5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tetrasiklinler ATC kodu: J01AA12

Etki mekanizması:

Bir glisilsiklin antibiyotik olan tigesiklin, bakterilerde ribozomların 30S altünitesine bağlanarak amino-acyl tRNA moleküllerinin ribozomun A bölgesine girmesini bloke eder ve protein translasyonunu inhibe eder. Bu, uzayan peptid zincirine aminoasit moleküllerinin girişini engeller. Tigesiklin minosiklinin 9.pozisyonuna bağlı bir glisilamido grubu taşır. Bu yapı, doğal ya da semisentetik tetrasiklinlerden hiçbirinde bulunmamaktadır ve in vitro ve in vivo aktiviteler açısından bilinen diğer tetrasiklinlere göre belli bazı mikrobiyolojik üstünlüklere sahiptir. Buna ek olarak tigesiklin, ribozomal korunma ve efluks gibi iki önemli tetrasiklin direnç mekanizmasına karşı gelme özelliğine sahiptir. Bu nedenle tigesiklinin, geniş bir bakteriyel patojen spektrumuna karşı in vitro ve in vivo etkinlik gösterdiği ortaya konmuştur.

Tigesiklin ile diğer antibiyotikler arasında çapraz direnç gözlemlenmemiştir. In vitro çalışmalarda, tigesiklin ile sık kullanılan diğer antibiyotikler arasında hiçbir antagonist etkiye rastlanılmamıştır. Tigesiklin genellikle bakteriostatik olarak değerlendirilmektedir. Minimum inhibitör konsantrasyonun (MİK) 4 katı konsantrasyonda tigesiklin ile Enterococcus suşları, Staphylococcus aureus ve Escherichia coli’ye karşı koloni sayımında 2-log azalma görülmektedir. Neisseria gonorrhea’ya karşı tigesiklin ile kısmi bakterisidal etki ve 3-log azalma gözlemlenmiştir.

Tigesiklin ayrıca, S. Pneumoniae, H.influenzae ve L.pneumophila gibi yaygın solunum suşlarına karşı bakterisidal etki göstermiştir.

Mümkün olduğu takdirde, klinik mikrobiyoloji laboratuvarı, yerel hastaneler ve uygulama alanlarında kullanılan antimikrobiyal ilaçlara ait kümülatif in vitro duyarlılık test sonuçlarını, nozokomiyal ve toplum kökenli patojenlerin duyarlılık profilini tanımlayan periyodik raporları hekimlere sunmalıdır. Bu raporlar, hekimlerin en etkili antimikrobiyal ilacı seçmelerinde yardımcı olacaktır.

Duyarlı(S), dirençli (R) ve intermediyan (I) patojenleri ayırdetmek için kullanılan genel MİK duyarlılık testi eşik değerleri aşağıdaki tabloda belirtilmiştir:

Dirençli suşların bugün için mevcut bulunmaması, "duyarlı" dışındaki diğer herhangi bir sonucun belirlenmesine engeldir.

MIK değerleri dışında kalan "Duyarsız" sınıfına dahil olan izolatlar sonraki test için referans laboratuvarlarına gönderilmelidir. b Tigesiklin, Morganella spp., Proteus spp. ve Providencia spp.’ye karşı in vitro aktivitesi azalmıştır. c Agar seyreltme

Edinilmiş direnç prevalansı coğrafik bölgelere göre ve belirli türler için zamana göre değişkenlik gösterebilir; bu nedenle, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde dirençle ilgili lokal bilgi bulunması çok önemlidir. Aşağıda yer alan bilgiler, mikroorganizmaların tigesikline duyarlı olup olmayacağını belirlemeye yönelik tahmini bir kılavuz niteliğindedir:

Patojen
_

Duyarlı:
_

Gram pozitif aeroblar:
_

Enterococcus avium Enterococcus casseliflavus

Enterococcusfaecalis* (vankomisin’e duyarlı suşlar dahil) Enterococcus faecalis (vankomisin’e dirençli suşlar dahil) Enterococcusfaecium (vankomisin’e duyarlı ve dirençli suşlar dahil) Enterococcus gallinarium Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus* (metisiline duyarlı ve dirençli suşlar dahil,SCCmec tip IV element ve pvl gen dahil toplumda edinilmiş MRSA ile ilişkili moleküler ve virulans markerları içeren izolatlar dahil) Staphylococcus epidermidis ( metisiline duyarlı ve dirençli suşlar dahil) Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae *

