5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktör VIII ATC Kodu: B02BD02

Faktör VHI/von Willebrand Faktör kompleksi farklı fizyolojik fonksiyonlan bulunan iki molekülden (faktör VIII ve von Willebrand Faktör) oluşmaktadır. ADVATE insan plazmasında bulunan faktör VIII glikoproteine biyolojik olarak denk bir glikoprotein olan rekombinant koagülasyon faktör VIII (oktokog alfa) içermektedir.

Oktokog alfa moleküler ağırlığı yaklaşık 280 kD olan 2332 amino asitten meydana gelen bir glikoproteindir. Hemofili hastasına uygulandığında oktokog alfa hasta dolaşımında endojen von Willebrand Faktörüne bağlanmaktadır. Aktive VIII, aktive Faktör IX için bir kofaktör görevi görür ve Faktör X’un aktive Faktör X’a dönüştürülmesini hızlandınr. Aktive Faktör X protrombini trombine dönüştürmektedir. Sonrasında trombin fıbrinojeni fibrine dönüştürmekte ve pıhtı oluşmaktadır. Hemofili A, X’e bağlı (cinsiyet kromozomuna bağlı) geçiş gösteren, faktör VIII düzeylerindeki azalmaya bağlı olarak kanın pıhtılaşmasında bozulma ortaya çıkan herediter bir hastalıktır ve spontan olarak veya kaza ya da cerrahi sonrası travmanın bir sonucu olarak eklemler, kaslar ve iç organlarda yoğun kanama ile sonuçlanmaktadır. Replasman tedavisi ile Faktör VIII plazma seviyeleri artmakta, böylelikle faktör VIII eksikliğinin geçici olarak düzeltilmesi ve kanama eğiliminin düzeltilmesini sağlanmaktadır.

İnhibitör gelişimi

ADVATE’in immünijenitesi daha önceden tedavi almış hastalarda değerlendirilmiştir. Ağır hemofili A tanısı (faktör VIII < %1) konularak daha önceden faktör VIII konsantreleri uygulanmış (erişkinlerde ve büyük çocuklarda > 150 gün, 6 yaşından küçük çocuklarda > 50 gün) 233 pediyatrik ve erişkin hastada [pediyatrik hastalar (0 -16 yaş) ve erişkin hastalar (16 yaşından büyük)] ADVATE kullanılarak gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, hastalardan birinde 26 ADVATE maruziyet gününden sonra düşük titreli inhibitör (modifıye Bethesda ölçümüyle 2.4 BU) geliştiği bildirilmiştir. Bu hastanın çalışmadan çıkarılmasından sonra izlenmesinde inhibitör testleri negatifleşmiştir. Tüm çalışmalarda, daha önceden tedavi almış hastalarda medyan ADVATE maruziyet süresi, hasta başına başına 97.0 maruziyet günü (1-709 gün) olarak bildirilmiştir. Herhangi bir düzeydeki (düşük ya da yüksek) faktör VIII inhibitör gelişim insidansı toplamda %0.4 idi (233 hastada 1).

Kontrolsüz bir çalışma olan çalışma 060103’de daha önceden tedavi almamış 45 ağır hemofili A (faktör VIII < %1) hastasından en azından 25 gün faktör VIII maruziyeti olan 16’sında (%35.6) faktör VlII’e karşı inhibitör geliştiği bildirilmiştir: Bu hastalardan 7’sinde (%15.6) yüksek titreli ve biri aynı zamanda geçici inhibör olarak sınıflandınlan 9’unda düşük titreli inhibitör gelişimi görülmüştür. Bu çalışmada inhibitör gelişiminde risk faktörleri arasında beyaz ırktan olmama, ailede inhibitör gelişimi hikayesi olması ve faktör VlII’e ilk 20 gün maruziyet sırasında yüksek dozla yoğun tedavi uygulanması bulunmaktadır. Bu risk faktörlerinin hiçbiri bulunmayan 20 hastada inhibitör gelişimi görülmemiştir.

İnhibitörlü hastalarda İmmün Tolerans İndüksiyonu (ITI) hakkında veriler toplanmıştır. PUP çalışması 060103’nm bir alt çalışması kapsamında, 11 hastadaki ITI tedavileri bildirilmiştir. ITI tedavisi gören (çalışma 060703) 30 gönüllünün dosyalan retrospektif olarak incelenmiştir ve verilerin toplanmasına devam edilmektedir.

