Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Nebivolol

Farmakodinamik etkileşimler

Aşağıdaki uyarılar ve önlemler beta adrenerjik antagonistlere genel olarak uygulanır.

Birlikte kullanılması önerilmeyen kombinasyonlar:

Sınıf I anti-aritmikler (kinidin, hidrokinidin, sibenzolin, flekainid, disopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon):Atriyoventriküler iletim süresi üzerindeki etki şiddetlenebilir ve

negatif inotropik etki artabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Verapamil ve diltiazem tipi kalsiyum kanal antagonistleri: Kontraktilite ve atriyoventriküler iletim üzerinde olumsuz etki; P-blokör tedavisi gören hastalara uygulanan intravenözverapamil, şiddetli hipotansiyona ve atriyoventriküler blok gelişimine neden olabilir (Bkz.Bölüm 4.4).

Santral etkili antihipertansifler (klonidin, guanfasin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): Santral antihipertansif ilaçlar ile eş zamanlı kullanım, kalp hızının ve kalp debisinin azalması,vazodilatasyon gibi santral sempatik tonusta meydana gelecek bir azalma ile kalp yetmezliğinişiddetlendirebilir (Bkz. Bölüm 4.4). İlacın aniden kesilmesi, özellikle de beta-blokörtedavisinin kesilmesinden önce gerçekleştiriliyorsa ‘rebound hipertansiyon’ riskini arttırabilir.

Birlikte uygulanması dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Sınıf III anti-aritmik ilaçlar (Amiodaron): Atriyoventriküler iletim süresi üzerindeki etki şiddetlenebilir.

Anestezikler - halojenli volatil anestetikler: Beta-adrenerjik antagonistler ve anesteziklerin birlikte kullanılması refleks taşikardiyi azaltıp,hipotansiyon riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm4.4). Genel bir kural olarak, beta-blokör tedavisinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır.Hastanın VASDAY kullandığı anesteziste bildirilmelidir.

İnsülin ve oral antidiyabetik ilaçlar: Nebivolol glukoz düzeyini etkilememesine rağmen, eş zamanlı kullanılması belirli hipoglisemi semptomlarını (çarpıntı, taşikardi) maskeleyebilir.

Baklofen (antispazmatik ilaç), amifostin (antineoplastik yardımcı ilaç): Antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanıldığında kan basıncındaki düşme artabilir. Bu nedenle antihipertansifilaç tedavi dozajı uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Göz önünde bulundurulması gereken diğer kombinasyonlar:

Digital glikozidleri: Eş zamanlı kullanımı atriyoventriküler iletim süresini arttırabilir. Nebivolol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalar, etkileşime dair herhangi bir klinik kanıt ortayakoymamıştır. Nebivolol digoksinin kinetiğini etkilemez.

Dihidropiridin tipi kalsiyum antagonistleri: Eş zamanlı kullanım, hipotansiyon riskini arttırabilir ve kalp yetmezliği olan hastalarda ventriküler pompa fonksiyonunun daha dakötüleşme riskini arttırabileceği göz ardı edilmemelidir.

Antipsikotikler, antidepresanlar (trisiklikler, barbitüratlar ve fenotiazinler): Eş zamanlı kullanım, beta-blokörlerin hipotansif etkisini arttırabilir (ilave etki).

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ): Nebivololün kan basıncını düşürücü etkisi üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

Sempatomimetik ajanlar: Eş zamanlı kullanım, beta-adrenerjik antagonistlerin etkisini yok edebilir. Beta-adrenerjik ajanlar, hem alfa hem de beta-adrenerjik etkileri olansempatomimetik ajanların alfa-adrenerjik aktivitesinin daha belirgin şekilde ortaya çıkmasınayol açabilir (hipertansiyon, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu riski).

Farmakokinetik etkileşimler

Nebivololün metabolizmasında CYP2D6 izoenzimi rol oynadığı için, bu enzimi inhibe edici maddelerle, özellikle de paroksetin, fluoksetin, tioridazin ve kinidin ile eş zamanlı kullanım,plazma nebivolol düzeylerinin yükselmesine ve bununla ilişkili olarak aşırı bradikardi veadvers olay riskinde artışa yol açabilir.

Simetidin ile nebivololün birlikte uygulanması nebivololün klinik etkilerini değiştirmeksizin kan düzeylerini arttırmıştır. Ranitidin ile birlikte uygulanması nebivolol farmakokinetiğinietkilememiştir. VASDAY’in yemeklerle, antasitlerin de yemekler arasında alınması koşuluylaiki uygulama beraber reçetelendirilebilir.

