5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg’hk basamaklar halinde arttırılmalıdır.

Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg’hk basamaklar halinde azaltılmalıdır. Geriyatrik popülasyon:

5.2. Farmakokinetik özellikler

4.3. Kontrendikasyonlar

VORİX, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Yardımcı madde hidroksipropil-P-siklodekstrin, gl om erliler fıltrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dk’ nın altında)VORİX kontrendikedir.

CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiQTc’nin uzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir (bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma düzeylerinin önemli ölçüde yükselmesine neden olmuştur(bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolünplazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

St John’s Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Vorikonazolün yüksek doz ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile birlikte kullanımı, ritonavirin bu dozda sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını anlamlı derecedeazaltması nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5, düşük dozlar için bkz. Bölüm 4.4).

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazolplazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir, (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz içinbkz. Bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüdearttırır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORİX reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tedavi süresi:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades depointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemive duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık riskfaktörlerine sahip ciddi vakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

- Sinüs bradikardisi

- Mevcut semptomatik aritmi

- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım

Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen, günlük dozun4 katına kadar tek doz vorikonazol uygulamasının QT aralığının uzaması üzerinde etkileriniinceleyen bir çalışmada hastalardan herhangi birinde klinik olarak anlamlı olan eşik değeri500 msn’yi geçen bir aralık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, altta yatan başka ciddi durumları olan hastalarda (çoğunlukla hematolojik malignite), ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar(klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği)görülmüştür. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılıkdahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavininkesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

VORİX kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORİX ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST veALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedaviningetireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu türdurumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORİX tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Pazarlama sonrası deneyimlerde, bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemi dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler

Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, bunabağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimalibulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Böbrek Yetmezliği

Hidroksipropil-P-siklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler fıltrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nm altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda VORİX i.v. kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Laboratuvar testleri

Hastalarda anormal böbrek fonksiyonları takip edilmelidir. Hasta kontrolü, renal (özellikle serum kreatinin) ve karaciğer (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin)fonksiyonlarının laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli).

Pankreatik fonksiyonların takibi

Akut pankreatit riski bulunan çocuk ve yetişkinlerde (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastalar, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastalar), vorikonazoltedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veyalipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Dermatolojik reaksiyonlar

Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir,lezyonlar ilerlerse VORİX kesilmelidir.

Ayrıca vorikonazol, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfıri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORİX tedavisi sırasında hastaların uzun süreli veyadoğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneşkremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.

Uzun süreli kullanım:

180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profılaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORİX tedavisine kısıtlama gerekipgerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli,Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler-Tedavi süresi). Vorikonazol tedavisinin uzun dönemkullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Skuamöz hücreli karsinom (SHK):

Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamöz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkmasıhalinde VORİX ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hastadermatologa yönlendirilmelidir. VORİX tedavisinin sonlandırılması ve alternatif birantifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasınarağmen VORİX tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignantlezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarakyapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamöz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonlarıoluşursa, VORİX tedavisi sonlandırılmalıdır.

İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgilibir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirmesonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.1. Farmakodinamik özellikler). Vorikonazol iki yaşındakive daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrikhastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerdekaraciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2 ila 12 yaş arasındaki pediyatrikhastalarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı nedeniyle kısıtlı olabilir. Bu vakalardaintravenöz vorikonazol önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK’ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkıölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde,tedavi sonlandırıldiktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Metadon (CYP3A4 substratı)

Metadonun artmış plazma konsantrasyonunun QT uzaması dahil olmak üzere bazı toksik durumlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Birlikte kullanımı sırasında metadona bağlıgelişebilecek toksisite ve advers olayların dikkatle takibi önerilmektedir. Metadon dozununazaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Kısa etkili opiyatlar (CYP3 A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn. sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri). Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarıömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolünfentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA₀.oo değerinde artmaya sebepolduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzunsüre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3 A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarlailişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaksve EAA’sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyiortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolünardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerinizlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birliktekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3 A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg’a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse,vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3 A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasy onl ar).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorilonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisindebulunmak için eldeki veriler yetersizdir (bkz Bölüm 4.5).

