İstenmeyen etkiler

Klinik deneyim:

TRISEQUENS ile klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers olaylar, hastaların yaklaşık %10 ila %20’sinde bildirilen vajinal kanamalar ve meme ağrısı/hassasiyetidir. Vajinal kanamalar genellikle tedavinin başlangıcındaki ilk aylarda oluşur. Meme ağrısı genellikle birkaç aylık tedaviden sonra kaybolur. Randomize klinik çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında TRISEQUENS veya benzer HRT ürünleri ile yüksek sıklıkta gözlenen ve genel olarak değerlendirildiğinde tedavi ile ilişkili olduğuna karar verilen bütün advers olaylar aşağıda belirtilmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar

Yaygın: Genital kandidiyazis veya vajinitis ayrıca bakınız "Üreme sistemi ve meme hastalıkları" İmmun sistem bozuklukları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, ayrıca bakınız "deri ve derialtı doku hastalıkları" Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Sıvı tutulması, ayrıca bakınız "Genel bozukluklar ve uygulama ile ilgili sorunlar" Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Depresyon veya depresyon şiddetinin artışı Yaygın olmayan: Sinirlilik

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Baş ağrısı, migren veya migren şiddetinde artış

Vasküler bozukluklar

Yaygın olmayan: Yüzeyel tromboflebit Seyrek: Pulmoner embolizm, derin ven trombozu

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Bulantı, karın ağrısı, karında şişlik veya karında rahatsızlık Yaygın olmayan: Gaz veya şişkinlik

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın olmayan: Alopesi, hirsutizm veya akne, kaşıntı veya ürtiker

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın: Sırt ağrısı, bacak krampları

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok yaygın: Meme ağrısı veya meme hassasiyeti, menstrüasyon düzensizliği veya menoraji Yaygın: Meme ödemi veya meme büyümesi, uterin fibroidlerin artışı veya uterin fibroidlerin yeniden oluşması veya uterin fibroidler

Yaygın olmayan: Endometriyal hiperplazi, dismenore, ayrıca bakınız sırt ağrıları ve karın ağrıları

Genel bozukluklar ve uygulama yeri sorunları

Yaygın: Periferik ödem Yaygın olmayan: İlaç etkisizliği

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı

Meme kanseri

Çok sayıdaki epidemiyolojik çalışmadan ve Kadın Sağlığı Girişimi (WHI) adlı bir randomize plasebo-kontrollü çalışmadan elde edilen kanıtlara göre, halen kullanmakta olan veya yakın zamanda HRT kullanmış olanlarda, genel meme kanseri riski HRT kullanım süresi ile artmaktadır.

Sadece östrojen kullanılan HRT için, 51 epidemiyolojik çalışmanın (HRT kullanımının >%80’i, sadece östrojen kullanılan HRT) ve epidemiyolojik milyon kadın çalışmasının (MWS) orijinal verilerinin yeniden analizinde bağıl risk tahminleri (RR) sırasıyla 1.35 (%95 CI 1.21-1.49) ve 1.30 (%95 CI 1.21-1.40) olarak benzerdir.

Östrojen artı progestagen kombine HRT için, birkaç epidemiyolojik çalışma, tek başına östrojenlere göre daha yüksek bir risk bildirmiştir.

MWS, hiç kullanmayanlarla karşılaştırıldığında, çeşitli tiplerde östrojen-progestagen kombinasyonu HRT kullanımının (RR=2.00, %95 CI:1.88-2.12) sadece östrojen kullanımına (RR=1.30, %95 CI: 1.21-1.40) veya tibolon kullanımına (RR=1.45; %95 CI 1.25-1.68) oranla daha yüksek meme kanseri riski ile ilişkili olduğunu bildirmiştir.

WHI çalışması, 5.6 yıllık östrojen-progestagen kombine HRT (CEE+MPA) kullanımı sonrası, bütün kullanıcılarda plasebo ile karşılaştırıldığında tahmini riski 1.24 (%95 CI 1.01-1.54) olarak bildirmiştir.

MWS ve WHI çalışmasında hesaplanan mutlak riskler aşağıda gösterilmektedir:

MWS, gelişmiş ülkelerdeki bilinen ortalama meme kanseri sıklığını şu şekilde tahmin etmektedir:

•HRT kullanmayan kadınlar için, 50 ila 64 yaş arasında her 1000 kadından yaklaşık 32’sinde meme kanserinin teşhis edileceği beklenmektedir.

