5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Seçisi olmayan monoamin geri alım inhibitörleri
ATC kodu: N06A A02

Etki mekanizması

İmipramin bir trisiklik antidepresan olup alfa-adrenolitik, antihistaminik, antikolinerjik ve 5-HT-reseptör blokajı gibi çeşitli farmakolojik özelliklere sahiptir. Ancak başlıca terapötik aktivitenin nöronlardaki noradrenalin ve serotonin (5-HT) geri-alımının inhibisyonu şeklinde olduğuna inanılmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İmipramin hidroklorür, gastrointestinal kanaldan hızla ve hemen hemen tamamen emilir. Besinler, emilimi veya biyoyararlanımı etkilemez. Oral yoldan alınan imipramin karaciğerden ilk geçişi sırasında kısmen, yine antidepresif aktiviteye sahip bir metabolit olan desmetilimipramine dönüşür. 10 gün boyunca günde 3 defa 50 mg kullanılmasından sonra imipramin ve desmetilimipraminin ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonları, sırasıyla 33-85 ng/ml ve 43-109 ng/ml olarak bulunmuştur.

Dağılım:

İmipraminin % 86 kadarı plazma proteinlerine bağlanır. Beyin-omurilik sıvısındaki ve plazmadaki imipramin konsantrasyonları arasında yakın bağlantı vardır. İmipraminin sanal dağılım hacmi, 21 litre/kg civarındadır. İmipramin ve metaboliti desmetilimipramin, plazmada bulunanla benzer konsantrasyonlarda anne sütüne geçer.

Biyotransformasyon:

İmipramin, karaciğerde geniş kapsamlı olarak metabolize edilir. Metabolizması daha çok CYP3A4, CYP2C19 ve CYP1A2 enzimleri ile demetilasyon, daha az olarak da CYP2D6 enzimi ile hidroksilasyon yoluyladır. Her iki metabolik yol da genetik kontrol altındadır.

Eliminasyon:

İmipramin plazmadan, ortalama yarı-ömrü 19 saat olacak şekilde uzaklaştırılır. Verilen dozun % 80’ i idrarla ve %20’si dışkıyla, inaktif metabolitler şeklinde vücuttan atılır. İdrardaki değişmemiş imipramin ve aktif metaboliti olan desmetilimipramin oranları, dozun yaklaşık sırasıyla % 5 ve % 6’sı kadardır. Sadece küçük miktarlar feçesle atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Yaşlı hastalardaki imipramin plazma konsantrasyonları, metabolik klirensin azalmış olması nedeniyle gençlerdekinden daha yüksektir.

Pediyatrik:

Çocuklardaki ortalama klirens ve eliminasyon yarı-ömrü, erişkin kontrollerdekinden anlamlı şekilde farklı değildir ama bu bakımdan hastadan hastaya büyük değişiklikler gösterir.

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmipraminin mutajenik veya karsinojenik potansiyeli yoktur. Dört türde (fare, sıçan, tavşan ve maymun) yapılan çalışmalarda oral uygulanan TOFRANIL’in herhangi bir teratojenik potansiyeli olmadığı sonucuna varılmıştır. TOFRANIL’in yüksek dozları ile parenteral olarak uygulanan, literatürde tarif edilen ve başlıca şiddetli maternal ve embriyotoksik etkilerle sonuçlanan deneylerde teratojenik etkiler açısından bir sonuca varılmamıştır.