Diğer

Yardımcı madde hidroksipropil-P-siklodekstrinin uzun süreli kullanımının taşıdığı güvenlilik riskleri nedeniyle, ürünün 21 günlük kullanım sonrasında, hekim tarafından gereklideğerlendirmenin yapılıp, kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesigerekmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya dadüşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu dozuygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ilebağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarınıyükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birliktekullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3’e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile,‘belirlenmemiş’ ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilenokun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (<-»),altında (j) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü biretkileşimi gösterir. EAA_X, EAA_tve EAA₀.oo, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığıboyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfırzaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: Kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetiketkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi

VORİX’in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORİX gerekli olmadıkça ( anneye olan yararı fetüse olan potansiyel risktenbelirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİX tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir, (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORİX’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir.

Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşmaolasılığına karşı hastalar, araba veya makine işlerinden uzak durmalıdır.

Vorikonazol kullanırken hastaların gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000’den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profılaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) eldeedilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastalan,özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonlan olan HIV enfeksiyonluhastalan, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastalan ve sağlıklı gönüllüleriiçeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklargörülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profılaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Sinüzit

Yaygın olmayan: Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bilinmiyor: Skuamöz hücreli karsinom (SHK)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Agranülositoz , pansitopeni, trombositopeni , anemi, lökopeni Yaygın olmayan: Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofıli,

Seyrek: Dissemine intravasküler koagülasyon (DİK),

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık Seyrek: Anafılaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek: Hipertirodizim

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Periferik ödem

Yaygın: Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Konvülziyon, senkop, baş dönmesi, titreme, hipertoni , parestezi, somnolans Yaygın olmayan: Beyin ödemi, ataksi, ensefalopati⁴, ekstrapiramidal sendrom⁵, periferiknöropati, hipoestezi, tat almada bozulma

Seyrek: Guillain-Barre Sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Görmede bozukluk⁶

Yaygın: Retinal kanama

Yaygın olmayan: Blefarit, optik sinir bozuklukları , papilla ödemi , okülogirasyon kriz, siklerit, diplopi

Seyrek: Korneada opaklaşma, optik atrofı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, hipoakuzi, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi

Yaygın olmayan: Ventriküler fıbrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi

Seyrek: Torsades de pointes, atriyoventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Solunum zorluğu⁹

Yaygın: Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı Yaygın: Dudak iltihabı, dispepsi, diş eti iltihabı, kabızlık

Yaygın olmayan: Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın: Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit¹⁰

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Döküntü

Yaygın: Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem

Yaygın olmayan: Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit,

papüler döküntü, maküler döküntü, egzema

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri,

eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü

Bilinmiyor: Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı Yaygın olmayan: ArtritBilinmiyor: Periostit*

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın: Akut böbrek yetmezliği, hematüri

Yaygın olmayan: Böbrek tübüler nekrozu, nefrit, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Pireksi

Yaygın: Göğüs ağrısı, yüz ödemi¹¹, asteni, ürperme

Yaygın olmayan: İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Laboratuar bulguları

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan: Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2. İmmün trombositopenik purpura dahil

3. Nukal rijidite ve tetani dahil

4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

5. Akatizi ve parkinsonizm dahil

6. Bölüm 4.8’deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız

7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8. Bkz. Bölüm 4.4

9. Dispne ve efor dispnesi dahil

10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme vehepatotoksisite dahil

11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımı Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol ile tedaviye bağlı görme bozuklukları (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında halegörmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma,görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır.Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içindekendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir.Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozuklukgenelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönem sekeller görülmez.Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yolaçmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulamasısüresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyletamamen geri dönüşlü olmuştur.

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda yaygın olmayan Stevens-Johnson Sendromu, (yaygın olmayan), toksikepidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi deri reaksiyonlarıgelişmiştir.

