5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller ATC kodu: J01MA12

Levofloksasin, kinolon grubu antimikrobiyal ajan olan ofloksasinin L-izomeridir . Bakterisit etkisini duyarlı mikroorganizmalarda topoizomeraz IV ve DNA giraz enzimini (tip II topoizomeraz) inhibe ederek gösterir .

İnvitro ve klinik olarak etkili olduğu mikroorganizmalar :

Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar : Enterococcus faecalis(çok sayıda suşu orta derecede duyarlıdır), Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı), Staphylococcus epidermidis (metisiline duyarlı), Staphylococus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae (çok ilaca dirençli suşlar dahil [MDRSP#]), Streptococcus pyogenes.

# MDRSP (çok ilaca dirençli Streptococcus pneumoniae) izolatları, penisilin (MİK 2 mcg/ml), 2. kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklinler ve trimetoprim sülfometoksazolden 2 veya daha fazla antibiyotiğe dirençli olan suşları kapsamaktadır.

Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar: Enterobacter cloacea, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella pnemoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aureginosa, Serratia marcescens.

Diğer organizmalar : Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae .

İnvitro olarak etkili fakat klinik önemi bilinmeyen mikroorganizmalar : Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar: Staphylococus haemolyticus, C, F ve G grubu streptokoklar, Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Viridans grup streptococci.

Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter lwoffi, Bordetella pertusis, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes. Enterobacter sakazakii, Enterobacter agglomerans, Klebsiella oxytoca, Morganella morgani, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens .

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Levofloksasin, florokinolon grubu bir antibiyotik olup kimyasal olarak, ofloksasin’in S-enantiomer (L-izomer)’dir. Hafif sarımsı beyaz ile sarı-beyaz arası renkte kristalize tozdur. 0.2 N sodyum hidroksit çözeltisinde çözünür. Kimyasal olarak, (-)-(S)-9-floro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-de] -1,4-benzoksazin-6-karboksilik asit hemihidrat’dır ve 370.38 molekül ağırlığına sahiptir.

Emilim

Oral kullanımda tam ve hızlı olarak emilir ve plazma doruk konsantrasyonuna 1-2 saatte ulaşılır . Oral kullanımda 500-750 mg dozun biyoyararlılığı yaklaşık % 99’dur. Oral ve I.V. uygulamanın farmakokinetiği linear ve benzer olduğundan oral ve I.V. uygulamadan birinden diğerine geçiş yapılabilir. Kararlı durum konsantrasyonuna, günde bir defa 500 mg ve 750 mg’lık dozun uygulanmasını takiben 48 saat içinde ulaşır. Günde bir defalık çoklu doz rejimini takiben elde edilen ortalama doruk ve plazma konsantrasyonu, 500 mg’dan sonra sırasıyla yaklaşık 5.7 ± 1.4 ve 0.5 ± 0.2 |g/ml ve 750 mg’dan sonra ise 8.6 ± 1.9 ve 1.1 ± 0.4 |g/ml’dir.

Gıdalar, levofloksasin emilimi üzerine az bir etkiye sahiptir.

Dağılım

Levofloksasinin dağılım hacmi, tek ve çoklu 500 mg ve 750 mg’lık dozlardan sonra genellikle 74 ile 112 L arasındadır, vucüt dokularına geniş bir dağılım gösterir. Levofloksasin, dozlamadan yaklaşık 3 saat sonra cilt dokusunda ve kabakcık sıvılarında doruk düzeylere ulaşır. Akciğer dokusuna geçer. Akciğer dokusundaki konsantrasyonu, genellikle plazma konsantrasyonundan 2 -5 kat daha fazladır ve tek 500 mg’lık oral dozun verilmesinden sonra 24 saatlik sürede yaklaşık 2.4 - 11.3 |g/g aralığındadır.

İlaç konsantrasyonuna bağlı olmaksızın % 24-38 oranında serum albümine bağlanır. Metabolizma

Levofloksasin, plazma ve idrarda sterokimyasal olarak stabil olup metabolik olarak enantiomeri olan D-ofloksasin’e çevrilmez. Levofloksasin, az miktarda metabolize edilir ve çoğunlukla değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır. Oral kullanımda değişmeden % 87’si 48 saat içinde, % 4’ten azı 72 saat içinde feçeste ve % 5’ten azı da düşük farmakolojik aktiviteli demetil ve N-oksid metaboliti olarak idrarda tesbit edilir. Bu metabolitler, düşük farmakolojik aktiviteye sahiptir.

Eliminasyon

Levofloksasin çoğunlukla değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır. Oral ve I.V. tek ya da çoklu doz plazma eliminasyon yarı ömrü 6-8 saattir. % 85’i değişmeden idrar ile atılır. Böbrek yetersizliğinde eliminasyon gecikir. Simetidin ya da probenesid ile birlikte verildiğinde böbreklerden atılımı %24-35 azalır .

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlı hastalar :Yaşlı ve gençler arasında levofloksasin farmakokinetiği açısından bir farklılık yoktur. VOLEFLOK dozunun tek başına yaşa göre ayarlanması gerekmemektedir.

Pediatrik hastalar: Pediatrik hastalarda levofloksasin farmakokinetiği çalışılmamıştır .

Cinsiyet :Levofloksasin farmakokinetiğinde dişi ve erkekler arasında anlamlı bir farklılık yoktur.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) levofloksasin klerensi azalır ve plazma eliminasyon yarı ömrü uzar. Bu hastalarda birikimi önlemek için doz ayarlaması gerekmektedir. Hemodiyalizin ve sürekli ambulatuar peritoneal diyalizin VOLEFLOK’un vücuttan uzaklaştırılmasında etkisi yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Letal doz (LD50) değerleri fare ve sıçanlarda 1500-2000 mg/kg olarak saptanmıştır. Tedaviye reaksiyon olarak lokomotor aktivitede azalma, salivasyonda artma, pitosis ve solunum depresyonu gözlenmiştir. Daha yüksek dozlarda tremor ve konvülsiyonları takiben ölüm meydana gelmiştir.

Maymunlara oral yoldan 500 mg/kg dozunun uygulanmasının, kusma dışında bir etkisi olmamıştır.

Tekrarlayan dozlarda toksisite

Sıçanlar ve maymunlar üzerinde, bir ay ve altı ay süreyle yapılan çalışmalarda yan etki gözlenmeme doz düzeyi sıçanlarda 20 mg/kg/gün, maymunlarda 62 mg/kg/gün olarak bulunmuştur. Mutojenik toksisite

VOLEFLOK bakteriyel veya memeli hücrelerinde gen mutasyonuna neden olmamaktadır. Ancak, hamster cinsi kemirgenlerin akciğer hücrelerinde kromozom anomalilerine yol açtığı in vitro olarak, metabolik aktivasyon yokken, 100 mcg/mL ve üzerindeki konsantrasyonlarda gösterilmiştir. İn vitro testlerde mutajenik toksisite gösterilmemiştir. Karsinojenik potansiyel

Sıçanlar üzerinde 10,30 ve 100 mg/kg/gün oral dozlarında yapılan 2 yıl süreli çalışmalarda karsinojenik potansiyel gösterilmemiştir. Eklemler üzerine toksisite

Diğer florokinolonlarda olduğu gibi, VOLEFLOK’un da eklem kıkırdakları üzerine etkisi (blister ve kavite oluşumu) olduğu sıçanlar ve köpekler üzerinde yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Bu bulgular genç hayvanlarda daha belirgin gözlenmiştir.