Nebivololün nikardipin ile kombinasyonu, klinik etkilerini değiştirmeden, her iki ilacın plazma düzeylerini hafifçe arttırmıştır. Birlikte alkol, furosemid veya hidroklorotiyaziduygulaması, nebivololün farmakokinetiğini etkilememiştir. Nebivolol varfarininfarmakokinetiğini ve farmakodinamiğini etkilemez.

Amlodipin

Amlodipin tiyazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü (converting) enzim inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dil altı nitrogliserin, nonsteroidantiinflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli birşekilde kullanılmıştır.

İnsan plazması ile yapılan çalışmalara ait in vitro veriler, amlodipinin test edilen ilaçların (digoksin, fenitoin, varfarin veya indometasin) proteine bağlanmaları üzerine etkisiolmadığını göstermiştir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda biyoyararlanım artışına bağlı olarak kan basıncı düşürme etkisinde artışa neden olabileceğinden önerilmez.

Aşağıda listelenmiş çalışmalarda, ne amlodipinin ne de diğer ilaçların çalışma boyunca birlikte kullanıldıklarında farmakokinetiklerinde belirgin bir değişiklik yoktur.

Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi

Simetidin: Amlodipinin simetidin ile beraber uygulanması, amlodipinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde, 240 ml greyfurt suyu ile beraber tek doz 10 mg amlodipinin oral uygulanmasının, amlodipinin farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisiolmamıştır.

Alüminyum/magnezyum (antiasit): Alüminyum/magnezyum içeren bir antiasitin tek doz amlodipin ile birlikte uygulanması, amlodipinin farmakokinetiği üzerine önemli bir etkiyaratmamıştır.

Sildenafil: Esansiyel hipertansiyonu olan hastalara tek doz 100 mg sildenafil uygulanması, amlodipinin farmakokinetik parametreleri üzerine hiçbir etki yapmamıştır. Amlodipin vesildenafil kombine olarak kullanıldığında, her ajan birbirinden bağımsız olarak, kendi kanbasıncını düşürme etkisini göstermiştir.

CYP3A4 inhibitörleri: CYP3A4 inhibitörü eritromisin ile genç hastalarda ve diltiazem ile yaşlı hastalarda birlikte kullanımı ile, amlodipinin plazma konsantrasyonları sırasıyla %22 ve%50 oranında artmıştır. Bu bulgunun klinik anlamlılığı belirsizdir. Güçlü CYP3A4inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) amlodipinin plazmakonsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla arttıracağı söylenemez. Amlodipin, CYP3A4inhibitörleri ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır; ancak bu etkileşimle bağlantılı yan etkilerrapor edilmemiştir. Söz konusu farmakokinetik varyasyonlar yaşlılarda daha belirgin olabilir.

CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerine etkilerine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, sarı kantarongibi) birlikte kullanımı, düşük amlodipin plazma konsantrasyonlarına sebep olabilir.Amlodipin, CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Amlodipinin diğer ajanlar üzerine etkisi

Atorvastatin: Tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipin ile beraber 80 mg atorvastatin uygulaması, atorvastatinin kararlı durum farmakokinetik parametrelerinde anlamlı birdeğişiklik ile sonuçlanmamıştır.

Digoksin: Normal gönüllülerde, amlodipin ile digoksinin beraber uygulanması, serum digoksin seviyelerini veya digoksinin renal klerensini değiştirmemiştir.

Etanol (alkol): Tek ve tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipin uygulaması etanol farmakokinetiğinde anlamlı hiçbir etki oluşturmamıştır.

Varfarin: Amlodipin ve varfarinin beraber uygulanması, varfarinin protrombin cevap süresini değiştirmemiştir.

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulaması sonrası hiperkalemi ile birlikte ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollapsgözlenmiştir. Hiperkalemi riski nedeni ile malign hipertermi şüphesi olan hastalarda vemalign hiperterminin tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörlerinin birlikteuygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Siklosporin: Siklosporin ile yapılan farmakokinetik çalışmalar amlodipinin, siklosporinin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmediğini göstermiştir. Bununla birlikte böbrek nakliyapılan hastalarla gerçekleştirilen (n=11) bir prospektif çalışma, siklosporin ile eş zamanlıamlodipin tedavisi uygulandığında çukur siklosporin seviyelerinde ortalama %40 oranındaartış meydana geldiğini göstermiştir.

Simvastatin: Amlodipinin 10 mg’lık tekrarlayan dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması; simvastatin maruziyetinde, tek başına simvastatin uygulamasına göre %77’likbir artışa neden olmuştur. Amlodipin tedavisi alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20mg’a sınırlandırılmalıdır.

İlaç/Laboratuvar testi etkileşimleri: Bilinen etkileşim yoktur.