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİX kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratozgibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamöz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir, (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında >3 X ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profılaksi amaçlı vorikonazol ile tedaviedilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda%25.8 ( 73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeylerive/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğutedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren dozayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar gidenkaraciğer yetmezliği vakaları dahildir.

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 - <12 (169) ve 12- < 18 (119) yaşındaki profılaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır.Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 - < 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişimprogramında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalardavorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinikçalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışındaha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminazyükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3’dür). Pazarlama sonrasıdeneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem)yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçükolan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkilerbildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi(1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) vepapilödem(l)

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Sağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahilanaflaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortayaçıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.

Vorikonazol 121 ml/dak. lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazolün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antimikotik - Triazol türevi ATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması:

Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdırve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokromP-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan dahaselektif olduğu gösterilmiştir.

Mikrobiyoloji:

Vorikonazol in vitro olarak, Candida türlerine (flukonazole dirençli C. krusei ve dirençli C. glabrata ve C. albicans suşları dahil) karşı antifungal potens ve test edilen tüm Aspergillustürlerine karşı fungisid aktivite ile geniş spektrumlu antifungal aktivite göstermektedir.Vorikonazol ayrıca, mevcut antifungal ajanlara sınırlı duyarlılığa sahip olan Scedosporium yada Fusarium dahil olmak üzere yeni ortaya çıkan fungal patojenlere karşı in vitro fungisidaktivite göstermektedir.

A. flcıvus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A nidulans dahil Aspergillus türleri, C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C. dubliniensis, C.inconspicua ve C. gudliermondii dahil Candida türleri, A’, apiospermum, A’, prolificans dahilScedosporium türleri ve Fusarium türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olaraktanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır; Alternaria türlerine ait izole vakalar, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,Cladosporium türleri, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohdum rostratum, Exophiala spirıifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces Ulacinus, P. mameffei dahil Penicülium türleri, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ve T. beigelii enfeksiyonları dahil Trichosporontürleri.

Klinik olarak izole Acremorıium türleri, Alternaria türleri, Bipolaris türleri, Cladophialophora türleri, Histoplasma capsulatum için /// vitro aktivite göstermiştir. Bu suşların büyükçoğunluğu 0.05 - 2 mikrogram/ml aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibeolmuştur.

Curvularia türleri ve Sporothrix türleri için /// vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçlan gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ve C. krusef div; bunlann tümünde vorikonazol için minimum inhibitörkonsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L’nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün Candida türlerine karşı in vitro aktivitesi eşit değildir. Spesifik olarak C. glabrata için, flukonazole dirençli izolatlarda vorikonazolün MİK değerleriflukonazole duyarlı izolatlarınkine göre daha yüksektir. Bu nedenle, Candida tür ayrımınagitmek için her türlü çalışma yapılmalıdır. Antifungal duyarlılık testi mevcutsa, EUCAST(Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) tarafından belirlenen MİK bulgulansınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir.

EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler

¹ MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir. Buizolatlann tümünde tamma ve antimikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalı ve sonuç doğrulandığı takdirdeizolat bir referans laboratuara gönderilmelidir.

² Klinik çalışmalarda, C. glabrataenfeksiyonları olan hastalarda vorikonazole yamt C. albicans, C. parapsilosisve C. tmpicalis’c kıyasla %21 daha düşük bulunmuştur. Bununla birlikte, bu azalmış yamt ile yükselmiş MİKdeğerleri arasında korelasyon saptamamıştır.

³ Klinik çalışmalarda, C. kruseienfeksiyonlarında vorikonazole yamt C. albicans, C. parapsilosisve C.tmpicalis’c benzer bulunmuştur. Bununla birlikte, EUCAST analizi için yalnızca 9 vaka mevcut olduğundan, C.kruseiiçin klinik sımr değerlerin belirlenmesi için kanıtlar halen yetersizdir.

⁴ EUCAST, vorikonazol için türle ilgili olmayan sımr değerler belirlememiştir.