Streptococcus anginosus* ( S. anginosus, S. intermedius ve S. constellatus dahil)

Streptococcus pyogenes*

Streptococcuspneumoniae* (penisiline duyarlı izolatlar)

Viridans grup streptococci_

Gram negatif aeroblar
_

Acinetobacter calcoaceticus/baumannii complex

Aeromonas hydrophila

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli* (ESBL üreten suşlar dahil)

*

Haemophilus influenzae= Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca*

Klebsiellapneumoniae* (ESBL üreten suşlar dahil)

Klebsiella pneumoniae (AmpC üreten suşlar dahil)

Legionella pneumophila*

Moraxella catarrhalis*

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Pasteurella multocida

Salmonella enterica ser. Enteritidis

Salmonella enterica ser. Paratyphi

Salmonella enterica ser. Typhi

Salmonella enterica ser. Typhimurium

Shigella boydii

Shigella dysenteriae

Shigella flexneri

Stenotrophomonas maltophilia

Serratia marcescens

Shigella sonnei_

Anaerob bakteriler
_

Bacteroides fragilis* Bacteroides distasonis Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Bacteroides uniformis* Bacteroides vulgatus* Clostridium difficile Clostridium perfringens* Peptostreptococcus spp. Peptostreptococcus micros* Porphyromonas spp.

Prevotella spp._

Atipik bakteriler
_

Chlamydia pneumoniae* Mycobacterium abscessus Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum

Mycoplasma pneumoniae*_

*Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı izolatlar için klinik etkinlik gösterilmiştir.

Dirençli:
_

Gram negatif aeroblar
_

Pseudomonas aeruginosa_

Anaerob bakteriler
_

Doğal şekilde varolan hiçbir türün tigesikline dirençli olmadığı gösterilmiştir

Direnç

Avrupa’da yapılan gözlem çalışmalarında tigesikline duyarlı olduğu belirlenen suşlarda direnç seyrek olarak görülmüştür. Tigesiklin ile diğer antibiyotikler arasında hiçbir çapraz direnç gelişimi olmamıştır. Tigesiklin, tetrasiklin için iki önemli direnç mekanizması olan ribozomal korunma ve efluksa karşı gelme özelliğine sahiptir. In vitro çalışmalarda tigesiklin ile diğer antibiyotik sınıfları arasında hiçbir antagonizma gözlemlenmemiştir.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Komplike Deri ve Deri Yapısı Enfeksiyonları:

TYGACIL®’in, yetişkinlerde komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonlarının tedavisindeki (cSSSI) etkinliği iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çokuluslu ve çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün arasında uygulan TYGACIL® (100mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg i.v.), vankomisin (12 saatte bir 1 gr i.v.)/aztreonam (12 saatte bir 2 gr i.v.) ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalara, yara enfeksiyonları ve selülit ( >10 cm, cerrahi girişim/drenaj gerektiren veya altta yatan komplike hastalığı olan), major abseler, enfekte ülserler ve yanık gibi komplike derin yumuşak doku enfeksiyonu olan hastalar alınmıştır. Etkinlik için primer son nokta, iyileşmenin değerlendirildiği vizitte (TTOC -Test of Cure), klinik açıdan değerlendirilebilir grup (CE-Clinically Evaluable) ile klinik modifiye tedaviye niyet grubundaki (c-mITT: clinical modified intent-to-treat) hastalardaki klinik yanıt oranıdır. (bknz. Tablo 2)

Tablo 2: Komplike Deri ve Deri Yapısı Enfeksiyonlarında 5-14 günlük Tedavi Sonucunda Klinik Yanıt Oranları

a başlangıçta 100 mg,daha sonra her 12 saatte bir 50 mg b Vankomisin(her 12 saatte bir 1 g i.v.) /Aztreonam (her 12 saatte bir 2 g i.v.)