Hidroklorotiyazid

Birlikte kullanılması önerilmeyen kombinasyonlar:

Lityum: Tiyazidler, renal lityum klerensini azaltırlar, dolayısıyla hidroklorotiyazid ile lityumun eş zamanlı kullanımıyla lityumun toksisite riski artabilir. Bu nedenle,hidroklorotiyazid ile lityumun birlikte kullanımı önerilmez. Birlikte kullanılmaları gerekli iseserum lityum düzeylerinin dikkatli izlenmesi önerilir.

Potasyum seviyelerini etkileyen ilaçlar: Hidroklorotiyazidin serum potasyumu üzerindeki etkisi, potasyum kaybı ve hipokalemiye yol açan diğer ilaçlar (örn. diğer kaliüretik diüretikler,laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum ya dasalisilik asit türevleri) ile birlikte kullanıldığında artabilir. Bu nedenle bu ilaçlarla birliktekullanımı önerilmemektedir.

Birlikte uygulanması dikkat gerektiren kombinasyonlar:

NSAİİ: NSAİİ’ler, (>3 g/gün dozunda asatilsalisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ’ler) ile eş zamanlı olarak kullanılması, tiyazid diüretiklerinin antihipertansifetkilerini azaltabilir.

Kalsiyum tuzları: Tiyazid diüretikleri, atılımın azalması nedeniyle serum kalsiyum düzeylerini yükseltebilir. Eğer kalsiyum desteği preparatlarının reçete edilmesi gerekiyorsa,serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozu bu doğrultuda ayarlanmalıdır.

Digital glikozidleri: Tiyazidlerin indüklediği hipokalemi ya da hipomagnezemi, digitalin indüklediği kardiyak aritmilerin başlamasını kolaylaştırabilir.

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar: Hidroklorotiyazid, serum potasyum düzeyi bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünlerle (örneğin digital glikozidleri veantiaritmikler) ve bazı antiaritmikler de dahil olmak üzere aşağıda belirtilen torsades depointes’i (ventriküler taşikardi) indükleyen tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında, serumpotasyum düzeylerinin ve EKG’nin periyodik olarak izlenmesi önerilir; hipokalemi torsadesde pointes’i (ventriküler taşikardi) hazırlayıcı bir faktördür:

- Sınıf Ia antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid),

- Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

- Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sülpirid, sültoprid, amisülpirid, tiaprid, pimozid, haloperidol,droperidol),

- Diğerleri (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin,pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin IV).

Non-depolarizan iskelet kası gevşeticileri (örn. tübokürarin): Non-depolarizan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazid tarafından arttırılabilir.

Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin): Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Metformin: Hidroklorotiyazide bağlı muhtemel fonksiyonel renal bozukluktan kaynaklanan laktik asidoz riskinden dolayı metformin dikkatli kullanılmalıdır.

Beta blokörler ve diazoksid: Tiyazidler, beta blokörlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisini arttırılabilir.

Presör aminler (örn. noradrenalin): Presör aminlerin etkisini azaltabilir.

Gut tedavisinde kullanılan medikal ürünler (probenesid, sülfinpirazon ve allopürinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceği için, ürikozürik ilaçlarda dozayarlaması gerekebilir. Probenesid veya sülfinpirazonun dozajında yükseltme gerekebilir.Tiyazid ile birlikte uygulanması, allopürinole karşı oluşan aşırı duyarlık reaksiyonlarınınsıklığını arttırabilir.

Amantadin: Tiyazidler, amantadinle ilişkili yan etkilerin riskini attırabilir.

Antikolinerjik ilaçlar: Atropin, biperiden gibi antikolinerjik ilaçlar gastrointestinal motiliteyi ve midenin boşalma hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını arttırır.

Salisilatlar: Yüksek doz salisilat uygulamaları sırasında, hidroklorotiyazid salisilatların merkezi sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini arttırabilir.

Siklosporin: Hidroklorotiyazidin siklosporin ile birlikte uygulanması, hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonların riskini arttırabilir.

İyotlu kontrast madde: Diüretik kaynaklı dehidratasyon durumlarında, özellikle yüksek dozda iyot ürünleri ile birlikte kullanıldığında, akut renal yetmezlik riski artar. Uygulama öncesindehastaların rehidratasyonu sağlanmalıdır.

Farmakokinetik etkileşimler

Anyon değiştirici reçinelerin (örn. kolestiramin, ve kolestipol reçineleri) varlığı, hidroklorotiyazidin absorpsiyonunu bozar.

Sitotoksik ajanlar: Hidroklorotiyazid ile sitotoksik ajanların (örn. siklofosfomid, florourasil, metotreksat) eş zamanlı kullanımı ile kemik iliği toksisitesinde (özellikle granülositopeni)artış beklenmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

VASDAY için özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Pediyatrik popülasyon:

VASDAY için pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.