5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiviraller/ Nükleozit ve nükleotid inhibitörleri ATC kodu: J05AB04Etki Mekanizması:

Ribavirin bazı RNA ve DNA virüslerine karşı in vitro aktivite gösteren sentetik bir nükleozid analoğudur. Ribavirinin interferon alfa veya peginterferon alfa-2a ile birliktekombine olarak HCV’ye karşı gösterdiği etkinin mekanizması bilinmemektedir.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

VİRANİS’in peginterferon alfa-2a ile kombinasyonu

Kronik Hepatit C

Naif Hastalarda Çalışma Sonuçları

Ribavirin ve peginterferon alfa-2a’nın etkinlik ve güvenliliği toplam 2405 hastayı kapsayan iki pivotal çalışmayla (NV15801 + NV15942) kanıtlanmıştır. Çalışmapopülasyonu saptanabilir serum HCV RNA seviyeleri, yükselmiş ALT ve kronik hepatitC enfeksiyonuna bağlı karaciğer biyopsisi ile kanıtlanmış kronik hepatit C’li (KHC)daha önceden interferon tedavisi görmemiş (interferon-naiv) hastalardan oluşmaktadır.

Çalışma NV15801’de (1121 hasta tedavi edilmiştir) 48 haftalık peginterferon alfa-2a (haftada bir kez 180 mikrogram) tedavisi ve ribavirin (günlük 1000/1200 mg) ilepeginterferon alfa-2a monoterapisi veya interferon alfa-2b ile ribavirin kombinasyontedavilerinden biri ile karşılaştırılmıştır. Peginterferon alfa-2a ile ribavirinkombinasyonu, interferon alfa-2b ile ribavirin kombinasyonu veya peginterferon alfa-2amonoterapisinden daha etkili olmuştur (bkz. Tablo 6).

Çalışma NV15942’de (1284 hasta tedavi edilmiştir) iki tedavi süresi (24 hafta ile 48 hafta) ve iki ribavirin dozu (800 mg ile 1000/1200 mg) karşılaştırılmıştır.

Genotip 1 ile enfekte hastalarda, 24 haftalık tedavi sonrasına oranla 48 haftalık (p=0.001) tedavi sonrasında ve daha yüksek ribavirin dozları ile (p=0.005) kalıcı viralyanıt daha yüksek olmuştur. Bununla birlikte genotip 2/3 ile enfekte hastalarda 48 ve 24haftalık tedaviler arasında, düşük ve yüksek ribavirin dozları arasında belirginistatistiksel bir farklılık olmamıştır (bkz. Tablo 7). Yanıtın biçimi viral yük veya sirozunvarlığı/yokluğu ile etkilenmemiştir dolayısıyla tedavi tavsiyeleri bu temelkarakteristiklerden bağımsızdır. Viral yanıt, versiyon 2.0 (50 International Ünite/mL’yeeşit 100 kopya/mL saptama limitinde) COBAS AMPLICOR HCV testi ilesaptanamayan HCV RNA seviyeleri demektir ve kalıcı yanıt, tedavi bitiminden yaklaşık6 ay sonra negatif bir örnek saptanmasıdır.

Tablo 6 Tüm Popülasyonda Viral Yanıt (siroz olmayan ve sirozlu hastaları kapsayan)

*% 95 farklılık için güven aralığı (GA):%3 - %16 p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.003

*Ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta vs. Ribavirin 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta: Olasılık oranı (%95 GA) = 1.52 (1.07 - 2.17)p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.020

fRibavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta vs. Ribavirin 1000/1200 mg+ peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 24 hafta: Olasılık oranı (%95 GA) = 2.12 (1.30 - 3.46)p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.002

Genotip 1 ve 4 hastalarında tedavi süresinin 24 haftaya kısaltılmasının düşünülmesi ihtimali, NV15942 (bkz. Tablo 8) çalışmasında 4. haftada hızlı virolojik yanıt verenhastalarda gözlenen kalıcı hızlı virolojik yanıta dayanarak incelenmiştir.