Tigesiklin, diyabetik ayak enfeksiyonlu hastalarda ertapenem ile karşılaştırmalı yapılan çalışmada eşdeğerlik kriterini karşılamamıştır (bknz. Tablo 3). Randomize, çift kör, çok uluslu, çok merkezli yapılan bu çalışmada tigesiklin (her 24 saatte bir 150 mg) ile ertapenem (her 24 saatte bir 1g ve/veya vankomisin) 28 güne kadar karşılaştırılmıştır. Etkinlik için primer son nokta iyileşmenin değerlendirildiği (TOC -Test of Cure) vizitte, klinik açıdan değerlendirilebilir grup (CE-Clinically Evaluable) ile klinik modifiye tedaviye niyet grubundaki (c-mITT:clinical modified intent-to-treat) hastalardaki klinik yanıt oranıdır. İki tedavinin iyileştirme oranları arasındaki fark için eşdeğerlik aralığı % -10’dur.

Tablo 3: Diyabetik Ayak Enfeksiyonu Hastalarında 28 Günlük Tedavi Sonucunda Klinik Yanıt Oranları

a her 24 saatte bir 150 mg b her 24 saatte bir 1g

c düzeltilmiş fark= -5.5 ; CI % 95 = - 11.0, 0.1 d düzeltilmiş fark= -6.7; CI % 95 = - 12.3, -1.1

Komplike İntraabdominal Enfeksiyonlar:

TYGACIL®’in yetişkinlerde komplike intraabdominal enfeksiyonların (clAI) tedavisindeki etkinliği, iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çokuluslu ve çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün süreyle uygulanan TYGACIL® ( 100 mg’lık başlangıç dozunu takiben her 12 saatte bir 50 mg i.v. ) imipenem/silastatin ( her 6 saatte bir 500 mg i.v.) ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalara apandisit,kolesistit,divertikülit,gastrik/duodenal perforasyon, intraabdominal abse, bağırsak perforasyonu ve peritonit gibi komplike tanılı hastalar dahil edimiştir. Primer etkinlik son noktası, iyileşme değerlendirmesi vizitinde (TOC) mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilir popülasyon (ME) ile mikrobiyolojik modifiye tedaviye niyet populasyonundaki (m-mITT) klinik yanıttır. (bknz. Tablo 4)

Tablo 4: Komplike İntraabdominal Enfeksiyonlarda 5-14 gün Süreli Tedaviyi Değerlendiren

a Başlangıçtaki 100 mg dozdan sonra her 12 saatte bir 50 mg b İmipenem/Silastatin (her 6 saatte bir 500 mg)

Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni

TYGACIL, erişkinlerde yapılan randomize, çift-kör, aktif-kontrollü, çok uluslu, çok merkezli iki çalışmada toplum kökenli bakteriyel pnömoninin tedavisi açısından değerlendirilmiştir (çalışma 308 ve 313). Bu çalışmalarda TYGACIL (100 mg intravenöz başlangıç dozunun ardından her 12 saatte bir 50 mg), levofloksasin (her 12 veya 24 saatte bir 500 mg intravenöz) ile karşılaştırılmıştır. Bir çalışmada (çalışma 308), en az 3 günlük intravenöz tedaviden sonra her iki tedavi kolunda oral levofloksasin’e (günde 500 mg) geçişe izin verilmiştir. Tedavinin toplam süresi 7- 14 gündür. Çalışmalara, hospitalizasyon ve intravenöz tedavi gereken toplumdan edinilmiş bakteriyel pnömoni hastaları dahil edilmiştir. Primer etkinlik son noktası, klinik açıdan değerlendirilebilir (CE) ve klinik açıdan modifıye tedavi ilacını en az bir kez alan hastların (c-mITT) ko-primer popülasyonlarında, iyileşmenin değerlendirildiği vizitteki (Test of Cure-TOC) klinik yanıttır. (bkz., Tablo 2). Mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilir hastalarda, patojene göre TOC’da görülen klinik iyileşme oranları Tablo 3’de sunulmaktadır.

