5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Kesintisiz siklik hormon replasman tedavisi (HRT) için östrojen ve progestagen. Etki mekanizması:

Östradiol: Etkin madde, sentetik 17-östradiol, kimyasal ve biyolojik olarak endojen insan östradiol’ü ile aynıdır. Menopozal kadınlardaki östrojen üretimi eksikliğini yerine koyar ve menopozal semptomları ortadan kaldırır.

Östrojenler, menopoz veya overlerin çıkarılmasını takiben kemik kayıplarını önler.

Noretisteron asetat: Östrojenlerin endometriyumun büyümesini uyarması nedeniyle, tek başına kullanılan östrojenler, endometriyal hiperplazi ve kanser riskini artırır. Progestagenin eklenmesi, non-histerektomize kadınlarda östrojenlerle uyarılmış endometriyal hiperplazi riskini büyük oranda azaltır.

Menopozal semptomların iyileşmesi, tedavinin ilk birkaç haftasında elde edilmektedir.

Düzenli çekilme kanamaları kadınların %93’ünde oluşur ve ortalama 3-4 gün sürer.

Menopoz sırasındaki östrojen eksikliği ile, kemik döngüsünün artışı ve kemik kütlesinde azalma ilişkilidir. Östrojenlerin kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etkileri doza bağlıdır. Koruyuculuğun tedavi devam ettiği sürece etkili olduğu görülmektedir.

HRT’nin kesilmesini takiben, kemik kütlesi tedavi edilmeyen kadınlardakine benzer oranda kaybedilir.

WHI çalışması ve meta-analizi yapılmış çalışmalardaki kanıtlar, halihazırda tek başına veya bir progestagen ile kombine HRT kullanımının -genel olarak sağlıklı kadınlara verildiğinde- kalça, omurga ve diğer osteoporotik kırıkların riskini azalttığını göstermektedir. HRT ayrıca düşük kemik yoğunluğu olan ve/veya tespit edilmiş osteoporozu olan kadınlarda da kırıkları önleyebilir, ancak bu konudaki kanıtlar sınırlıdır.

Kemik mineral içeriği ölçümlerine dayalı çalışmalar, TRISEQUENS’in postmenopozal kadınlarda osteoporozun önlenmesinde etkin olduğunu göstermektedir. 2 yıllık tedavi sonrası kemik mineral yoğunluğu omurgada %5.14 ve kalçada %3.21 artmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

17ft-östradiol Emilim:

Mikronize formdaki 17-östradiol’ün oral alımını takiben, gastrointestinal sistemde hızlı absorpsiyon meydana gelir.

Dağılım:

Karaciğerde ve diğer enterik organlarda yoğun ilk geçiş metabolizmasına uğrar, yaklaşık 44 pg/ml (aralık 30-53 pg/ml) pik plazma konsantrasyonuna 2 mg alımı sonrası 6 saat içinde ulaşır. 17-östradiol’ün yarılanma ömrü yaklaşık 18 saattir. Dolaşımda SHBG’lere (%37) ve albumine (%61) bağlı bulunurken, sadece yaklaşık %1-2’si serbest haldedir.

Biyotransformasyon/Metabolizma:

17-östradiol esas olarak karaciğer ve barsakta aynı zamanda diğer hedef organlarda metabolize olur ve metabolize olması sonucunda östron, katekol-östrojenler ve çeşitli östrojen sülfatları ve glukuronidlerini de kapsayan daha az aktif ya da inaktif metabolitleri meydana gelir.

Eliminasyon/Atılım:

Östrojenler hidrolize ve reabsorbe oldukları yerden (enterohepatik dolaşım), safrayla ve esas olarak biyolojik inaktif form şeklinde idrar ile atılırlar.

Noretisteron asetat

Emilim:

Oral uygulama sonrası noretisteron asetat hızla emilir ve noretisteron’a (NET) dönüşür. Dağılım:

Karaciğerde ve diğer enterik organlarda ilk geçiş metabolizmasına uğrar, yaklaşık 9 ng/ml (aralık 6-11 ng/ml) pik plazma konsantrasyonuna 1 mg alımı sonrası 1 saat içinde ulaşır.

Biyotransformasyon/Metabolizma:

NET’in sonlanma yarılanma ömrü 10 saat civarındadır. NET, SHBG (%36) ve albumin’e (%61) bağlanır. En önemli metabolitleri esas olarak idrarla glukuronid ve sülfat konjügatları şeklinde atılan, 5a-dihidro-NET ve tetrahidro-NET izomerleridir.

Yaşlılardaki farmakokinetiği çalışılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Östradiol ve noretisteron’un toksisite profilleri iyi bilinmektedir. Bu kısa ürün bilgisinin içerisindeki diğer bölümlerde anlatılana ek olarak, daha fazla klinik öncesi veri mevcut değildir.