5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Lokal hemostatik, ATC kodu: B02BC.

Etki mekanizması:

TISSEEL LYO, buharla ısıtılmış, solvent/deteıjan uygulanmış iki bileşenli (Yapıştıncı Protein ve Trombin çözeltileri) bir fibrin yapıştıncıdır. Havuzlanmış insan plazmasından elde edilir. Bu iki bileşen biraraya geldiğinde, fizyolojik kem pıhtılaşmasının son basamağını taklit eder.

Bileşenlerden birincisi olan Yapıştıncı protein çözeltisinin içeriğindeki aktif madde fibrinojendir. İçeriğe prematür fibrinolizin önüne geçilebilmesi için, bir fıbrinoliz inhibitörü olan aprotinin de eklenmektedir.

ikinci bileşen olan Trombin çözeltisinin aktif maddesi ise trombin konsantresidir ve kalsiyum klorür çözeltisiyle sulandınlarak kullanıma hazır hale getirilir.

Fibrin yapıştıncı sistem fizyolojik pıhtı oluşumunun son fazını başlatır. Fibrinojenin fibrine dönüşümü fibrinojenin fibrin monomerleri ve fibrinopeptidlere aynşmasıyla meydana gelir. Fibrin monomerleri biraraya gelerek fibrin pıhtısını oluştururlar. Faktör XHI’den aktİve olan Faktör XI Ha, fibrin çapraz bağlannın oluşmasına neden olur. Kalsiyum iyonlan hem fibrinojenin dönüşümü hem de fibrin çapraz bağlannın oluşumu için gereklidir.

Yara iyileşme süreci ilerledikçe, artmış fibrinolitik aktivite plazmin tarafından indüklenir ve fibrinin fibrin yıkım ürünlerine dönüşümü başlar. Fibrinin proteolitik degredasyonu antifibrinolitikler tarafindan inhibe edilir. TISSEEL LYO’da bulunan aprotinin de bir antifibrinolitiktir.

Klinik etkinlik:

TISSEEL LYO’nun kardiyopulmoner cerrahi, karaciğer cerrahisi ve beyin cerrahisinde etkin bir hemostaz sağladığı gösterilmiştir.

Yapıştırma/sızdırmazlığı teşvik için doku yapıştırıcı olarak veya sütür desteği için gastrointestinal anastomozlarda ya da serebrospinal sıvı veya duramater ile temas oluşabilen beyin cerrahisi girişimlerindeki etkinliği gösterilmiştir.

Hemostazı, iyileşmeyi ve doku yapışmasını gösteren klinik çalışmalar en az 4.076 hastada gerçekleştirilmiştir. Sadece bunlarla sınırlı olmamakla birlikte, bu çalışmalar hemostazı (n=1.300), gastrointestinal anastomozlan (n=l.l 14) ve beyin cerrahisini (n=511) içermekledir. Kardiyak cerrahi açısından çocuklarda sınırlı deneyim mevcuttur (yaş 4-134 aylar arası, n=14).

T am heparinize hastalarda da etkinlik gösterilmiştir.

TISSEEL LYO prospektif, paralel olarak dizayn edilmiş, randomize (1:1), çift kör, çok merkezli bir klinik çalışmada, kardiyopulmoner bypass ve medyan stemotomi uygulanması gereken 317 kardiyak cerrahi hastasında, ürünün eski bir formülasyonu olan TISSEEL VH ile karşılaştırılarak değerlendirilmiştir. Hastalar, yalnızca konvansiyonel yöntemlerle hemostaz sağlanamadığı durumlarda, TISSEEL LYO ile ya da kontrol preparatıyla tedavi edilmiştir.

Sonlanım noktası olarak kabul edilen, primer uygulama alanında hemostazın ilk 5 dakika içinde sağlanması ve cerrahi yara kapanana kadar devam etmesi açısından, TISSEEL LYO, daha önceki formülasyona göre daha aşağıda kalmamıştır. Başarılı bir şekilde tedavi edilen deneklerin oranındaki fark, tek taraflı %97.5 güvenlik aralığı kullanılarak ölçülmüştür.

TISSEEL LYO’nun önceki formülasyonlanndan birisi, 11 merkezde kardiyovasküler reoperasyon ya da restemotomi operasyonlarına giren 489 hastada, açık etiketli, çaprazlama bir çalışmada kontrol topikal hemostatik preparatlarla karşılaştırılarak değerlendirilmiştir.