Tablo 8 HCV Hastalarında Peginterferon alfa 2a’nın Ribavirin İle Kombine Kullanımından Sonra 4.Haftada Genotip 1 ve 4 İçin Hızlı Viral Yanıta Bağlı KalıcıVirolojik Yanıt_

Düşük viral yük = <800,000 IU/mL: yüksek viral yük=>800,000 IU/mL

HVY= 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz) ve 24.haftada HCV RNA saptanamaz

Genotip 2 veya 3 hastalarında tedavi süresinin 16 haftaya indirilmesi olasılığı, NV17317 çalışmasında, 4. haftada hızlı virolojik yanıtı olan hastalarda, sürekli hızlı virolojik yanıttemelinde incelenmiştir (bkz. Tablo 9).

NV17317 çalışmasında, viral genotip 2 veya 3 ile enfekte olmuş hastalarda, tüm hastalara Peginterferon alfa 2a 180 mikrogram subkutan/haftada bir ve 800 mg dozdaribavirin verilmiş ve 16 ve 24 haftalık tedavilere randomize edilmişlerdir. 16 haftalıktoplam tedavi 24 haftalık tedaviye denk değildir (bkz. Tablo 8). 16 haftalık tedavi(%65), 24 haftalık tedaviye (%76) göre daha düşük kalıcı viral yanıtla sonuçlanmıştır.Fakat 4 haftada HCV RNA negatif olan ve başlangıç noktasında DVY’si olan hastalarıngeriye dönük bir analizi 16 haftalık tedavide elde edilen kalıcı viral yanıtın 24 haftalıktedavide elde edilene yakın olduğunu göstermiştir (16 haftalık tedavide %89 ve 24haftalık tedavide %94) (bkz. Tablo 9).

Tablo 9 HCV Hastalarında Ribavirin ile Yapılan Peginterferon alfa 2a Kombinasyon Tedavisi sonrasında Genotip 2 ve 3 için 4. Haftada Hızlı Viral Yanıta Dayalı KalıcıVirolojik Yanıt

Düşük viral yük = başlangıçta < 800,000 IU/mL; Yüksek viral yük = başlangıçta > 800,000 IU/mL,HVY = 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA negatif)

Önceki Kronik Hepatit C tedavisine yanıtsız hastalar

MV17150 çalışmasında, pegile interferon alfa-2b artı ribavirin kombinasyon tedavisine daha önce yanıt vermemiş hastalar 4 farklı tedaviye randomize edildi: 12 haftapeginterferon alfa-2a 360 mikrogram/hafta bunu takip eden ilave 60 hafta 180mikrogram/hafta; 12 hafta peginterferon alfa-2a 360 mikrogram/hafta bunu takip edenilave 36 hafta 180 mikrogram/hafta; 72 hafta peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/haftaveya 48 hafta 180 mikrogram/hafta. Bütün hastalar, peginterferon alfa-2a ilekombinasyon halinde ribavirin (1000 veya 1200mg/gün) almıştır. Tüm tedavilerin 24hafta tedavisiz takibi vardır. Tedavinin süresini karşılaştıran, birleştirilmiş bir analizdenkalıcı viral yanıtlar veya Peginterferon alfa 2a indüksyon dozları tablo 10’daözetlenmiştir.

Tablo 10 Daha önce Peginterferon alfa-2b ile tedaviye yanıtsızlarda kalıcı viral yanıt: Birleştirilmiş tedavi karşılaştırması_

* %95 Güvenlik Aralığı (GA) ve p değeri=0.00061

Kalıcı viral yanıt oranı, 48 hafta tedaviden sonrakine göre 72 hafta tedaviden sonra daha yüksektir.

MV17150 çalışmasında bulunan tedavi süresi ve demografisine göre kalıcı viral yanıt farklılıklar Tablo 11’de gösterilmiştir.

