Uyarılar

VIRAMUNE mutlaka en az iki başka antiretroviral ajan ile birlikte kullanılmalıdır.

VIRAMUNE® tek etkin antiretroviral şeklinde kullanılmamalıdır, çünkü herhangi bir antiretroviral ile monoterapinin viral direnç ile sonuçlandığı gösterilmiştir.

Karaciğer yetmezliğine neden olarak ölüme yol açabilir. CD4+ hücre sayısının 250/mm3’ün üzerinde olması durumunda özellikle kadınlarda risk/yarar oranı artar. Hastaların tedavinin ilk 18 haftası boyunca hepatotoksisite ve deri reaksiyonları yönünden izlenmesi gerekmektedir.

VIRAMUNE® tedavisinin ilk 18 haftası kritik bir dönemdir; bu dönemde hastaların, oluşabilecek şiddetli ve hayati tehlike yaratan deri reaksiyonları (Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz olguları dahil) ya da ağır hepatit/karaciğer yetmezliğinin ortaya çıkarılabilmesi için, yakından izlenmeleri gereklidir.

Hepatik olaylar ve deri reaksiyonları riski, tedavinin ilk 6 haftasında en yüksektir. Ancak, herhangi bir hepatik olay riski, bu dönemden sonra da söz konusudur ve sık aralıklarla izlemeye devam edilmelidir.

Tedavi başlangıcında yüksek CD4 sayımları ve dişi cinsiyet, hastalardaki hepatik advers olay riskini daha da artırır.

Kontrollü ve kontrollü olmayan çalışmalarda gözlenen ağır ve hayatı tehdit edici hepatotoksisite temel alınarak, CD4+ hücre sayımları 250 hücre/mm3’ten yüksek olan erişkin kadınlarda veya CD4+ hücre sayımları 400 hücre/mm3’ten yüksek olan erişkin erkeklerde, yararlar riskler karşısında ağır basmadığı sürece, VIRAMUNE® tedavisi başlatılmamalıdır.

Bazı olgularda, hepatik harabiyet tedavinin durdurulmasına karşın progrese olmuştur.
Hepatit, şiddetli deri reaksiyonu ya da aşırı duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin bulgu ya da semptomlar gelişen hastalar, VIRAMUNE® almayı durdurmalı ve değerlendirilmek üzere derhal doktora başvurmalıdır.

Şiddetli hepatik, deri ya da aşırı duyarlılık reaksiyonlarından sonra VIRAMUNE® yeniden başlatılmamalıdır.

bölümüne bakınız).

Deri reaksiyonları

VIRAMUNE® ile tedavi edilmekte olan bazı hastalarda, esas olarak tedavinin ilk 6 haftası sırasında, fatal olguları da içeren, şiddetli ve hayati tehlike yaratan deri reaksiyonları gözlenmiştir.
Bunlar arasında Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve döküntü, yapısal bulgular (ateş, deride kabarcıklar, oral lezyonlar, konjonktivit, fasyal ödem, kas ve eklem ağrıları ya da genel bir kırıklık gibi) ve viseral tutulum ile karakterize hipersensitivite sendromu olguları bulunmaktadır. Hastalar tedavinin ilk 18 haftası boyunca dikkatle izlenmelidir. İzole bir döküntü oluşması durumunda hastalar yakından izlenmelidir.

bölümüne

®

Hastalara VIRAMUNE ’ün gösterdiği önemli bir toksisitenin deri döküntüsü olduğu söylenmelidir. Başlangıç dönemi uygulamasına uyulmalıdır; çünkü bu uygulamanın döküntü

®

bölümüne bakınız). VIRAMUNE ’e

Önerilen dozun üzerinde VIRAMUNE® uygulaması, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi deri reaksiyonlarının sıklığını ve ciddiyetini arttırabilir.

VIRAMUNE® kullanımıyla ilişkili olarak deri ve/veya karaciğer reaksiyonları ortaya çıkan hastalarda, ender olgular halinde rabdomiyolizis gözlenmiştir.