Çalışma 060201’da daha önce tedavi almış (PTP) 53 hastada iki uzun süreli profılaktik tedavi şeması karşılaştınlmıştır. Hastalardan 30’una standart bir profılaktik şema (her 48 ±6 saatte bir 20 - 40 IU/kg), 23’üne ise farmakokinetik verilere göre bireyselleştirilmiş bir şema (her 72 ± 6 saatte bir 20 ila 80 IU/kg) uygulanmıştı. Farmakokinetik verilere göre bireyselleştirilmiş (spesifik bir formüle göre) şema ile 72 saatte bir uygulanan dozlar arasında en düşük faktör VIII düzeylerini >%1 olarak tutabilmek hedeflenmiştir. Bu çalışmanın verileri kanama sıklığını azaltmak açısından her iki profılaktik doz şemasının kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir.

Avrupa İlaç Ajansı (The European Medicines Agency) ADVATE için, hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) olan pediyatrik popülasyonun tüm alt kümeleri için ["hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) olan ve faktör VlII’e inhibitör gelişmiş hastalarda İmmün Tolerans İndüksiyonu (ITI)" ve "hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) hastalarında kanamaların tedavi ve profılaksisi"] çalışma yapılması zorunluluğundan gönüllü olarak vazgeçmiştir (pediyatrik kullanımı hakkında bilgi için Bölüm 4.2’ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

ADVATE’in gerçekleştirilen farmakokinetik çalışmalann hepsi daha önce tedavi görmüş ağır ve orta şiddette hemofili A hastalarında gerçekleştirilmiştir (başlangıç faktör VIII seviyesi < %2). Plazma örneklerinin analizi tek aşamalı pıhtılaşma analizi kullanılarak merkezi bir laboratuarda gerçekleştirilmiştir.

Farmakokinetik parametreler, her bir protokol için farmakokinetik analiz setinde yer alan ağır hemofili A’sı olan (başlangıç faktör VIII düzeyi <%1) 195 hastadan sağlanmıştır. Bu analizler için kategoriler, farmakokinetik analizin yapıldığı infüzyon sırasındaki yaştan yola çıkılarak şu şekildeydi: infantlar (1 ay - <2 yaş), çocuklar (2 - <5 yaş), büyük çocuklar (5 - <12 yaş), adölesanlar (12 - <18 yaş) ve erişkin hastalar (18 yaş ve üzeri).

^a C_nl(l|_:s (infüzyondan sonraki ölçümdeki maksimum faktör VIII düzeyi) ile başlangıçtaki faktör VIII

düzeyi arasındaki farkın IU/kg şeklindeki doza bölünmesiyle hesaplanmıştır.

ADVATE’in pediyatrik popülasyondaki emniyet ve hemostatik etkinliği erişkin hastalardakiyle aynıdır. Düzeltilmiş recovery ve terminal yarılanma ömrü (f,) küçük çocuklarda (6 yaşından küçük), erişkinlere kıyasla yaklaşık %20 daha düşüktür, bu durum küçük yaştaki hastalarda vücut ağırlığına göre plazma hacminin daha yüksek olmasından kaynaklanıyor olabilir.

Daha önce tedavi almamış hastalarda ADVATE farmakokinetik verileri günümüzde mevcut değildir.

Emilim:

İntravenöz yoldan enjeksiyon sonrası değişik yaş gruplarında (infantlar, küçük ve büyük çocuklar, adölesanlar ve erişkinler) hastalar için plazmada elde edilen in vivo ilaç düzeylerinin (düzeltilmiş recovery) bir özeti yukandaki tabloda verilmiştir.

Dağılım:

ADVATE hemofili hastalarına uygulandığında, hastanın dolaşımındaki endojen von Willebrand Faktörüne bağlanır. Faktör VIII / von Willebrand Faktör kompleksi esas olarak intravasküler olarak dağılıma uğrar. İntravenöz yoldan enjeksiyon sonrası değişik yaş gruplannda (infantlar, küçük ve büyük çocuklar, adölesanlar ve erişkinler) hastalar için dağılım hacimlerinin bir özeti yukarıdaki tabloda verilmiştir.

Bivotransformasvon:

Uygulanabilir değil.

Eliminasvon:

Günümüzde Faktör VIII klerensinin, aralannda düşük dansiteli lipoprotein reseptör-ilişkili protein (LPR) ve heparin sülfat proteoglikanlannm (HSPGs) bulunduğu vasküler reseptörlerce, tam olarak bilinmeyen bazı mekanizmalarca yönetildiğine inanılmaktadır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Bilinmemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Pediyatrik hastalar: Bu popülasyonda ADVATE’in güvenliliği ve hemostatik etkililiği, erişkinlerdekine benzer. Çocuklarda düzeltilmiş in vivo elde edilen miktarları ve yarı ömürleri, erişkinlerdekinden %20 kadar düşük bulunmuştur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ibşki(ler):

Bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenblik farmakolojisi, akut toksikoloji, tekrarlayan doz toksisitesi, lokal toksisite ve genotoksisite konusunda yapılan çalışmalara dayanarak, klinik dışı veriler insana yönelik özel bir risk olmadığını göstermektedir.