5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01XC08

Etki Mekanizması

Panitumumab, insan EGFR’sine yüksek afınite ve spesifıte ile bağlanan rekombinant, tamamen insan IgG2 monoklonal antikorudur. EGFR; EGFR (HERl/c-ErbB-1), HER2,HER3 ve HER4’ün dahil olduğu tip I reseptör tirozin kinazlarının bir alt grup üyesi olantransmembran bir glikoproteindir. EGFR, deri ve saç folikülü içeren normal epitelyaldokularda hücre büyümesini desteklemekte ve çeşitli tümör hücrelerinde ekspreseedilmektedir.

Panitumumab, EGFR’nin ligand bağlayıcı bölgesine bağlanmakta ve bilinen tüm EGFR ligantlarıyla indüklenen reseptör otofosforilasyonunu inhibe etmektedir. PanitumumabınEGFR’ye bağlanması reseptörün internalizasyonuna, hücre büyümesinin inhibisyonuna,apoptoz indüksiyonuna ve interlökin 8 ve vasküler endotelyal büyüme faktörü üretimininazalmasına neden olmaktadır.

KRAS (Kirşten sıçan sarkoma 2 viral onkojen homologu) ve NRAS (Nöroblastoma RA S viral onkojen homologu) RAS onkogen ailesinin yakından ilişkili üyeleridir. KRAS ve NRASgenleri, sinyal transdüksiyonunda görev alan küçük GTP-bağlayıcı proteinleri kodlar.EGFR’den gelen uyarı da dahil olmak üzere çeşitli uyarılar KRAS’\ ve NRAS’\ aktive eder vebu sonuçta hücre proliferasyonu, hücre sağkalımı ve anjiyogenezisini desteklemek üzere diğerintraselüler proteinleri uyarır.

RAS genlerinde aktive edici mutasyonlar insan tümör çeşitlerinde sıklıkla ortaya çıkmakta ve hem onkogenezisi hem de tümör progresyonunu etkilemektedirler.

Farmakodinamik etkiler

İn vitro ölçümler ve in vivo hayvan çalışmaları panitumumabın EGFR’yi eksprese eden tümör hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını inhibe ettiğini göstermiştir. Panitumumabınanti-tümör etkileri, EGFR ekspresyonu eksikliği olan insan tümörü ksenograftlarındagözlemlenmemiştir. Hayvan çalışmalarında radyasyon, kemoterapi veya hedeflenen diğerterapötik ajanlara panitumumab eklenmesi tek başına radyasyon, kemoterapi veya hedeflenenterapötik ajanlara kıyasla antitümör etkilerinde artışa neden olmuştur.

Vectibix veya diğer EGFR inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda gözlemlenen dermatolojik reaksiyonların (tırnak etkileri de dahil) tedavinin farmakolojik etkileriyle ilişkili olduğubilinmektedir (4.2 ve 4.8 bölümlerindeki çapraz referansa bakınız).

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi immünojenisite açısından potansiyel söz konusudur. VECTİBİX’in immünoj eni sitesi iki farklı tarama immünoassayi kullanılarak anti-panitumumab antikorlarının bağlanmasını tespit etmek için değerlendirilmiştir: asit ayrışmaköprüleme enzim-bağlı immünosorbant assay (Enzyme-linked immunosorbant assay, ELİSA)ve Bıacore biyosensör immünoassay. Serumları herhangi bir tarama immünassayinde pozitifsaptanan hastalar için, nötralizan antikorları tespit etmek üzere in vitro biyolojik analizyapılmıştır.

Monoterapi olarak

• Bağlayıcı antikorların oranı (doz öncesi ve geçici pozitif hastalar hariç), asit ayrışmaELİSA ile <%1 ve Biacore analizi ile %3.8 olarak tespit edilmiştir.

• Nötralizan antikorların oranı (doz öncesi ve geçici pozitif hastalar hariç) <%l’dir.

• VECTİBİX’e antikor gelişen hastalarda değişen farmakokinetik veya toksisiteprofillerine ilişkin kanıt mevcut değildir.

İrinotekan -veya oksaliplatin- bazlı kemoterapi ile kombine kullanıldığında

• Bağlayıcı antikorların oranı (doz öncesi pozitif hastalar hariç) asit ayrışma ELİSA iletespit edildiği üzere %1.0 ve Biacore analizi ile tespit edildiği üzere <%l’dir.

