5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan. Pirimidin analogu.

ATC kodu: L01BC07 Etki mekanizması:

Azasitidinin antineoplastik etkilerini, kemik iliğindeki anormal hematopoietik hücreler üzerinde sitotoksisite ve DNA’nın hipometilasyonu da dahil olmak üzere çoklu mekanizmalar ile gösterdiğine inanılmaktadır. Azasitidinin sitotoksik etkileri şu mekanizmalardan kaynaklanıyor olabilir; DNA, RNA ve protein sentezinin inhibisyonu, RNA ve DNA’yla birleşme ve DNA yıkım yolaklarının aktivasyonu. Non-proliferatif hücreler azasitidine göreceli olarak dirençlidir. Azasitidinin DNA’ya katılımı DNA metiltransferazlannın inaktivasyonu ve DNA’nın hipometilasyonu ile sonuçlanır. Normal hücre siklusu kontrolü, diferansiyasyonu ve ölüm yolaklarında görev alan anormal derecede metillenmiş genlerin DNA hipometilasyonu, genlerin yeniden ekspresyonu ve kanser-baskılayıcı fonksiyonların tamiri ile sonuçlanabilir. DNA hipometilasyonu ile azasitidinin sitotoksik veya diğer aktivitelerinin klinik sonuçlar üzerindeki göreceli önemleri henüz bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

VIDAZA’nin etkililiği ve güvenliliği uluslararası, çok merkezli, kontrollü, açık, randomize, paralel gruplu, Faz 3 karşılaştırmalı araştırmada incelenmiştir. Araştırmaya Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemine (IPSS) göre intermediate-2 ile yüksek riskli MDS ve Fransız Amerikan İngiliz (FAB) sınıflandırma sistemine göre ise RAEB, RAEB-T (%21-30 blast) ile mCMML olan MDS hastaları dahil edilmiş, sekonder MDS’si olan hastalar araştırmaya dahil edilmemiştir. Azasitidin (n= 179) konvansiyonel tedavi rejimleri (CCR) (n=179) ile karşılaştırılmıştır. CCR, tek başına BSC (n= 105), düşük doz sitarabin ve beraberinde BSC (n= 49) veya standart indüksiyon kemoterapi ile BSC’den (n= 25) oluşmuştur.

Araştırmanın primer sonlanım noktası toplam sağ kalım süresidir. VIDAZA 7 gün boyunca günlük 75 mg/m SC, 21 gün ara ile verilmiştir (28 günden oluşan tedavi siklusu). Bu tedaviye medyan 9 siklus (1-39 siklus aralığında) devam edilmiştir. 358 hasta (179 azasitidin ve 179 CCR) üzerinde yapılan ITT analizinde, VIDAZA ile medyan 24.46 aylık bir sağ kalıma karşı, CCR tedavisinde 15.02 aylık sağ kalım olduğu saptanmıştır. Aradaki fark 9.4 aydır. (p<0.0001). Azasitidin kullanan hastalarda iki yıllık sağ kalım oranı %50.8 iken; CCR hastalarında %26.2’dir (p< 0.0001).

VIDAZA grubunda ölüm veya AML’ye dönüşüm için geçen medyan süre 13.0 ay iken; bu süre CCR tedavisi alan grupta 7.6 aydır. VIDAZA 5.4 aylık avantaj sağlamış olup, p-değeri 0.0025’dir. Ayrıca, VIDAZA tedavisi sitopeni ve semptomlarında azalma ile birliktelik göstermiştir. Azasitidin grubunda, araştırmanın başında RBC transfüzyonuna bağımlı olan hastaların %45’i RBC transfüzyonundan bağımsız hale gelmiştir, bu oran CCR gruplarında %11,4’dir (p< 0.0001) RBC transfüzyonundan bağımsız kalma süreleri ise medyan 13 aydır.

IP S S sitogenetik alt grup analiz edildiğinde ,tüm gruplarda (iyi, orta, kötü sitogenetikli, monozomi 7 dahil) medyan genel sağ kalım açısından benzer sonuçlar .Yaş alt grupları analiz edildiğinde ,tüm gruplarda medyan genel sağ kalımda bir artış gözlendi(<65 yaş, >65 yaş ve >75 yaş).

ANAHTAR:

oram

•M ’JU ■) H M 1B 1 V

İM M «O M M a o o

AZA= azasitidin; CCR= konvansiyonel tedavi rejimleri; CI= güvenirlilik aralığı; HR= tehlike

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Azasitidinin farmakokinetiği, tek 75 mg/m’ subkütan ve intravenöz dozdan sonra incelenmiştir.

Emilim:

Azasitidin 0.5 saatte oluşan (ilk numune alma noktası) 750±403 ng/mL’lik pik plazma azasitidin konsantrasyonu ile s.c. uygulamadan sonra hızla absorbe edilmiştir.

