almamış hastalarda, 48 haftalık çalışmada bir gruba abakavir ve lamivudin içeren rejimin (günde 2 kez) bir bölümü olarak düşük dozda ritonavir ile kombine edilerek günde 1 kez verilen TELZİR, diğer gruba abakavir/lamivudin ile kombine edilerek nelfinavir verilmiş ve benzer etkinlik bulunmuştur. ITT (Rebound veya Kesme = başarısızlık (RD=F)) analizlerinin, 48. haftasında, nelfinavir alan hastalann % 68’ine (her protokol analizi için %91) kıyasla TELZİR/ritonavir alan hastalann %69’unun (protokol başına analizlerin %95) plazma HIV-1 RNA’lan 400 kopya/ml’nin altındadır. Viral yükleri <400 kopya/mİ olan hastalan
n büyük çoğunluğunun viral yükleri 50 kopya/ml’ye de inmiştir. Bu oran TELZİR /ritonavir alan grubun % 55’ine karşılık nelfinavir alan grupta % 53’tür. Bütün analizlerde, HIV-1 RNA’nın 48. haftada 400 kopya/ml’nin altında olması temel alınırsa fosamprenavir /ritonavir rejimi nelfinavirden aşağı değildir.

TELZİR/ritonavir ile tedavi gören gruba (%4) kıyasla, virolojik yanıtsızlık nedeniyle erken safhalarda tedavisi kesilen hastalann sayısı nelfinavir grubunda (%15) belirgin olarak daha fazladır. Daha sonraki grupta bulunan yanıtsız hastalarda amprenavir veya ritonavire karşı direnç gelişimi de dahil primer veya sekonder proteaz direnci mutasyonlannın herhangi birinin varlığının kanıtı yoktur. Bu durum primer veya sekonder proteaz mutasyonu insidansı yüksek (%56) olan nelfinavir grubu ile terstir.

Birlikte uygulanan NRTI’ye (abakavir, lamivudin) karşı gelişen direnç ile ilişkili mutasyonlann edinilme sıklığı TELZİR/ritonavir ile tedavi edilen hastalarda düşüktür ve nelfinavir ile tedavi edilenlerde belirgin olarak daha sıktır (sırasıyla 4/32 (%13) ve 31/54 (%57) (p<0.001)).

Direnç gelişmemesi ve diğer PFlere karşı herhangi bir çapraz direncin olmaması, TELZİR/ritonavir içeren tedaviye yanıtsızlığm PI içeren diğer bir tedavi şeklinin duyarlılığına veya yanıtına etkisi olmadığım göstermektedir.

Daha önce proteaz inhibitörü almış hastalarda günde 1 kez (1400mg/200mg) veya günde 2 kez TELZİR (700mg/100mg) düşük dozlarda ritonavir ile verilmiş ve 24. haftada lopinavir/ritonavirin sabit doz kombinasyonuna (günde 2 kez 400mg/100mg) kıyasla eşit etkinliğe sahip olduğu gösterilmiştir. iki tedavi grubu da aktif ters transkriptaz inhibitörleri almıştır. Bu çalışmadaki tüm h
astalar
önceden proteaz inhibitörü almış ve tedavileri başarısız olmuştur.

Her tedavi grubunda viral baskılama izlenmiştir. Bu baskılamada 24 haftalık çalışma dönemi boyunca plazma HIV-1 RNA viral yükü için ortalama eğrinin altında kalan alan eksi başlangıç durumu
şeklinde ölçüldü (OEAAEB) ölçüldü. OEAAEB yanıtlarına göre TELZİR/ritonavir rejimlerinin ikisi de lopinavir/ritonavir rejiminden daha aşağı değildir, ortalama değerler günde 1 kez TELZİR/ritonavir için (logıo kopya/ml) -1.48, günde 2 kez TELZİR/ritonavir için -1.50 ve lopinavir/ritonavir için de -1.66’dır.

Pediyatrik hastalar:

Pediatrik hastalarda ritonavirle birlikte fosamprenavirin gtivenliliği, ritonavirle birlikte fosamprenavir ve zeminde nükleozid revers transkriptaz inhihibitör tedavisi alan, HIV-1 ile enfekte olmuş, 2 ila 18 yaş arası 158 deneği kapsayan iki çalışmadan (APV29005 [Hafta 24 verileri] ve APV20003 [nihai veriler, Hafta 168]) ve ritonavirle birlikte fosamprenavir ve başlang
ıç noktasında nükleozid revers transkriptaz inhihibitör tedavisi alan HIV-1 ile enfekte olmuş 4 hafta ila <2 yaş arası 59 deneği ( bunlardan 5’i ritonavir ile ya da ritonavir olmadan yalnız
ca tek doz fosamprenavir olmışlardır) içeren 3. bir çalışmadan edinilen birleşik güvenlik verilerine dayanmaktadır (bakınız klinik çalışmalar). Düşük doz ritonavir olmaksızın fosamprenavirin çocuklardaki güvenlik profili APV29005 çalışmasından 2 ila 6 yaş arası 20 hastalık
bir kohorta dayanmaktadır. APV29005 ve APV20002 çalışmalarının 48. hafta verileri yeni güvenlik endişeleri gündeme getirmemiştir.