Tablo 11 Peginterferon alfa-2b /ribavirin ile önceki tedaviye yanıtsızlarda Peginterferon alfa 2a ve Ribavirin kombinasyon terapisi ile tedavinin ardından kalıcı viral yanıt_

HALT-C çalışmasında, önceki interferon alfa veya pegile interferon alfa monoterapisi veya ribavirin ile kombinasyon tedavisine yanıt vermemiş, kronik hepatit C’si ve ilerievre fibroz veya sirozu olan hastalar, peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta vegünlük ribavirin 1000/2000 mg ile tedavi edilmiştir. 20 haftalık tedaviden sonrasaptanamayan düzeyde HCV RNA görülen hastalar, peginterferon alfa-2a artı ribavirinile toplam 48 haftalık tedavisinde bırakılmıştır ve sonra tedavinin bitiminden itibaren 24hafta takip edilmiştir. Kalıcı viral yanıt önceki tedaviye göre değişmiştir. Tedavisonuçlarının, önceki ribavirin ve pegile interferon kombinasyonu tedavisine yanıtsızhastalar arasında en azdır, yanıtsız hastaların en zor tedavi edilen alt popülasyonuolduğunu belirlemiştir ve kalıcı viral yanıt, MV17150’nin 48 haftalık tedavi kolundatespit edilen ile karşılaştırılabilirdir. İnterferon veya pegile interferon monoterapisineyanıtsızlardaki yüksek kalıcı viral yanıta rağmen, tedavi edilmesi daha az zor olanyanıtsızlarda yararlılık, naif hastaların tedavisinde tespit edilene göre, önemli ölçüdedüşük kalmıştır (bkz. Tablo 12).

* HALT-C verileri ** MV17150 verileri

Önceki Kronik Hepatit C tedavisinden sonra nüks görülmüş hastalar

48 haftalık pegile interferon alfa-2a artı ribavirin ile tedavisinden sonra nüks görülmüş ağırlıklı genotip 1 kronik hepatit C hastalarında yapılan bir çalışmada, hastalar yapeginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta artı günlük ağırlığa göre ayarlanmış ribavirinrejimi ile ya da konsensüs günlük interferon (9 mikrogram) artı günlük ağırlığa göreayarlanmış ribavirin rejimi ile 72 hafta tedavi edilmiştir. 72 hafta peginterferon alfa-2ave ribavirin kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen hastalar için kalıcı viral yanıt %42idi.

24 haftalık peginterferon alfa-2a artı ribavirin ile tedavisinden sonra nüks görülmüş genotip 2 ve 3 kronik hepatit C hastalarında yapılan açık etiketli bir çalışmada, hastalar48 hafta peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta ve günlük ribavirin 1000 veya 1200mg (ağırlığa göre) kombinasyon terapisi ile tedavi edilmiştir ve tedavisiz 24 haftaizlenmiştir. Kalıcı viral yanıt %64 idi.

HIV-HCV ko-enfeksiyonu

Çalışma NR15961’de, HIV-HCV ko-enfekte olan 860 hasta randomize edilmiştir ve peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta ve plasebo, peginterferon alfa-2a 180mikrogram/hafta ve ribavirin 800 mg/gün ile 48 hafta boyunca tedavi edilmiştir vetedavi sonrası 24 hafta boyunca hastaların takibi yapılmıştır. Üç tedavi grubu için kalıcıviral yanıt tüm hastalar için genotipe göre Tablo 13’de özetlenmiştir.

ribavirin 800 mg: Olasılık oranı (%95 GA) = 5.40 (3.2 - 8.54), p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0.0001

* Peginterferon alfa 2a 180 mikrogram, ribavirin 800 mg vs. Peginterferon alfa 2a 180 mikrogram: Olasılık oranı (%95 GA) = 2.89 (1.93 - 4.32), p-değeri (sınıflandırılmışCochran-Mantel-Haenszel test) = < 0.0001