Birlikte prednizon kullanımının (VIRAMUNE® uygulamasının ilk 14 günü süresince 40 mg/gün), VIRAMUNE®’e bağlı döküntü insidansını azaltmadığı gösterilmiştir; bu uygulama ayrıca, VIRAMUNE® tedavisinin ilk 6 haftasında döküntüde artışla bağıntılı olabilir.

Ciddi deri reaksiyonları gelişmesindeki risk faktörleri arasında, başlangıç dönemi süresince günde 200 mg’lık başlangıç dozuna uyulmaması yer almaktadır. İlk semptomların belirmesiyle doktora başvuru arasında gecikme olması, deri reaksiyonlarının daha ağır sonuçlanması riskini artırabilir.
®®

VIRAMUNE içeren ya da VIRAMUNE içermeyen bir tedavi rejimi almakta olan kadınlarda döküntü gelişme riskinin erkeklerden daha yüksek olduğu görülmektedir.

Şiddetli döküntü ya da döküntü ile birlikte ateş, deride kabarcıklar, oral lezyonlar, konjonktivit, fasyal ödem, kas ya da eklem ağrıları veya genel bir kırıklık gibi semptomlar gösteren hastalar ilacı bırakmalı ve değerlendirilmek üzere derhal doktora başvurmalıdırlar. Bu hastalarda VIRAMUNE® yeniden başlatılmamalıdır.

VIRAMUNE® ile ilişkili bir döküntü kuşkusuyla başvuran hastalarda, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Orta ile şiddetli derecede enzim yükselmeleri (AST ya da ALT >5 X NÜS) görülen hastalarda VIRAMUNE® tamamen bırakılmalıdır.

Ateş, artralji, miyalji ve lenfadenopati gibi semptomlarla birlikte döküntü ile karakterize bir hipersensitivite reaksiyonu yanında hepatit, eozinofili, granülositopeni ve böbrek işlev bozukluğu gibi viseral tutulum olayları meydana geldiğinde, nevirapin tamamen bırakılmalı ve yeniden başlatılmamalıdır.

Hepatik reaksiyonlar

VIRAMUNE® ile tedavi edilen hastalarda fatal fulminant hepatit dahil, ağır ve hayatı tehdit edici hepatotoksisite görülmüştür. Tedavinin ilk 18 haftası, yakından izleme gerektiren, kritik bir dönemdir. Hepatik olayların riski, tedavinin ilk 6 haftasında en yüksektir.

Ancak risk bu dönemden sonra da söz konusudur ve izlemeye tedavi boyunca sık aralıklarla devam edilmelidir. Hastalara hepatik reaksiyonların VIRAMUNE®’e bağlı majör bir toksisite olduğu bilgisi verilmelidir.

Hepatite ilişkin bulgu ya da semptomları olan hastalara VIRAMUNE’ü bırakmaları ve değerlendirilmek üzerde derhal doktora başvurmaları öğütlenmelidir; bu değerlendirmelerde karaciğer fonksiyon testleri de yer almalıdır.

®

VIRAMUNE kullanımıyla ilişkili olarak deri ve/veya karaciğer reaksiyonları ortaya çıkan hastalarda, ender olgular halinde rabdomiyolizis gözlenmiştir.

Onaylanmamış bir endikasyon olan temas sonrası profilaksi (TSP) ortamında mültipl

®

VIRAMUNE dozları verilen, HIV infeksiyonu bulunmayan kişilerde, transplantasyon gerektiren karaciğer yetmezliği dahil, ağır hepatotoksisite bildirilmiştir. VIRAMUNE® kullanımı spesifik bir TSP çalışması kapsamında, özellikle de tedavi süresi yönüyle değerlendirilmemiştir, ve bu nedenle böyle bir uygulamadan kaçınılması kuvvetle önerilmektedir.

