Uyarılar

Özel kullanım uyarıları

Dermatoloiik reaksiyonlar ve yumuşak doku toksisitesi

VECTİBİX tedavisi sırasında, Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) inhibitörleri ile gözlenen farmakolojik etkilerden dermatolojik ilişkili reaksiyonlar neredeyse tüm hastalarda(yaklaşık %90) görülmüştür. Kemoterapi ile kombinasyon şeklinde VECTİBİX alanhastaların (n = 1536) %34’ünde, şiddetli (NCI-CTC derece 3) deri reaksiyonları ve < %1’indeyaşamı tehdit edici (NCI-CTC derece 4) deri reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).Eğer bir hastada derece 3 (CTCAE v 4.0) veya daha yüksek derecede, veya tolere edilemeyenolarak değerlendirilen dermatolojik reaksiyonlar gelişiyorsa, aşağıdaki doz modifikasyonuönerilir:

tanımlanır.

Klinik çalışmalarda, şiddetli dermatolojik reaksiyonların (stomatit dahil) gelişmesini takiben, nadir vakalarda ölüme neden olan sepsis ve nekrotizan fasiit dahil enfeksiyözkomplikasyonlar ve insizyon ile drenaj gerektiren lokal apseler bildirilmiştir. VECTİBİXkullanırken şiddetli dermatolojik reaksiyonlar veya yumuşak doku toksisitesi görülen veya

reaksiyonlarda kötüleşme gelişen hastalar inflamatuvar ya da enfeksiyöz sekellerin (selülit ve nekrotizan fasiit gibi) gelişmesi açısından takip edilmelidir ve uygun tedaviye acilenbaşlanmalıdır. VECTİBİX ile tedavi edilen hastalarda, nekrotizan fasiit ve sepsisi içerenyaşamı tehdit edici ve fatal enfeksiyöz komplikasyonlar gözlenmiştir. VECTİBİX ile tedaviedilen hastalarda pazarlama sonrası çalışmalarda Stevens-Johnson sendromu ve toksikepidermal nekroliz vakaları bildirilmiştir. VECTİBİX, şiddetli veya yaşamı tehdit ediciinflamatuvar veya enfeksiyöz komplikasyonları içeren dermatolojik toksisite veya yumuşakdoku toksisitesi durumunda durdurulmalı veya bırakılmalıdır.

Dermatolojik reaksiyonlarının tedavisinde, şiddet esas alınmalıdır ve tedavi etkilenen alanlara uygulanmak üzere nemlendirici, güneş kremi (SPF >15 UVA ve UVB) ve topikal steroidkrem (%1 hidrokortizondan daha güçlü olmayan) ve/veya oral antibiyotikleri içerebilir.Döküntü/dermatolojik toksisite yaşayan hastaların, güneş ışığının olası herhangi bir derireaksiyonunu kötüleştirebileceği için ayrıca güneş kremi kullanması, şapka takması ve güneşmaruziyetini sınırlaması da önerilmektedir.

Deri nemlendiricisi, güneş kremi (SPF >15 UVA ve UVB), topikal steroid krem (%1 hidrokortizondan daha güçlü olmayan) ve oral antibiyotik (örn: doksisiklin) içeren proaktifderi tedavisi, dermatolojik reaksiyonların yönetiminde faydalı olabilir. Hastalara tedavisırasında yüzlerine, ellerine, ayaklarına, boyunlarına, sırtlarına ve göğüslerine her sabahnemlendirici ve güneş kremi, her gece topikal steroid uygulamaları tavsiye edilebilir.

Oküler toksisite

Pazarlama sonrası dönemde, nadiren ciddi keratit ve ülseratif keratit vakaları bildirilmiştir. Göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde ağrı ve/veyakızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomların görülmesihalinde derhal göz hekimine başvurulmalıdır.

Eğer ülseratif keratit teşhis edilmişse, VECTİBİX tedavisi kesilmelidir ya da durdurulmalıdır. Eğer keratit teşhis edilmişse tedaviye devam edilmesinin yol açacağı yarar-riskdeğerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır.