• Nötralizan antikorların insidansı (doz öncesi pozitif hastalar hariç) <%l’dir.

• VECTİBİX antikorları açısından pozitif bulunan hastalarda değişmiş güvenlilikprofiline ilişkin kanıt bulunmamıştır.

Antikor oluşumunun tespit edilmesi, büyük oranda analizin hassasiyetine ve özgünlüğüne bağlıdır. Buna ek olarak, analizde gözlenen antikor (nötralizan antikor dahil) pozitifliğiinsidansı analiz yöntemi, numunenin işlenmesi, numune alma zamanı, eşzamanlı ilaçlar vealtta yatan hastalık gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir. Bu nedenlerden dolayı,panitumumaba karşı gelişen antikor oranının diğer ürünlere karşı gelişen antikor oranlan ilekarşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

Klinik Veriler

Monoterapi olarak klinik etkililik

Metastatik kolorektal kanserli (mKRK) önceki kemoterapi sırasında veya sonrasında progresyon gelişen hastalarda VECTİBİX’in monoterapi olarak etkililiği açık etiketli, tekkollu çalışmalarda (585 hasta) ve randomize kontrollü iki araştırmada, en iyi destekleyicitedaviye karşı (463 hasta) ve setuksimaba karşı (1010 hasta) değerlendirilmiştir.

EGFR ekspresyonu yapan metastatik kolon veya rektum karsinomu izlenen 463 hastada oksaliplatin ve irinotekan içeren rejimlerle başansızlığın doğrulanmasından sonra uluslararası,randomize, kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Hastalar en iyi destekleyici tedavi (BSC) ilebirlikte (kemoterapi içermemektir) iki haftada bir 6 mg/kg dozunda VECTİBİX veya tekbaşına BSC almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastalar, hastalık progresyonuveya kabul edilemez toksisite gelişene kadar tedavi almaya devam etmiştir. Hastalıkprogresyonu olması halinde tek başına BSC almakta olan hastaların eşlik eden bir çalışmayageçmesine ve iki haftada bir 6 mg/kg dozunda VECTİBİX almasına izin verilmiştir.

Primer sonlamın noktası, PFS olmuştur. Çalışma, yabanıl tip KRAS (ekson 2) durumu ve mutant KRAS (ekson 2) durumuna göre karşılaştırma yapılarak retrospektif olarak analizedilmiştir. Kolorektal kanserin primer rezeksiyonundan elde edilen tümör örnekleri, KRASgeninin 12. ve 13. kodonundaki yedi adet en yaygın aktive edici mutasyonun varlığı içinanaliz edilmiştir. 427 (%92) hastanın KRAS durumu değerlendirildikten sonra 184 hastadamutasyon saptanmıştır. Planlanmamış olan değerlendirmelerden kaynaklanan potansiyel yantutma için düzeltme yapılan analizle ilgili etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda yer almaktadır.Genel sağkalım (OS) bakımından iki grup arasında fark gözlenmemiştir.

GA = güven aralığı

^a Tek başına BSC ile progresyon geliştikten sonra panitumumaba geçen hastalarda (%95 GA)

Bu çalışmada bankada depolanmış tümör numuneleriyle yapılan araştırma amaçlı analiz, yabanıl tip RAS tümörü olan ve panitumumab tedavisi alan 72 hastadan ll’inde (%15)tedaviye objektif yanıt geliştiğini, bu oranın mutant RAS tümör izlenen 95 hastada 1 (%1)olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, panitumumab tedavisi yabanıl tip RAS tümörizlenenlerde BSC’ye kıyasla gelişmiş PFS ile ilişkilendirilmiş (HR = 0.38 [%95 GA: 0.27 -0.56]), ancak bu durumun RAS mutasyonu olanlar için geçerli olmadığı saptanmıştır (HR =0.98 [%95 GA: 0.73 - 1.31]).

VECTİBİX’in etkililiği, yabanıl tip KRAS (ekson 2) mKRK hastalarında yapılan açık etiketli, faz 3 bir klinik çalışmada da değerlendirilmiştir. VECTİBİX’in setuksimab ile eşit etkili olupolmadığını test etmek için, kemoterapiye yanıt vermeyen toplam 1010 hastada VECTİBİX’ekarşı setuksimab uygulanmak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Primer sonlamınnoktası genel sağkalımdır (OS). Sekonder sonlamın noktalan, progresyonsuz sağkalımı (PFS)ve objektif yanıt oranını (ORR) içermiştir.