Klinik Deneyim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Asyergillus enfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik: Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamaketkinliği ve sağ kalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immünokompromizehasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir.Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bununardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir.IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazoltedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün)olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53’ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomların, işaretlerin,radyografık/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken,karşılaştırma ilaçla tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilaç ile elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarakanlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AIDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi: Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamak etkinliği, açık ve karşılaştırmalıbir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248’ine vorikonazol tedavisiverilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazolgrubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır.Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolundamedyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Verideğerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden(TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonu ileenfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTSsonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinintamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundakihastaların %41’inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS veyaTTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla % 65 ve % 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir.Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiğitablo aşağıda verilmiştir.

Ciddi refrakter Candida enfeksiyonları:

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik Candida enfeksiyonları (kandidemi, yaygın ve diğer invazifkandidiyazlar dahil) bulunan 55 hastayı içermektedir. 24 hastada başarılı sonuçlargörülmüştür (15 tam, 9 kısmi yanıt). Flukonazole dirençli albicans harici türlerde, C. kruseienfeksiyonları için 3/3 başarılı sonuç (tam yanıt), C. glabrata enfeksiyonları için ise 6/8 (5tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılıkverileriyle desteklenmiştir.

Scedosyorium ve kusanımı enfeksiyonları:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

Scedosporium türleri: S. apiospermum enfeksiyonu bulunan 28 hastanın 16’sında (6 tam, 10 kısmi yanıt) ve S. prolificans enfeksiyonu bulunan 7 hastanın 2’sinde (ikisi de kısmi yanıt)vorikonazole başarılı yanıt elde edilmiştir. Ek olarak Scedosporium türlerinin de dahil olduğubirden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3’ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonuve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariozisi olan ilave 4 hasta birçokorganizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. T sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediatrik hastalarda deneyim

2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14’ü kanıtlanmış veyaolası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17’siMITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli veprimer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir.İATı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı % 64.3 (9/14) olmuştur. 2- < 12 yaşarası hastalarda global yanıt oranı %40 (2/5), 12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77.8(7/9)’dir. İnvazif kandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85.7(6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70(7/10)’dir. Toplam yanıt oranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 - <12 yaş için %88.9, 12- < 18 yaş için %62.5 olmuştur.

OT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde vehiçbir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir.Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşikdeğerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel Farmakokinetik Karakteristikler

Vorikonazolün çözünürlüğünü artırmak üzere, VORİX’in her bir 200 rng’hk dozu 3 g hidroksipropil-P-siklodekstrin içerir.

Hi droksipropil -P -siki odekstrin

VORİX intravenöz formülasyonun içeriğinde yer alan hidroksipropil-P-siklodekstrinin farmakokinetik profili, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda 1-2 saatlik kısa biryanlanma ömrüne sahiptir ve birbirini izleyen günlük dozlar sonrasında vücutta birikmez.Sağlıklı bireylerde ve hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 8 g dozdakihidroksipropil-P-siklodekstrin büyük bir kısmı (> % 85) idrarla atılır. Böbrek yetmezliği olanhastalarda, günde toplam doz 250 mg/kg üzerindeki intravenöz VORİX uygulaması sonrasıhidroksipropil-P-sikiodekstrinin klirensi düşer ve hidroksipropil-P-siklodekstrine maruziyetartar. Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrü sırasıylayaklaşık 2-, 4-, ve 6 kat artar. Bu hastalarda, birbirini izleyen infüzyonlar sonrası kararlıduruma ulaşılıncaya kadar hidroksipropil-P-siklodekstrin birikimi olabilir. Hidroksipropil-P-siklodekstrin hemodiyaliz ile uzaklaştırılır.

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (C_mak_s) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımmın %96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birliktetekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, C_mak_s ve EAA sırasıyla %34 ve %24oranlarında azalır.

Oral dozun günde iki kez 200 mg’dan günde iki kez 300 mg’ a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2.5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olanhastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazolmaruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalar için 150mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda,yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazolkonsantrasyonlarına 6.günde ulaşılmıştır.