VIRAMUNE® içeren rejimler de dahil olmak üzere genel olarak antiretroviral tedavi esnasında, antiretroviral tedavi başlangıcında normal üst sınırın 2.5 katından daha fazla yükselmiş AST ya da ALT düzeyleri ve/veya hepatit B ve/veya C ile eş-zamanlı enfeksiyon, hepatik advers olay riskinde artış ile bağıntılıdır. Bu hepatik advers olaylar, şiddetli ve fatal potansiyelde olabilir.

Kadınlarda ve yüksek CD4 sayımları olan hastalarda hepatik advers olay riski daha yüksektir.
Sıklıkla döküntünün eşlik ettiği semptomatik hepatik olaylar yönüyle kadınlar erkeklerin üç katı

®

risk altındadırlar (%5.8’e karşı %2.2), ve VIRAMUNE tedavisinin başlangıcında yüksek CD4 sayımları olan hastalarda, VIRAMUNE® ile semptomatik hepatik olay riski daha yüksektir.
Retrospektif bir inceleme çalışmasında, CD4 sayımları >250 hücre/mm3 olan kadınlar, CD4 sayımları <250 hücre/mm3 olan kadınlara kıyasla 12 kat daha yüksek semptomatik hepatik advers olay riski taşımaktaydı (%11.0’a karşı %0.9). CD4 sayımları >400 hücre/mm3 olan erkeklerde riskin arttığı gözleniyordu (CD4 sayımları <400 hücre/mm3 olan erkeklerdeki %1,2’ye kıyasla %6.3).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

VIRAMUNE® ile, bazıları tedavinin ilk birkaç haftasında olmak üzere, anormal karaciğer fonksiyon testleri bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerinde asemptomatik yükselmeler sık olarak

®

görülmüştür ve VIRAMUNE kullanımı için mutlaka bir kontrendikasyon oluşturmazlar.
Asemptomatik GGT yükselmeleri, tedaviye devam edilmesi için kontrendikasyon değildir.

Karaciğer fonksiyon testlerinin, özellikle tedavinin ilk 18 haftası süresince, hastanın klinik ihtiyaçlarına uygun şekilde sık aralıklar ile takip edilmesi, kuvvetle önerilmektedir. Klinik ve laboratuar izlemeleri, VIRAMUNE® tedavisi boyunca sürdürülmelidir. Doktorlar ve hastalar, anoreksi, bulantı, sarılık, bilirübinüri, akolik dışkı, hepatomegali ya da karaciğerde hassasiyet gibi prodromal hepatit semptom ya da bulguları için tetikte olmalıdırlar. Hastalara, bu türlü durumlar oluştuğunda hekime başvurmaları gerektiği öğretilmelidir. Eğer hastada hepatit ve/veya aşırı duyarlılığı düşündüren bulgu ya da semptomlar ortaya çıkarsa, karaciğer test izlemesi yapılmalıdır.

Tedaviden önce ya da tedavi sırasında AST ya da ALT değerleri normal üst sınırın 2,5 katından daha yüksek çıktığında, karaciğer testleri olağan klinik muayenelerde daha sıklıkla takip

®

edilmelidir. VIRAMUNE , tedavi öncesi AST ya da ALT değerleri normal üst sınırın (NÜS) 5 katından yüksek olan hastalarda, başlangıç dönemi AST/ALT düzeyleri NÜS’ün 5 katının altındaki değerlerde stabilize oluncaya kadar uygulanmamalıdır.

Eğer tedavi sırasında AST ya da ALT düzeyleri normal üst sınırın 5 katından yükseğe çıkarsa, VIRAMUNE® derhal durdurulmalıdır. Eğer AST ve ALT başlangıç düzeylerine düşerse ve hastada klinik hepatit bulgu ve semptomları ya da diğer semptomlar, veya organ disfonksiyonunu düşündüren başka bulgular bulunmuyorsa, bu durumda olgu bazında hareket edilerek klinik ihtiyaçların değerlendirilmesiyle VIRAMUNE®’ü yeniden başlatmak mümkün olabilir.