Çalışmanın etkililik bulgulan aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Genel olarak, panitumumabın güvenlilik profili, özellikle de deri toksisitesi açısından setuksimaba benzer olmuştur. Ancak, setuksimab ile infüzyon reaksiyonları daha sıkgörülmüş (%3’e karşı %13); ama elektrolit bozuklukları, özellikle hipomagnezemi olmaküzere (%19’a karşı %29) panitumumab ile daha sık görülmüştür.

Kemoterapiyle kombine kullanıldığında klinik etkililik

Yabanıl tip RAS mKRKTi hastalar arasında, tek başına kemoterapi alanlarla karşılaştırıldığında panitumumab artı kemoterapi (FOLFOX veya FOLFIRI) alan gönüllülerdePFS, OS ve ORR düzelmiştir. KRAS ekson 2’nin ötesinde ilave RAS mutasyonları olanhastaların, FOLFIRFye panitumumabın eklenmesinden yarar görme ihtimali düşüktür ve buhastalarda FOLFOX’a panitumumabın eklenmesiyle zararlı bir etki görülmüştür. Ekson15 ’teki BRAF mutasyonlannın kötü sonlamın için prognostik olduğu bulunmuştur. BRAFmutasyonları, FOLFOX veya FOLFIRI ile kombinasyon halinde panitumumab tedavisininsonlanımı için öngörü değeri değildir.

Birinci basamakta FOLFOX ile kombinasyon

VECTIBİX’in oksaliplatin, 5-florourasil (5-FU) ve lökovorin (FOLFOX) ile kombinasyon halinde etkililiği 1183 mKRK’li hastasının yer aldığı ve primer sonlamın noktasının PFSolduğu randomize, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Diğer önemli sonlamınnoktaları arasında OS, objektif yanıt oranı (ORR), yanıta kadar geçen süre, progresyona kadargeçen süre (TTP) ve yanıt süresi yer almaktadır. Çalışma, hastaların %93’ündedeğerlendirilebilen tümör KRAS (ekson 2) durumuna göre prospektif olarak analiz edilmiştir.

Yabanıl tip KRAS (ekson 2) mKRK’li 656 hastadan 641’inin yer aldığı önceden belirlenen retrospektif bir alt küme analizi yapılmıştır. Yabanıl tip KRAS ekson 2 (kodon 12/13)saptanan hastalara ait tümör örnekleri RAS genindeki ilave KRAS ekson 3 (kodon 61) veekson 4 (kodon 117/146) ve NRAS ekson 2 (kodon 12/13), ekson 3 (kodon 61) ve ekson 4(kodon 117/146) ve BRAF ekson 15 (kodon 600) mutasyonları bakımından test edilmiştir. Buek RAS mutasyonlarına ilişkin insidansın yabanıl tip KRAS ekson 2 popülasyonunda yaklaşık%16 olduğu belirlenmiştir.

Yabanıl tip RAS mKRK’li ve mutant RA S mKRK’li hastalarla ilgili olarak elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

KRAS ve NRAS ekson 3 (kodon 59)’da ek mutasyonlar ardışık olarak tespit edilmiştir (n=7). Araştırma amaçlı bir analizde önceki tabloya benzer sonuçlar elde edilmiştir.

İkinci basamakta FOLFİRİ ile kombinasyon

VECTIBİX’in irinotekan, 5-florourasil (5-FU) ve lökovorin (FOLFİRİ) ile kombinasyon halinde etkililiği 1186 mKRK’li hastasının yer aldığı ve primer sonlamın noktalarının genelsağkalım (GS) ile progresyonsuz sağkalım (PFS) olduğu randomize, kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Diğer önemli sonlamın noktalan arasında objektif yanıt oranı (ORR),yanıta kadar geçen süre, progresyona kadar geçen süre (TTP) ve yanıt süresi yer almaktadır.Çalışma, hastaların %9l’inde değerlendirilebilen tümör KRAS (ekson 2) durumuna göreprospektif olarak analiz edilmiştir.