Ribavirin interferon alfa-2a kombinasyonu

Virolojik, biyokimyasal ve histolojik olarak kanıtlanmış naiv (daha önceden tedavi görmemiş) ve nüks görülen KHC hastalarında yapılan klinik çalışmalarda tek başınakullanılan interferon alfa-2a’nın terapötik etkisi, oral ribavirin ile kombine kullanımıylakarşılaştırılmıştır. Tedavi bitiminden altı ay sonra kalıcı biyokimyasal, viral yanıt vehistolojik iyileşme ölçülmüştür.

Nüks görülen hastalarda (M23136; N=99) kalıcı viral ve biyokimyasal yanıtta istatistiksel olarak anlamlı derecede, 10 kat artış (%4’ten %43’e; p<0,01) gözlenmiştir.Kombinasyon tedavisinin olumlu profili, HCV genotipine ya da başlangıç viral yüküneyansımıştır. Kalıcı yanıt oranları, HCV genotip 1’de kombinasyon ve interferonmonoterapi kollarında sırasıyla %28’e karşılık %0 ve genotip 1 dışı hastalarda %58’ekarşılık %8 bulunmuştur. Ayrıca histolojik iyileşme, kombinasyon tedavisi lehinedir.Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (N=40) interferon alfa-2a (3 MIU haftada3kez) ile ribavirinin kullanıldığı yayınlanmış bir çalışmada da destekleyici olumlusonuçlar (monoterapi vs kombinasyon; %6 vs %48, p< 0.04) bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Ribavirin tek doz oral yolla VIRANİS alımının ardından hızla emilir (ortalama T_maks = 1-2 saat). Ribavirinin ortalama eliminasyon yarı ömrü tek doz VİRANİS alımınıtakiben 140-160 saat aralığındadır. Ribavirin literatür bilgilerine göre yüksek orandaemilir, radyolojik olarak işaretlenmiş dozun yaklaşık %10’u feçes ile atılır. Ancakmutlak biyoyararlanım, olasılıkla ilk geçiş metabolizmasına bağlı olarak yaklaşık %45-65’dir. Tek doz 200-1200 mg ribavirin sonrasında doz ile EAA_if arasında lineer bir ilişkivardır. Oral yolla 600 mg tek doz VİRANİS alımı ardından görünen ortalama klerens22-29 litre/saat arasındadır. VİRANİS uygulamasını takiben dağılım hacmi yaklaşık4500 litredir. Ribavirin plazma proteinlerine bağlanmaz.

Dağılım:

Ribavirin tek doz oral uygulama sonrasında yaygın ilk geçiş metabolizması ve kan ile diğer kompartmanlara transferine bağlı olarak, bireyler arasında ve bireyin kendisindeyüksek oranda farmakokinetik değişkenlik (EAA ve Cmaks’ın her ikisinde de bireyseldeğişkenlik < %25) göstermiştir.

Ribavirinin plazma dışı kompartmanlara geçişi en yaygın olarak kırmızı hücrelerde çalışılmıştır ve öncelikle e_s-tipi dengeleyici nükleozid taşıyıcı yoluyla olduğubelirlenmiştir. Bu tip taşıyıcı tüm hücre tiplerinde görülmektedir ve ribavirinin yüksekdağılım hacmiyle bağlantılı olabilir. Tam kan/plazma ribavirin konsantrasyonu oranıyaklaşık 60:1’dir. Tam kandaki ribavirin fazlalığı, eritrositlerde ribavirin nükleotidartıkları olarak bulunur.

Biyotransformasyon:

Ribavirinin iki metabolizma yolu vardır: 1) Geri dönüşlü fosforilasyon yolu 2) Triazol karboksiasit metaboliti oluşturacak şekilde deribozilasyon ve amid hidrolizini içerenyıkıcı yol. Hem ribavirin, hem de triazol karboksiamid ve triazol karboksilik asitmetabolitleri böbreklerden atılır.