Viramune® Tablet 200 mg yeniden başlatıldığında klinik ve laboratuar yönleriyle daha bir tetikte olunmalı ve 14 gün süresince 200 mg/gün başlangıç doz rejimi, bunun ardından 400 mg/gün uygulanmalıdır. Eğer karaciğer işlevlerindeki anormallik tekrarlar ise, nevirapin tamamen sonlandırılmalıdır.

Eğer anoreksi, bulantı, kusma, sarılık ve laboratuar bulguları (GGT dışında orta ya da şiddetli karaciğer fonksiyon testi anormallikleri) ile karakterize klinik hepatit ortaya çıkarsa, nevirapin tamamen durdurulmalıdır. Nevirapine bağlı klinik hepatit nedeniyle ilacın tamamen bırakılması gerekmiş hastalarda, VIRAMUNE®’e yeniden başlanmamalıdır.

Karaciğer hastalığı

VIRAMUNE®’nün altta yatan önemli karaciğer bozuklukları olan hastalardaki güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir.

Farmakokinetik sonuçlar, orta seviyede (ılımlı) karaciğer disfonksiyonunda (Child-Pugh B) Viramune uygulaması için uyarı koyulmasını önermektedir. Kronik hepatit B ya da C hastaları için antiretroviral kombinasyon tedavisi, ciddi ve potansiyel ölümcül hepatik advers etkilerin risklerini arttırmaktadır.

Kronik aktif hepatit dahil, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, kombine antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon anormalliklerinin sıklığı artmaktadır ve bu hastalar standart uygulamalar doğrultusunda izlenmelidir. Bu gibi hastalarda eğer karaciğer bozukluğunda ağırlaşma verileri ortaya çıkarsa, tedaviye ara verilmesi ya da sonlandırılması gündeme getirilmelidir.

Diğer uyarılar

VIRAMUNE® diğer antiretroviral ajanlar ile kombine halde kullanıldığında şu olaylar da bildirilmiştir; pankreatit, periferik nöropati ve trombositopeni. Bu olaylar yaygın olarak diğer antiretroviral ajanlara bağlıdır ve VIRAMUNE® diğer ajanlar ile birlikte kombine halde kullanıldığında ortaya çıkmaları beklenebilir; ancak bu olayların nevirapin tedavisine bağlı olmaları pek mümkün değildir.

VIRAMUNE® ya da her hangi başka bir antiretroviral terapi gören hastalarda fırsatçı infeksiyonlar veya HIV infeksiyonunun diğer komplikasyonları gelişmeye devam edebilir ve bu nedenle hastaların HIV ile ilgili hastalıkları konusunda deneyimli hekimlerin yakın kontrolünde olmaları gerekir. VIRAMUNE® ile kombinasyon tedavisinin, diğer kişilere horizontal (cinsel ilişki ya da kontamine kan aracılığıyla) HIV-1 geçiş riskini azalttığı gösterilmemiştir.

Başka antiretroviral ajanlar almamakta olan kadınlarda, VIRAMUNE®‘ün anneden çocuğa HIV-1 geçişini önlemedeki yararlığı ortaya konulmuş olmakla birlikte; uygun olan durumlarda, bebeğe HIV-1 geçişinin en aza indirilmesi için, annenin doğumdan önce bir antiretroviral ajanlar kombinasyonu ile uzun süreli tedavisi önerilir.

Anneden çocuğa HIV-1 geçişinin önlenmesi amacıyla önceden tek doz nevirapin ile tedavi edilmiş kadın ve bebeklerde, daha sonra kadın ve bebeklerin kendi sağlıklarına yönelik olarak uygulanan kombinasyon tedavisi kapsamındaki VIRAMUNE®’ün etkisi azalabilir.

VIRAMUNE® alan kadınlarda, depo-medroksiprogesteron asetat (DMPA) dışındaki hormonal doğum kontrol yöntemleri, tek doğum kontrol yöntemi olarak kullanılmamalıdır, çünkü nevirapin bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını azaltabilir (Etkileşimler’e de bakınız). Bu nedenle, ayrıca bariyer kontrasepsiyon önerilmelidir. VIRAMUNE® kullanırken postmenopozal hormon tedavisi

®

uygulandığında, VIRAMUNE ’ün terapötik etkisi kontrol edilmelidir.