Hastalar cerrahi bitiminde, cerrahi yoldan hemostaz sağlanmasıyla ilgili tüm girişimler yapıldıktan sonra, eğer bir topikal hemostatik kullanılması gerekiyorsa, TISSEEL LYO ya da kontrol hemostatik preparatlara randomize edilerek çalışmaya alınmıştır. Sonlanım zamanı olan 5 dakikanın sonunda eğer kanama devam ediyorsa, hastalar çaprazlanarak alternatif tedaviye alınmışlardır. 10 merkezde TISSEEL LYO protamin sülfat uygulamasından sonra, bir merkezde ise protamin sülfat uygulamasından önce kullanılmıştır. 489 hastanın 365’İ tedavi edilmesi gereken kanama ataklan geçirmiştir. Bu hastalarda, sonlanım noktası olan 5 dakika içerisinde başarılı hemostaz gerçekleşmesi açısından, TISSEEL LYO, kontrol topikal hemostatik preparatlara oranla istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün bulunmuştur.

Benzer şekilde, kanamanın tam olarak kesilmesi TISSEEL LYO kullanılan hastalarda, diğer topikal hemostatik preparatlann kullanıldığı hastalara göre anlamlı derecelerde daha kısa bulunmuştur (p<0.0001, Wilcoxon-Gehan testi, çift yönlü)

Açık etiketli tek merkezli bir başka çalışmada, TISSEEL LYO’nun eski formülasyonu künt veya penetran travmatik karaciğer veya dalak yaralanması olan ve laparotomi uygulanan hastalarda klasik yöntemlerle karşılaştınlmıştır. TISSEEL LYO kullanımı, klasik hemostatik yöntemlere göre, istatistiksel olarak daha az splenektomi ile sonuçlanmıştır.

TISSEEL LYO, karaciğer veya dalağa künt veya penetran yaralanması olan hastalarda mortaliteyi azaltmamıştır. (p=0.067, tek yönlü ki kare testi)

Tek bir merkezde yapılan 120 hastalık prospektif, açık-etiketli randomize bir çalışmada, kolonun travmatik yaralanmalarının tedavisinde geçici kolostomi yerleştirilmesinden sonra elektif kolostomi kapatılması için standart işlem (59 hasta) ve standart işleme ek olarak TISSEEL LYO kullanımı karşılaştınlmıştır (61 hasta).

Standart işleme ek olarak TISSEEL LYO’nun eski formülasyonunun kullanımı, sadece standart işlem uygulanmasına göre, anastomoz komplikasyonları açısından (sızıntı, intra-abdominal abse gelişimi, re-operasyon, septik şok ve ölüm) belirgin olarak üstün bulunmuştur (p=0.0406, Jonckheere-Terpstra testi, iki yönlü).

Viral güvenlik

TISSEEL LYO’nun üretim işlemleri, viral bulaşma riskini azaltacak uygulamaları içermektedir. Özellikle buharla ısıtma ve solvent/deteıjan uygulaması işlemleri Yapıştırıcı Protein Konsantresi ve Trombinİn üretim süreçlerine dahil edilmiştir. İnsan plazması kaynaklı her iki bileşen için de, üretimdeki ara aşamalardan Örnekler alınarak validasyon çalışmaları yürütülmüştür. Bu örneklere bilinen titrelerde virüs süspansiyonları eklenmiş ve sonrasında karşılık gelen üretim aşamalanndakine benzer koşullarda İşlenmiştir.

Bağımsız üretim basamaklarındaki virüs azaltma faktörleri (logıo olarak belirtilmiştir) test edilen her virüs için aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

TISSEEL LYO sadece lokal uygulama için tasarlanmıştır, dolayısıyla insanda intravasküler farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Fibrin yapıştıncılar/hemostatlar endojen fibrin ile aynı yolla fibrinolizis ve fagositoz ile metabolize olurlar.

5.3.Klinik Öncesi gflvenlilik verileri

Doğası ve etki mekanizması (sistemik etkisinin ve diğer organ ve dokulara dağılımının olmayıp yerel etkinliği olması) yanında genellikle tek doz olarak birkaç mİ kullanılması (sadece istisnai vakalarda tekrarlayan uygulama yapılır) nedeniyle TISSEEL LYO’nun kronik toksisitesi, karsinojenitesi, üreme ve gelişimsel toksikolojisi veya immun stimulasyonu hakkında preklinik güvenlik verileri mevcut değildir.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan tek doz toksisite çalışmalarında TISSEEL ile akut toksisite görülmemiştir. Dahası usulüne uygun olarak gerçekleştirilen in vitro testlerde mutajeniteye ilişkin herhangi bir kanıt görülememiştir. Yapıştıncı protein çözeltisi aynı zamanda in vitro olarak insan fibroblast kültürlerinde mükemmel hücresel kompatabilite ve non sitotoksisiteyi gösterecek şekilde iyi tolere edilmiştir. Literatürün ayrıntılı olarak gözden geçirilmesine dayanarak, rezidü solvent/deteıjan reaktiflerinin TISSEEL LYO üzerinde herhangi bir negatif etki ya da toksisite oluşturması beklenmez.