Eğri altındaki alana dayanarak subkutan uygulama sonrası azasitidinin i.v. azasitidine rölatif olarak biyoyararlanımı yaklaşık %89’dur.

Dağılım:

IV uygulamanın ardından ortalama dağılım hacmi 76±26 L ve sistemik klirensi 147±47 L/saattir.

İn vitro verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYPler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGTler), sulfotransferazlar (SULTlar) ve glutatyon transferazların (GSTler) azasitidin metabolizmasında yer almadığı görülmektedir.

Azasitidin metabolizması, sitidin deaminaz aracılığı ile oluşan deaminasyon ve spontan olarak gelişen hidroliz ile gerçekleşmektedir. İnsan karaciğeri S9 fraksiyonlarında metabolit oluşumunun NADPH’dan bağımsız olduğu gözlenmiştir, bu durum metabolik basamakların sitozolik enzimler tarafından katalizlendiğine işaret etmektedir. İnsan hepatosit kültürleri üzerinde yapılan in vitro araştırmalar 1.0-100 |iM azasitidin konsantrasyonlarının (yani klinik olarak elde edilebilecek konsantrasyonlardan yaklaşık 30 kat daha yüksek konsantrasyonlarda) sitokrom P450 izoenzimleri (CYP) olan “1A2, 2C19 veya 3A4 veya 3A5’i” indüklemediğini göstermektedir. 100 |iM azasitidin ile inkübe edilen bir seri P450 izoenzimindeki (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) inhibisyonu değerlendirmek amacıyla yapılan bir araştırmada IC50 değerleri değerlendirilememiştir, bu nedenle klinik olarak elde edilebilir azasitidin plazma konsantrasyonlarında enzim inhibisyonu olasılığı düşünülmemektedir.

Eliminasyon:

Azasitidin s.c. uygulamadan sonra 41±8 dakikalık ortalama eliminasyon yarılanma ömrü t(i/2) ile hızlı bir şekilde plazmadan atılır. Günde 1 defa 7 gün boyunca subkutan 75 mg/m" azasitidin uygulamasından sonra herhangi bir birikme oluşmaz.

Azasitidin ve/veya metabolitleri başlıca idrarla atılır.

14C-azasitidinin s.c. ve i.v. uygulamasının ardından, uygulanan radyoaktivitenin <%l’i feçes ile atılırken, % 50-85’i idrar ile atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasvonlar:

Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin (bkz bölüm 4.2), cinsiyetin, yaşın veya ırkın

azasitidinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri incelenmemiştir.

Farmakogenomikler:

Azasitidin metabolizması üzerinde bilinen sitidin deaminaz polimorfızmlerin etkisi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azasitidin in vitro bakteriyel ve memeli hücre sistemlerinde hem gen mutasyonlarını hem de kromozomal anomalileri indükler. Azasitidinin potansiyel karsinoj enitesi farelerde ve sıçanlarda incelenmiştir. Azasitidin 52 hafta boyunca haftada 3 defa intraperitonal (i.p.)

uygulandığında, dişi farelerde hematopoetik sistem tümörlerini indüklemiştir. 50 hafta

süreyle i.p. olarak uygulanan azasitidin ile tedavi edilen farelerde lenforetiküler sistem, akciğer, süt bezi ve deri tümörlerinin insidansının arttığı görülmüştür. Sıçanlarda bir tümör oluşturma çalışmasında testiküler tümörlerin insidansı artmıştır.

Farelerde yapılan ilk embriyotoksisite çalışmalarında, organogenezis sırasında azasitidinin tek bir i.p. enjeksiyonundan sonra, intrauterin embriyonal ölüm %44 sıklıkta (artan rezorpsiyon) görülmüştür.

Azasitidin verilen farelerde, sert damağın kapanması sırasında veya kapanmasından önce beyinde gelişimsel anormallikler görülmüştür. Sıçanlarda preimplantasyon sürecinde verildiğinde, azasitidin herhangi bir advers etki göstermemiştir; fakat organogenezis sırasında verildiğinde açıkça embriyotoksiktir. Organogenezis sırasında neden olan fetal anomaliler şunlardır: MSS anomalileri (eksensefali, ensefalosel), kol-bacak anomalileri (mikromeli, yumru ayak, sindaktili, oligodaktili) ve diğerleri (mikrognazi, gastroşizis, ödem ve kaburga anormallikleri).

Azasitidinin, tedavi edilmemiş dişi fare ile çiftleşmeden önce erkek fareye uygulanması, fertilite azalması ve embriyonik ve postnatal gelişim sırasında yavrunun kaybı ile sonuçlanmıştır. Erkek sıçanlara verilmesi, testis ve epididimislerin ağırlığının azalması, sperm sayısının azalması, gebelik oranlarının azalması, çiftleşen dişilerde embriyoların kaybı ve anormal embriyo artışı ile sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.4).