Kombine antiretroviral tedavi, HIV infeksiyonlu hastalarda vücuttaki yağların yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkili bulunmuştur. Bu olayların uzun dönemli sonuçları halen bilinmemektedir.
Bu tablonun mekanizması hakkındaki bilgiler eksiktir. Viseral lipomatozis, iç organlarda lokal ya da generalize yağ birikimi veya yağ dokusunun başka dokuların yerini alması ile karakterize bir tablodur; genellikle çok sayıda lipom şeklinde görülmektedir. Viseral lipomatozis ile PI’lar (proteaz inhibitörleri) ve lipoatrofi ile nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI’lar) arasında bir bağıntı varlığı hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek bir lipodistrofi riski, daha ileri yaş gibi bireysel faktörler, ve daha uzun süreli antiretroviral tedavi ve bununla ilişkili metabolik bozukluklar gibi ilaç-ilişkili faktörler ile bağıntılı bulunmuştur. Klinik muayenede, yağların yeniden dağılımına ait fizik bulguların değerlendirilmesi de yer almalıdır. Açlık serum lipidleri ve kan glukozu ölçümleri yapılmalıdır. Lipid bozuklukları, klinik açıdan uygun olan şekilde tedavi edilmelidir.

Immün Reaktivasyon Sendromu

Kombine antiretroviral tedavinin başlatıldığı zamanda şiddetli immün yetmezliği olan HIV infeksiyonlu hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir enflamatuar reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik tablolara, ya da semptomların ağırlaşmasına sebep olabilir. Bu gibi reaksiyonlar tipik olarak, kombine antiretroviral tedavi başlatıldıktan sonraki ilk birkaç hafta ya da ay içerisinde gözlenmiştir. Bu durumun örnekleri arasında sitomegalovirüs retinitis, generalize ve/veya fokal mikobakteriyel infeksiyonlar ve Pneumocystis carinii pnömonisi yer almaktadır. Gözlenen enflamatuar semptomlar değerlendirilmeli ve gereken durumlarda tedavi başlatılmalıdır.

Diğer ilaçlarla birlikte kullanıma yönelik uyarılar (ayrıntılı açıklamalar için Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri bölümüne bakınız)

VIRAMUNE® başka ilaçların plazma temas düzeylerini değiştirebilir ve başka ilaçlar,

®

VIRAMUNE ’ün plazma temas düzeylerini değiştirebilirler.

Efavirenz, rifampisin ve ketokonazolün VIRAMUNE® ile kombine edilmesi önerilmemektedir.
Ayrıca, fosamprenavir, sakinavir ve atazanavirin de, birlikte düşük doz ritonavir verilmeksizin, VIRAMUNE® ile kombine edilmesi önerilmemektedir.

Osteonekroz

Etiyolojisinin multifaktöryel olduğu kabul edilmekle birlikte (kortikosteroid kullanımı, alkol kullanımı, yoğun immünosupresyon, yüksek vücut kütle indeksi gibi), özellikle HIV hastalığı ilerlemiş durumda olan ve/veya uzun süredir kombine antiretroviral tedavi (KART) görmekte olan hastalarda, osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara eklemlerde sızı veya ağrı, eklem katılığı ya da hareket zorluğu olması durumunda doktorlarına başvurmaları öğütlenmelidir.

VIRAMUNE® klinik araştırmalarda HDL kolesterol artışı ve total kolesterol/HDL kolesterol oranında genel bir iyileşme ile bağıntılı bulunmuştur. Ancak, HIV infekte hastalarda kardiyovasküler riskin modifiye edilmesi üzerinde VIRAMUNE® ile yürütülmüş spesifik çalışmalar bulunmadığı için, bu bulguların klinikteki anlamı bilinmemektedir. Antiretroviral ilaçların seçiminde, esas olarak bunların antiviral aktiviteleri kılavuzluk etmelidir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkilerine yönelik spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.