Tablo 2. Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni’de Yapılan İki Çalışmada Toplam 7-14

Gün Süreli Tedaviden Sonra Klinik İyileşme Oranları

a Başlangıçta 100 mg, ardından her 12 saatte bir 50 mg b Levofloksasin (her 12 veya 24 saatte bir 500 mg intravenöz) c Tedaviler arası farklılık için %95 güvenlik aralığı

d En az 3 günlük intravenöz tedaviden sonra, çalışma 308’deki her iki tedavi kolunda oral levofloksasin’e (günde 500 mg) geçiş izni verilmiştir.

a İki tane Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni Çalışması

b Eş zamanlı bakteriyemi vakalarını kapsamaktadır [TYGACIL ve levofloksasin için iyileşme

oranları, sırasıyla 20/22(%90.9) ve 13/18(%72.2)]

Tigesiklinin etkinliğini daha iyi değerlendirmek için, mortalite riski yüksek olan ve geçmişinde antibiyotik tedavisi alan toplum kökenli bakteriyel pnömoni hastalarında bir post-hoc analiz gerçekleştirilmiştir. Yüksek risk grubu, her iki çalışmada, aşağıdakilerden herhangi birinin görüldüğü toplum kökenli bakteriyel pnömoni hastalarını içermektedir:

•Yaş > 50

•PSI skoru > 3

•Streptococcus pneumoniae pnömonisi

Bu analizin sonuçları Tablo 4’de gösterilmektedir. Yüksek risk grubunda en sık rastlanan risk faktörü > 50 yaş’tır.

Tablo 4. Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni Hastalarında Klinik İyileşme Oranlarının Mortalite Riski Bazında Post-hoc Analizia

a Ölüm riski yüksek olan hastalar,aşağıdakilerden herhangi birine uyanları kapsamaktadır: yaş>50,

PSI skoru > 3, veya Streptococcus pneumoniae’ ye bağlı bakteriyemi b Tedaviler arası farklılık için %95 güvenlik aralığı

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Tigesiklin intravenöz yolla uygulanır, dolayısıyla biyoyararlanımı %100’dür. Dağılım:

Klinik çalışmalarda gözlemlenen konsantrasyonlarda (0.1-1.0 ^.g/mL) tigesiklinin in vitro plazma proteinlerine bağlanma oranı ortalama % 71-% 89 arasındadır. Hayvan ve insanlar üzerinde yapılan çalışmalar tigesiklinin dokulara hızlı bir şekilde dağıldığını ortaya koymuştur.

14C-tigesiklinin tek doz veya çoklu dozlar halinde verildiği sıçanlarda, radyoaktivitenin birçok dokuya iyi bir şekilde dağıldığı,en fazla tutulum olan bölgelerin ise kemik, kemik iliği, tükürük bezleri, tiroid bezi, dalak ve böbrekler olduğu görülmüştür. İnsanlarda tigesiklinin kararlı durum dağılım hacmi ortalama 500-700 l (7-9 l /kg ) ’dır ve bu değerler, tigesiklinin insanlarda plazma dışında dokulara yaygın bir şekilde dağıldığının bir ifadesidir.

100 mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg tigesiklin verilen sağlıklı deneklerde tigesiklinin spesifik dokular veya vücut sıvılarındaki kararlı durum farmakokinetik profili, iki ayrı çalışmada incelenmiştir. Bir bronkoalveolar lavaj çalışmasında, alveolar hücrelerde tigesiklinin eğri altında kalan konsantrasyonu (AUC0-12 s ) 134 ^.g.s/ml bulunmuştur ve bu değer, bu hastalardaki serum AUC0-12 s ’in 77.5 katıdır.

Aynı çalışmada epitel doku sıvısındaki AUC0-12 s (2.28 ^g.s/ml) ise serum AUC0-12 s ’den % 32 daha fazla bulunmuştur. Bir deri blister çalışmasında ,blister sıvısında AUC0-12 s (1.61 ^.g.s/ml) değerinin bu deneklerdeki serum AUC0-12 s değerlerinin yaklaşık % 26 altında olduğu saptanmıştır. Bir tek-doz çalışmasında doku ekstraksiyonu için elektif cerrahi ya da medikal prosedürler uygulanacak hastalara bu işlem öncesinde 100 mg i.v. tigesiklin verilmiştir. Uygulamadan 4 saat sonra şu dokulardaki konsantrasyon ölçümü yapılmıştır:safra kesesi, akciğer, kolon, sinoviyal sıvı ve kemik. Tigesiklin, seruma oranla safra kesesi (38 kat,6 hasta), akciğer (3.7 kat 5 hasta) ve kolon (2.3 kat 6 hasta) ’da daha yüksek konsantrasyonlara ulaşmıştır. Bu dokularda, tigesiklinin çoklu dozlarından sonraki konsantrasyonları ile ilgili çalışma yapılmamıştır.