Yabanıl tip KRAS (ekson 2) mKRK’li 597 hastadan 586’sınm yer aldığı önceden belirlenen retrospektif bir alt küme analizi yapılmıştır, bu hastalann tümör örnekleri daha önceden tarifedildiği şekilde ilave RAS ve BRAF mutasyonlan için test edilmiştir. RAS/BRAF tayini %85’ti(1186 randomize hastanın 1014’ü). Yabanıl tip KRAS (ekson 2) popülasyonunda, bu ilaveRAS mutasyonlan (KRAS ekson 3, 4 ve NRAS ekson 2, 3, 4) yaklaşık olarak %19’du. Yabanıltip KRAS (ekson 2) popülasyonunda BRAF ekson 15 mutasyonunun insidansı yaklaşık %8’idi.Yabanıl tip RAS mKRK ve mutant RAS mKRK’li hastalarda etkililik sonuçları aşağıdakitabloda gösterilmiştir.

Birinci basamakta bevacizumab ve oksaliplatirı veya irinotekarı bazlı kemoterapiyle kombinasyon

Randomize, açık etiketli, kontrollü bir klinik çalışmada metastatik kolorektal kanser izlenen hastaların birinci basamak tedavisi için kemoterapi (oksaliplatin veya irinotekan) vebevacizumab tek başına veya panitumumab ile birlikte uygulanmıştır (n= 1053 [n = 823oksaliplatin kohortu, n = 230 irinotekan kohortu]). Ara dönem analizinde panitumumabtedavisi alan hastalarda PFS’nin istatistiksel açıdan anlamlı derecede azaldığı gözlendiğinden,panitumumab tedavisi kesilmiştir.

Çalışmanın majör amacı PFS’nin oksaliplatin kohortunda karşılaştırılması olmuştur. Son analizde PFS ile ilgili tehlike oranının 1.27 olduğu belirlenmiştir (%95 GA: 1.06 , 1.52).Ortanca PFS panitumumab tedavisi kolunda 10.0 (%95 GA: 8.9 ,11.0), panitumumabuygulanmayan tedavi kolunda ise 11.4 (%95 GA: 10.5, 11,9) ay olmuştur. Panitumumabtedavisi kolunda mortalitenin arttığı belirlenmiştir. Genel sağkalımla ilgili tehlike oranı 1.43olmuştur (%95 GA: 1.11, 1.83). Ortanca genel sağkalım değeri panitumumab tedavisikolunda 19.4 (%95 GA: 18.4, 20.8), panitumumab uygulanmayan tedavi kolunda ise 24.5(%95 GA: 20.4, 24.5) ay olmuştur.

KRAS (ekson 2) durumuna göre yapılan ilave bir etkililik analizinde, oksaliplatin veya irinotekan bazlı kemoterapiyle kombinasyon halinde panitumumab ve bevacizumabtedavisinden fayda gören hastaların oluşturduğu alt küme belirlenmemiştir. Oksaliplatinkohortunun yabanıl tip KRAS alt kümesi için PFS ile ilgili tehlike oranı 1.36 olmuştur (%95GA: 1.04-1.77). Mutant KRAS alt kümesi için PFS ile ilgili tehlike oranı 1.25 olmuştur (%95GA: 0.91-1.71). Oksaliplatin kohortunun yabanıl tip KRAS alt kümesinde kontrol kolu lehineOS eğilimi olduğu gözlenmiştir (tehlike oranı = 1.89; %95 GA: 1.30, 2.75). İrinotekankohortunda da panitumumab ile KRAS mutasyon durumundan bağımsız olmak üzere dahaolumsuz sağkalım eğilimi olduğu saptanmıştır. Genel olarak, kemoterapi ve bevacizumab ilekombinasyon halinde uygulanan panitumumab tedavisi tümör KRAS mutasyon durumundanbağımsız olmak üzere daha olumsuz fayda-risk profiliyle ilişkilendirilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tek ajan olarak uygulanan panitumumab doğrusal olmayan farmakokinetik sergiler.

Emilim

Tüm klinik araştırmalarda, VECTIBİX (panitumumab) intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Buna bağlı olarak, panitumumab sistemik dolaşımda %100 mevcuttur.

1 saatlik infüzyonlar halinde tek doz panitumumab uygulamalarını takiben, konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) doz ile orantılı olduğundan daha fazla artmıştır. Bununlabirlikte, 2 mg/kg’m üzerindeki dozlarda panitumumabın EAA’ı yaklaşık olarak doz-orantılışekilde artmıştır.