Literatür bilgilerine göre çoklu doza bağlı olarak, ribavirin plazmada yaygın olarak tek doz EAA_12s’nın altı kat oranında çoklu dozda birikir. Günde iki kez 600 mg’lık oraldozu takiben kararlı plazma konsantrasyonuna 4 haftada ulaşılır ve ortalama kararlıplazma konsantrasyonu 2,200 ng/mL’dir.

Eliminasyon:

Dozun kesilmesine bağlı olarak yarılanma ömrü yaklaşık 300 saattir ve bu, olasılıkla plazma dışı kompartmanlardan yavaş eliminasyonunu yansıtmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Besin etkisi:

600 mg tek oral doz ribavirinin biyoyararlanımı yüksek oranda yağlı yemek ile birlikte alındığında artmıştır. VİRANİS yağlı yemek ile alındığında perhiz durumundaalınmasına kıyasla ribavirin maruz kalma parametreleri EAA(_0-192s) ve C_maks. sırasıyla%42 ve %66 artmıştır. Bu tek doz çalışmasından elde edilen bulguların klinik ile ilişkisibilinmemektedir. Çoklu doz yiyecek ile alımını takiben ribavirin maruz kalımıpeginterferon alfa-2a ve VİRANİS ile interferon alfa-2b ve ribavirin alan hastalardakarşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Ribavirinin optimal plazma konsantrasyonunaulaşabilmesi için VİRANİS’in gıda ile alınması önerilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Kronik hemodiyaliz alan son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalar dahil, kreatinin klerensi <50 mL/dakika olan hastalarda ribavirinin klerensi azalmıştır, normal böbrekfonksiyonu olan hastalarda bulunan değerin yaklaşık %30’unu göstermiştir. Kronikhemodiyaliz almayan orta seviyede veya ciddi böbrek yetmezliği (Kreatinin klerensi<50 mL/dakika) olan ve hemodiyaliz alan hastalar sırasıyla ribavirinin günlük 600 mgve 400 mg’lık dozlarını tolere edememiştir. Bu hastalarda azaltılmış ribavirindozlamasına rağmen, standart ribavirin dozu alan normal böbrek fonksiyonu olanhastalar (kreatinin klerensi >80 mL/dakika) ile karşılaştırıldığında plazmada ribavirinmaruz kalımı daha yüksek bulunmuştur. Kronik hemodiyaliz alan son evre böbrekhastalığı (SEBH) olan hastalar, günlük 200 mg ribavirin dozunu tolere etmiştir veortalama ribavirin maruz kalımı (EAA), normal böbrek fonksiyonu olan hastalarabulunan değerin yaklaşık %80’i kadardır (bkz. bölüm 4.2). Plazma ribavirini, yaklaşık%50’lik ekstraksiyon oranı ile hemodiyaliz yoluyla atılmıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Ribavirinin tek doz farmakokinetiği, normal kontroller ile karşılaştırıldığında hafif, orta ya da ağır derece karaciğer disfonksiyonu (Child Pugh A, B veya C) olan hastalardabenzerdir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için özel farmakokinetik değerlendirmeler yapılmamıştır. Ancak, bir popülasyon farmakokinetik çalışmasında ribavirin kinetikleri için yaş, anahtar faktördeğildir. Belirleyici faktör böbrek fonksiyonudur.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalar için özel farmakokinetik çalışmalar tamamen değerlendirilmemiştir. Peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombinekullanılan VIRANİS sadece 18 yaş ve üzerindeki kronik hepatit C hastalarındaendikedir.

Irk:

42 hasta ile yapılan bir farmakokinetik çalışma, siyahlardaki (n=14), koyu tenlilerdeki (hispanikler) (n=13) ve beyaz ırktaki (n=15) ribavirin farmakokinetiklerinde klinikolarak önemli bir farkın olmadığını göstermiştir.