Genelde beraberinde ritonavir olsun ya da olmasın fosamprenavirin pediatrik hastalardaki güvenlik profili erişkinlerde yapılan klinik çalışmalardaki güvenliliği ile karşılaştırılabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Uzun dönem karsinojenite çalışmalarında fosamprenavir 104 haftaya kadar, oral yolla 250, 400 veya 600 mg/kg/gün dozunda farelere ve 300, 825 veya 2250 mg/kg/gün dozunda da sıçanlara uygulanmıştır. Bu dozlardaki maruziyet, günde 1 kez 1.400 mg TELZİR + günde 1 kez 200 mg ritonavir verilen insanlarda gözlenen maruziyetin 0.2 - 0.3 katı (fare) ve 0.3 - 0.7 katıdır (sıçan). Bu karsinojenite çalışmalarında maruziyet, günde 2 kez 700 mg TELZİR + günde 2 kez 100 mg ritonavir verilen insanlarda gözlenen maruziyetin 0.1 - 0.3 katı (fare) ve 0.3 - 0.6 katıdır (sıçan). Erkek farelerde tüm dozlarda hepatoselüler adenomlar ve hepatoselüler karsinomlarda artış, erkek sıçanlar
da tüm dozlar için, dişi sıçanlarda da 835 ve 2250 mg/kg/gün dozları için hepatoselüler adenomlarda ve tiroid foliküler hücre adenomlannda artış görülmüştür. Rodentlerdeki hepatoselüler bulguların insanlar için belirleyici olup olmadığı şüphelidir ancak klinik
çalışmalardan
veya pazar kullanımından bu bulguların klinik anlam taşıyıp taşımadığım gösteren kanıtlar elde edilememiştir. Fosamprenavir ile yapılan tekrarlı doz çalışmalarının etkileri, sıçanlarda tiroid neoplazmalanna predispozisyona neden olan ancak insanlarda predispozisyona neden olmayan enzimin indüksiyonuyla uyumludur. Ayrıca sadece sıçanlarda 825 ve 2250 mg/kg/gün dozlarında interstisyal hücre hiperplazisinde artış ve 2250 mg/kg/gün dozunda da uterus endometriyal adenosarkoma insidansında artışa neden olmuştur. Dişi sıçanlarda, endometriyal bulguların insidansı aynı zamanda yapılan kontroller boyunca hafifçe artış göstermiştir ancak bu artış normal sınırlar içindedir. Sıçanlardaki endometriyal adenosarkoma bulgularının insanlar için belirleyiciliği şüphelidir ancak klinik çalışmalardan ve pazar kullanımından
bu bulguların klinik anlam taşıyıp taşımadığını gösteren kanıtlar elde edilememiştir.

Yapılan in vitro
ve in vivo
seri analizlere göre fosamprenavir mutajenik veya genotoksik değildir. Bu analizler, bakteriyel ters mutasyon (Ames), fare lenfoma, sıçan mikronükleus ve insan lenfositlerinde kromozom aberasyon testini içerir.

Preklinik toksisite çalışmalarında, fosamprenavir hayvanlarda gastrointestinal intolerans ve karaciğerde de hedef organ toksisitesine yol açar. Köpekte fosamprenavirin tüm tekrar dozları boyunca tükürük salgısı, kusma ve fekal değişim (yumuşak-sulu dışkı) meydana gelirken, birçok hayvanda dehidratasyon ve elektrolit kaybına neden olur. Karaciğer toksisitesi sıçan ve köpeklerin her ikisinde de görülür ve karaciğer ile ilişkili serum enzimlerinde, karaciğer ağırlığında ve hepatosit nekrozunu içeren mikroskobik bulgulardaki artışa bağlı meydana gelir. Söz konusu karaciğer toksisitesi AST, ALT ve alkalen fosfataz aktivitesi gibi serum kimyasal testleri yapılan hastalarda takip ve tespit edilebilir. Bununla birlikte insanlarda karaciğer etkileri genellikle hastalar aynı zamanda Hepatit B ve/veya C ile koenfeksiyona bağlanmıştır.