2 haftada bir 1 saatlik infüzyon şeklinde verilen 6 mg/kg olan doz rejimini takibenpanitumumab konsantrasyonları, üçüncü infüzyon itibariyle sırasıyla 213 ± 59 mikrogram/ml,39 ± 14 mikrogram/ml ve 1.306 ± 374 mikrogram.gün/mlTik pik konsantrasyonlar, dipkonsantrasyonlar ve doz uygulama aralığında EAA değerleri ile kararlı durum düzeylerineerişmiştir.

Dağılım

İntravenöz infüzyondan sonra, serum panitumumab bi-eksponensiyal olarak azalmış olup, en iyi 2 kompartmanlı bir modelle tanımlanmıştır: merkezi ve periferik kompartmanlar.Kompartmanlı analiz, dağılım hacminin merkezi kompartman için plazma hacmineyaklaştığını (42 ml/kg) ve periferik kompartman için yaklaşık 26 ml/kg olduğunugöstermiştir.

Biyotransformasvon

Panitumumab ile biyotransformasyon çalışmaları yürütülmemi ştir. Tamamen insan monoklonal IgG2 antikoru olan panitumumabın küçük peptidlere ve ayrı ayrı amino asitleriçin normal katabolik yıkıma uğraması beklenir.

Eliminasvon

Panitumumab eliminasyonunun iki yolak aracılığıyla gerçekleştiği varsayılmaktadır: (1) endojen immünoglobulinler için ortak yolak olan retiküloendotelyal sistem (RES) ve (2) EGFreseptörü (EGFR) aracılığıyla. Hücre yüzeyi EGFR’ye bağlı panitumumab intemalizeedilebileceğinden ve degrade olabileceğinden, doğrusal olmayan klerens muhtemelenpanitumumabın EGFR’ye doyurulabilir bağlanması ile ilişkilidir.

2 haftada bir 1 saatlik infüzyon şeklinde verilen 6 mg/kg olan doz rejimini takiben, eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 7.5 gündür (aralık: 3.6 ila 10.9 gün).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Araştınlan geniş klinik doz aralığında (0.75 ila 9 mg/kg), panitumumab doğrusal olmayan bir eliminasyon farmakokinetiği sergilemiştir; zamana göre ortalaması alınmış klerens (dozunkonsantrasyon zaman eğrisi altındaki alana (EAA) bölünmesi ile hesaplanan) artan dozlabirlikte azalmıştır. >2 mg/kg’lık dozlarda zamana göre ortalaması alınmış panitumumabklerensi, görece sabit kalır, çünkü daha yüksek dozlarda doğrusal olmayan klerens yolağıdoygundur ve nispeten önemsiz hale gelerek, genel klerens sürecinin başlıca doğrusal yolaklayönetilmesine izin verir. Panitumumab klerensi görece sabit olduğunda, panitumumabamaruziyet (EAA) doz ile orantılı şekilde artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Panitumumab farmakokinetiğinde seçili kovaryatların potansiyel etkisini araştırmak üzere popülasyon farmakokinetiği analizi yapılmıştır. Yaş (21-88 yaş), cinsiyet, ırk (%15 beyaz ırkolmayan), böbrek fonksiyon, karaciğer fonksiyon bozukluğu, kemoterapötik ajanlar ve tümörhücrelerinde EGFR membran boyama yoğunluğu (1+,2+,3+) panitumumab

farmakokinetiğinin üzerinde belirgin etki oluşturmaz.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda panitumumaba ilişkin formal farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinoienez

VECTİBİX’in karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Mutaienez

VECTİBİX’in mutajenik potansiyeli in vitro ve in vivo olarak değerlendirilmemiştir.

Fertilite Bozukluğu

Erkek fertilitesi üzerine formal çalışmalar yürütülmemi ştir; bununla birlikte 26 hafta boyunca insan dozunun 5 katma kadar değişen dozlarda VECTİBİX uygulanan sinomolgusmaymunlarında erkek üreme organlarının mikroskobik değerlendirmesi, kontrol erkekmaymunlarına kıyasla farklılık göstermemiştir. Dişi sinomolgus maymunlarda yürütülenfertilite çalışmaları, VECTİBİX’in bir kadının VECTİBİX kullanırken gebe kalma yeteneğinietkileyebilecek sekonder etkiler ortaya koyabileceğini göstermiştir.