Biyotransformasyon:

Tigesiklin yoğun şekilde biyotransformasyona uğramaz. İnsan karaciğer mikrozomları,karaciğer kesitleri ve hepatositler üzerinde yapılan in vitro tigesiklin çalışmalarında sadece çok ufak miktarlarda metabolit oluşumu görülmüştür.

Sağlıklı erkek gönüllülerde, 14C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve feceste saptanan başlıca 14C işaretli materyal, tigesiklin olmuştur fakat, her biri verilen dozun en fazla %10’u kadar miktarlarda olmak üzere , bir glukoronid (N-asetil metaboliti) ve bir tigesiklin epimeri de bulunmuştur.

Eliminasyon:

14C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve feceste total radyoaktivitenin saptanması, verilen dozun % 59’unun safra/feces, % 33’ünün ise idrarla atıldığını göstermektedir. Genel olarak tigesiklinin primer atılım yolu ve şekli,değişmemiş tigesiklin halinde safra yolu ile atılımdır. Değişmemiş haldeki tigesiklinin glukuronidasyonu ve idrarla atılımı sekonder yollardır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: TYGACIL® doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda tigesiklinin tek-doz farmakokinetiğinin değişmediği gözlemlenmiştir.Buna karşılık orta düzeyde karaciğer bozukluğu olanlarda (Child Pugh B), tigesiklinin yarı ömrü % 23 uzamış ve sistemik klerensi de % 25 azalmıştır.

Ayrıca, ileri derecede karaciğer bozukluğu olanlarda (Child Pugh C), tigesiklinin yarı ömrü %43 uzamış, klerensi ise %55 azalmıştır (bölüm 4.2’ye bakınız).

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tigesiklinin tek doz farmakokinetiğinin değişmediği gözlemlenmiştir (kreatin klerensi < 30 mL/dak, n=6). İleri derecede böbrek yetmezliğinde EAA (eğri altında kalan alan), normal böbrek fonksiyonları olanlara oranla %30 artmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı yaşlı vakalar ile genç vakalar arasında farmakokinetik özellikler açısından önemli bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Pediyatrik Hastalar:

18 yaşın altındaki hastalarda tigesiklinin farmakokinetik özellikleri belirlenmemiştir. Cinsiyet:

Erkek ve kadınlar arasında tigesiklinin klerensi açısından bir farklılık görülmemiştir. Irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Tigesiklinin karsinojenik potansiyelini saptamaya yönelik, yaşamboyu uzun süreli hayvan çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Mutagenisite

Çin hamster yumurtalık hücresi (CHO) in vitro kromozom sapma değerlendirmesi, CHO hücrelerinde in vitro ileri mutasyon değerlendirmesi (HGRPT locus), fare lenfoma hücrelerinde in vitro ileri mutasyon değerlendirmesi ve in vivo mikronukleus değerlendirmelerinin de dahil olduğu bir seri testte mutajenik ve klastojenik potansiyel gözlenmemiştir.

Diğer

İnsandaki günlük dozların 8.1 ve 9.8 katı dozlardaki tigesiklin uygulamaları ile sırasıyla sıçan ve köpeklerde yapılan çalışmalarda, kemik iliğinde hiposellülerite ile birlikte eritrosit, retikülosit, lökosit ve trombosit sayısında azalma gözlemlenmiştir. Bu değişimlerin iki hafta doz uygulaması sonrasında döndürülebilir olduğu gösterilmiştir.

Hayvan çalışmalarında tigesiklinin bolus i.v. uygulaması ile birlikte bir histamin yanıtı ortaya çıktığı görülmüştür. Bu etkiler,sırasıyla sıçan ve köpeklerde,insandaki günlük dozların 14.3 ve 2.8 katı dozlarda kullanımı ile ortaya çıkmıştır.

Tigesiklin uygulamasının ardından sıçanlarda herhangi bir fotosensitivite bulgusuna rastlanmamıştır.