•Yakın zamanda HRT kullanmış veya kullanmakta olan 1000 kadın için, ilgili periyot sırasındaki ek vakaların sayısı

o Sadece östrojen replasman tedavisi kullananlar için

■5 yıllık kullanım için 0 ila 3 arasında (en iyi tahmin=1.5)

■10 yıllık kullanım için 3 ila 7 arasında (en iyi tahmin=5) o Östrojen artı progestagen kombine HRT kullanıcıları için,

■5 yıllık kullanım için 5 ila 7 arasında (en iyi tahmin=6)

■10 yıllık kullanım için 18 ila 20 arasında (en iyi tahmin=19)

WHI çalışması 50 ila 79 yaş arası kadınların 5.6 yıllık takibi sonrası, her 10.000 kadın yılı için östrojen-progestagen kombine HRT (CEE+MPA)’ye bağlı 8 ek invazif meme kanseri vakası olacağını tahmin ektedir.

Çalışma verilerinden yapılan hesaplamalara bağlı olarak, tahmin edilen:

•Plasebo grubundaki 1000 kadın için,

o 5 yıl içinde ortalama 16 invazif meme kanseri vakası teşhis edilecektir.

•Östrojen+progestagen kombine HRT (CEE+MPA) kullanan 1000 kadın için, ek vakaların sayısı şöyledir;

o 5 yıllık kullanım için 0 ila 9 arasında (en iyi tahmin=4)

HRT kullanan kadınlardaki ek meme kanseri vakalarının sayısı, kullanmaya başladığındaki yaştan bağımsız olarak HRT’ye başlayan kadınlardakine genel olarak benzerdir (45-65 yaşları arasında) (bakınız bölüm 4.4).

Endometriyal kanser

Uterusu mevcut olan kadınlardaki endometriyal hiperplazi ve endometriyal kanser riski, tek başına östrojenlerin artan kullanımı süresi ile birlikte artmaktadır. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen verilere göre, HRT kullanmayan kadınlar için en iyi risk tahmini, 50 ve 65 yaşları arasındaki her 1000 kadından yaklaşık 5’inde endometriyal kanser teşhis edilmesi beklenmektedir. Tedavinin süresi ve östrojen dozuna bağlı olarak, yalnızca östrojen kullananlar arasındaki endometriyal kanser riskinde bildirilen artış, kullanmayanlarla karşılaştırıldığında 2 ila 12 kat daha büyüktür. Sadece-östrojen tedavisine bir progestagen eklenmesi, bu artmış riski büyük ölçüde azaltır.

Pazara çıkış sonrası deneyim:

Yukarıda belirtilen advers (istenmeyen) ilaç reaksiyonlarına ek olarak, aşağıdakiler spontane olarak bildirilmiş ve genel olarak TRISEQUENS tedavisiyle muhtemel ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Bu spontan advers ilaç reaksiyonlarının bildirilme oranı çok düşüktür (<1/10,000 hasta):

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipleri de kapsayan): Endometriyal kanser

Psikiyatrik bozukluklar: Uykusuzluk, anksiyete, libidoda azalma, libidoda artış

Sinir sistemi bozuklukları: Baş dönmesi, inme

Göz bozuklukları: Görme bozukluğu

Vasküler bozukluklar: Hipertansiyonda kötüleşme

Kardiyak bozukluklar: Miyokard infarktüsü

Gastrointestinal bozukluklar: Dispepsi, kusma

Hepatobiliyer bozukluklar: Safra kesesi hastalığı, kolelitiyazis, kolelithiyaziste kötüleşme, kolelithiyazisin yeniden oluşması.

Deri ve deri altı doku bozuklukları: Sebore, döküntü, anjiyonörotik ödem Üreme sistemi ve meme hastalıkları: Vulvovajinal kaşıntı Araştırmalar: Kilo azalması, kan basıncı artışı Aşağıdaki advers reaksiyonlar diğer östrojen/progestagen tedavisi ile ilişkili olarak bildirilmiştir:

•Deri ve derialtı bozuklukları: Kloazma, eritema multiforme, eritema nodosum, vasküler purpura

•Olası demans (bakınız bölüm 4.4)