VECTİBİX, keratit, ülseratif keratit ve ciddi göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Kontakt lens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Monoterapi ve kombinasyon mKRK klinik çalışmalarında (n = 2588), VECTİBİX tedavisi gören hastaların yaklaşık %4’ünde < %1’i şiddetli (NCI-CTC derece 3 ve derece 4) olacakşekilde infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (infüzyonu takiben 24 saat içerisinde görülen)bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde, fatal sonlanımı içeren nadir pazarlama sonrası raporlar dahil olmak üzere, infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğer infüzyon sırasındaveya infüzyonu takiben herhangi bir zamanda şiddetli veya yaşamı tehdit edici bir reaksiyonmeydana gelirse [örn: bronkospazm varlığı, anjiyoödem, hipotansiyon, parenteral ilaç ihtiyacıveya anafılaksi] VECTİBİX kalıcı olarak bırakılmalıdır (Bakınız Bölüm 4.3 ve 4.8).

Hafif ya da orta şiddette (CTCAE v 4.0 derece 1 ve 2) infüzyonla ilişkili reaksiyon yaşayan hastalarda infüzyon hızı, o infüzyonun süresi boyunca azaltılmalıdır. Takip eden tüminfüzyonlarda bu düşük infüzyon hızının korunması önerilir.

İnfüzyondan 24 saatten daha fazla süre sonrasında meydana gelen bir fatal anjiyoödem vakası da dahil olmak üzere, infüzyondan 24 saatten daha fazla süre sonrasında meydana gelenhipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Hastalar geç başlangıçtı bir reaksiyon olasılığıkonusunda bilgilendirilmeli ve hipersensitivite reaksiyonu belirtileri görülürse hekimleriyleiletişime geçmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Diğer hipersensitivite reaksiyonları

İnfüzyondan 24 saatten daha fazla süre sonrasında meydana gelen bir fatal anjiyoödem vakası da dahil olmak üzere aşırı hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Hipersensitivitereaksiyonlarının şiddetine, örn: bronkospazm varlığı, ödem, anjiyoödem, hipotansiyon,parenteral ilaç ihtiyacı veya anafılaksi, ve/veya sürekliliğine bağlı olarak VECTİBİX kalıcıolarak bırakılır (Bakınız Bölüm 4.3 ve 4.8).

Pulmoner komplikasyonlar

İnterstisyel pnömonitis veya pulmoner fıbrozis öyküsü ya da kanıtı olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Başlıca Japon popülasyonunda olmak üzere, fatal ve non-fatalinterstisyel akciğer hastalığı (İAH) vakaları bildirilmiştir. Pulmoner semptomların akutbaşlaması veya kötüleşmesi durumunda, VECTİBİX tedavisi kesilmeli ve bu semptomlarderhal tetkik edilmelidir. İAH teşhis edilirse, VECTİBİX kalıcı olarak bırakılmalı ve hastauygun şekilde tedavi edilmelidir. İnterstisyel pnömonitis veya pulmoner fıbrozis öyküsü olanhastalarda, VECTİBİX ile tedavinin faydalarına karşı pulmoner komplikasyonlar riskidikkatlice değerlendirilmelidir.

İrinotekan. bolus 5-florourasil ve lökovorin (İFL) kemoterapisi ile kombinasyon halinde VECTİBİX

22

İFL rejimiyle [bolus 5-florourasil (500 mg/m ), lökovorin (20 mg/m ) ve irinotekan

(125 mg/m²)] ile kombinasyon halinde VECTİBİX alan hastalar, yüksek insidansla şiddetli

diyare yaşamıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle İFL ile kombinasyon halinde VECTİBİX

uygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5)

Bevacizumab kemoterapi rejimi ile kombinasyon halinde VECTİBİX

Randomize, açık etiketli, çok merkezli 1053 hastalı bir çalışmada metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde VECTİBİX varlığında ve yokluğunda bevacizumab veoksaliplatin -veya irinotekan- içeren kemoterapötik rejimlerin etkililiği değerlendirilmiştir.Bevacizumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX alan hastalarda,progresyonsuz sağkalım süresinde azalma ve ölümlerde artma gözlenmiştir. Bevacizumab vekemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX kullanan tedavi kollarında daha yükseksıklıkta pulmoner emboli, enfeksiyonlar (çoğunlukla dermatolojik kökenli), diyare, elektrolitdengesizlikleri, bulantı, kusma ve dehidratasyon da gözlenmiştir. KRAS durumu ile etkililikverilerinin ilave analizinde, oksaliplatin-veya irinotekan-bazlı kemoterapi ve bevacizumab ilekombinasyon halinde VECTİBİX’den yarar gören hasta alt kümesi belirlenememiştir.Bevacizumab ve oksaliplatin kohortunun yabanıl tip KRAS alt kümesinde daha kötüsağkalıma doğru eğilimi gözlenmiştir ve KRAS mutasyon durumundan bağımsız olarakbevacizumab ve irinotekan kohortunda VECTİBİX ile daha kötü sağkalıma doğru eğilimgözlenmiştir. Bu nedenle VECTİBİX, bevacizumab içeren kemoterapiyle kombinasyonşeklinde uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Mutant RAS mKRK’li veya RA S tümör durumu bilinmeyen ırıKRK hastalarında oksaliplatin içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX

Mutant RAS mKRKTi ya da RAS mKRK durumu bilinmeyen hastalar için oksaliplatin-içeren kemoterapi ile VECTİBİX kombinasyonu kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.1).

mKRK için birinci basamak tedavi olarak infüzyon şeklinde 5-florourasil, lökovorin ve oksaliplatin (FOLFOX) ile kombinasyon halinde panitumumaba kıyasla tek başınaFOLFOX’un değerlendirildiği bir çalışmanın primer analizinde (yabanıl tip KRAS’lın= 1183, 656 hasta (ekson 2) ve mutant KRAS tümörlü 440 hasta), tek başına FOLFOX’a(n = 219) karşı panitumumab ve FOLFOX (n = 221) alan mutant KRAS tümörlü hastalardaprogresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) süresinde kısalma gözlenmiştir.

Bu çalışmadan yabanıl tip KRAS (ekson 2) tümörleri olan 656 hastanın 64rinin yer aldığı önceden belirlenen, retrospektif bir alt küme analizinde, hastaların %16’sında (n = 108) ilaveRAS (KRAS [ekson 3 ve 4] veya NRAS [ekson 2, 3, 4]) mutasyonları belirlenmiştir. Tek başınaFOLFOX’a (n = 57) karşı panitumumab ve FOLFOX (n = 51) almış, mutant RAS tümörleriolan hastalarda PFS ve OS kısalması gözlenmiştir.

RAS mutasyon durumu deneyimli bir laboratuvarda valide edilmiş bir test yöntemi kullanılarak belirlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Eğer VECTİBİX FOLFOX ile kombinasyonhalinde kullanılacaksa, mutasyon durumunun RAS Harici Kalite Güvence programında yeralan bir laboratuvarda belirlenmesi veya yabanıl-tip durumunun tekrarlanan test iledoğrulanması önerilmektedir.

Akut böbrek yetmezliği

Şiddetli diyare ve dehidratasyon gelişen hastalarda akut böbrek yetmezliği gözlenmiştir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX ile tedavi edilen ECOG 2 performans durumuna sahip hastalar

Birinci basamak tedavi olarak infüzyonel 5-florourasil, lökovorin ve oksaliplatine (FOLFOX) kıyasla FOLFOX ile kombine edilen panitumumabı değerlendiren bir Faz 3 çalışmada (N =1,183; yabanıl tip KRAS’lı 656 hasta ve mutant KRAS mKRK’li 440 hasta), ECOG 2performans durumuna sahip hastaların (n = 40), ECOG 0 veya 1 performans durumunakıyasla (n = 616) artmış toksisite ve anlamlı olarak kısalmış progresyonsuz sağkalıma sahipolduğu gözlenmiştir. ECOG 2 performans durumu olan hastalarda pozitif yarar-risk dengesidokümante edilememiştir.

Önlemler

Laboratuvar testleri:

• Elektrolit bozuklukları/izleme

Bazı hastalarda, giderek azalarak şiddetli hipomagnezemiye yol açan serum magnezyum düzeyleri gözlenmiştir. VECTİBİX tedavisine başlamadan önce, VECTİBİX tedavisisırasında ve tedavinin tamamlanmasını takiben 8 haftaya kadar hastalar, periyodik olarakhipomagnezemi ve eşlik eden hipokalsemi açısından izlenmelidir. Uygun olduğundamagnezyum replesyonu önerilir.

Hipokalemi dahil diğer elektrolit bozuklukları da gözlenmiştir. Uygun olduğunda bu elektrolitlerin de replesyonu önerilmektedir.

• RAS testi

RAS mutasyon durumu, deneyimli bir laboratuvar tarafından, doğrulanmış bir test yöntemi kullanılarak belirlenmelidir.

Diğer önlemler

Bu tıbbi ürün her 1 ml konsantrede 0.150 mmol sodyum (3.45 mg sodyum) içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilere ilişkin çalışma yapılmamıştır. Hasta görüşünü ve/veya konsantre olma ya da tepki verme yeteneğini etkileyen tedaviyle ilişkili semptomlaryaşarsa, bu etkiler ortadan kayboluncaya kadar araç ve makine kullanılmamasıönerilmektedir.