Gastrik pH’nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58 olduğutahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasvon:

hı vitro çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3 A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

In vivo çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında en çok CYP2C19’un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfızm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20’sinin zayıf metabolize ediciler olması beklenir. Beyazlar ve siyah ırkta zayıf metabolizeedicilerin prevalansı %3-5’dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıfmetabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göreortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir.

Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün en önemli mataboliti N-oksit’tir, bu, plazmada sirküle eden, radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72’sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliğivardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasvon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %T sinden azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80’ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise %83’üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>% 94) ilk 96 saat içindeatılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü,vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulamasırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak,hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda C_mak_s ve E AA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada,sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında C_mak_s ve EAA’sındaherhangi bir anlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeplecinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaslılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) C_mak_s ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, %61 ve %86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklıyaşlı kadınlarla (>65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında C_maks ve EAA’daönemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlıve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasınagerek yoktur.

Çocuklar:

Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaşlarındaki 112 immün yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaşlarındaki 26 immün yetmezliği olan adölesan hastanınyer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4,6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez 4 mg/kg, 6 mg/kgve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için toz formülasyonukullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Günde iki kezolmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yükleme dozlarının ardındangünde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tablet uygulaması, biradölesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenengönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAt)erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunutakiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayıtakiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığıvorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş gurubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adölesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adölesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazolmaruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çokçocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücutağırlığı 50 kg’ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adölesanların çocuklar için belirlenen dozlarıalmaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Bozukluğu:

Sağlıklı bireylerde ve böbrek yetmezliği (hafıf-orta-ciddi) bulunan hastalarda 8 g dozda hidroksipropil-beta-siklodekstrin’in büyük kısmı (>%85) idrar ile elimine edilir. Renalfonksiyonları bozuk hastalarda hidroksipropil-beta-siklodekstrin’in klerensi azalır ve hastadaha yüksek oranda hidroksipropil-beta-siklodekstrin maruziyeti yaşar. Hafif, orta ve ciddiböbrek yetmezliğinde hidroksipropil-beta-siklodekstrin yanlanma ömürleri sırasıyla 2,4 ve 6kat artar. Bu hastalarda ardışık infüzyonlar plato fazına ulaşmadan hidroksipropil-beta-siklodekstrin birikimine neden olabilir. Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyaliz ilevücuttan uzaklaştınlır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 özel kullanımuyarılan ve önlemleri).

Karaciğer Bozukluğu:

Oral bir tek dozun (200mg) ardından, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalaragöre %233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonbozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh sınıf B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu(Child- Pugh sınıf C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki

10 terapötik çalışmada, ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyanları, çalışmadaki her bir hasta için sırasıyla 2425 nanog/ml (grup içi aralık 1193 ila 4380nanog/ml) ve 3742 nanog/ml (grup içi aralık 2027 ila 6302 nanog/ml) olarak bulunmuştur.Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ve minimum plazma vorikonazolkonsantrasyonları ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin Farmakokinetik-Farmakodinamik analizleri sonucunda, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormalliklerihem de görme bozuklukları arasında pozitif ilişki tanımlanmıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilenebenzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerdevorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilikfarmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilenpreklinik veriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilene eşit dozlarda sistemik maruziyeti erde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğugösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötikdozlarla elde edilenden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gebelik ve doğum süresiniuzatmış, maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularınınperinatal sağ kalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerindeazalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azolantifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

Hidroksipropil-[3-siklodekstrin

Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler, insanlara yönelik özel bir riskolmadığını göstermektedir. Bir sıçan karsinogenisite çalışmasında hidroksipropil-P-siklodekstrinin kalın bağırsak adenokarsinomuna ve ekzokrin pankreatik adenokarsinomunaneden olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular benzer bir fare karsinogenisite çalışmasındagözlenmemiştir. Kalın bağırsak adenokarsinomlarının klinik ilgisi düşüktür, ekzokrinpankreatik adenokarsinomlarının mekanizması ise insanlarla ilişkili düşünülmemektedir.