Popülasvon Farmakokinetiği:

Beş klinik çalışmadaki plazma konsantrasyonu değerleri kullanılarak popülasyon farmakokinetiği çalışması gerçekleştirilmiştir. Vücut ağırlığı ve ırk, klerens modelindeistatistiksel olarak anlamlı eş değişkenler olurken, sadece vücut ağırlığının etkisi klinikolarak anlamlı olmuştur. Klerens, vücut ağırlığının bir fonksiyonu olarak artar ve 44 ila155 kg’lık vücut ağırlığında 17.7’dan 24.8 L/s’e kadar değişmesi beklenebilir. Kreatininklerensi (34 mL/d kadar düşükse) ribavirin klerensini etkilememiştir.

Seminal sıvıya geçiş:

Ribavirinin seminal geçişi çalışılmıştır. Seminal sıvıdaki ribavirin konsantrasyonu, serumdakine göre yaklaşık iki kat daha yüksektir. Bunun yanında, ribavirin ile tedaviedilen hasta ile cinsel ilişkiye girdikten sonra kadın partnerinin ribavirin maruz kalımıhesaplanmış ve ribavirin plazma konsantasyonları ile karşılaştırıldığında son derecelimitli olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite:

p53(+/-) fare karsinojenite çalışmasında ve 2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmasında, sırasıyla maksimum tolere edilen 100 mg/kg/gün ve 60 mg/kg/gün’lük dozlarda,ribavirin onkojenik değildir. Vücut yüzey alanı temelinde bu dozlar, insanlar içinönerilen 24 saatlik maksimum ribavirin dozunun yaklaşık olarak 0.5 ve 0.6 katıdır.

Üreme bozukluğu:

Ribavirin için, tüm hayvan türlerinde yürütülmüş olan yeterli sayıda çalışmada, insanlar için önerilen dozun biraz altındaki dozlarda, belirgin teratojenik ve/veya embriyosidalpotansiyel gösterilmiştir. Kafatası, damak, göz, dişeti, kaburgalar, iskelet vegastrointestinal sistemde malformasyonlar kaydedilmiştir. Teratojenik etkilerin sıklığıve ciddiyeti dozun yükselmesiyle artmıştır. Fetüsün ve dölün sağkalımı azalmıştır.

Ribavirine bağlı testiküler ve sperm etkilerini araştırmak amacıyla farelerde yapılan tekrarlayan doz çalışmalarında terapötik dozun altındaki dozlarda sperm anormalliklerigörülmüştür. Tedavinin kesilmesinden sonra ribavirine bağlı testiküler toksisitenin tamdüzelmesi bir ya da iki spermatojenik döngü sonrasında görülmüştür.

Diğer:

Eritrositler hayvan çalışmalarında ribavirin için toksisitenin primer hedefidir. Doza başlandıktan kısa bir süre sonra anemi görülür, ancak tedavinin kesilmesindan sonrahızla geri döner.

Genotoksisite çalışmaları ribavirinin bazı genotoksik aktiviteleri olduğunu göstermiştir. Ribavirin bir in vitro Transformasyon Testinde aktif bulunmuştur. Genotoksik aktivitein vivo fare mikronukleus testinde gözlemlenmiştir. Sıçanlardaki dominant letal testnegatif bulunmuştur ve bu, sıçanlarda eğer mutasyon görülürse erkek gametlerdengeçmediğini göstermektedir. İnsanlardaki potansiyel karsinojenik risk göz ardıedilemez.

Ribavirin ve interferon alfa-2a’nın kombine kullanımı maymunlarda beklenmedik bir toksisiteye yol açmamıştır. Tedaviye bağlı majör değişiklik geri dönüşlü hafif - ortaderece anemi olmuştur, aneminin derecesi iki ilacının tek başına neden olduklarıanemiden daha ağırdı.