5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antitrombotik ilaçlar ATC Kodu: B01AX05

Etki Mekanizması

Fondaparinaks aktif faktör X’un (Xa) sentetik ve selektif bir inhibitörüdür. Fondaparinaksın antitrombotik aktivitesi, Faktör Xa’nm antitrombin III (ATIII) aracılı selektif inhibisyonu ilesağlanır. ATIII’e selektif olarak bağlanan fondaparinaks, Faktör Xa’nm ATIII ile nötralizasyonunuartırır (yaklaşık 300 kat). Faktör Xa’nm nötralizasyonu, koagülasyon yolağını bloke eder ve hemtrombin oluşumunu hem de trombüs gelişimini önler.

Fondaparinaks, trombini (aktif Faktör E) inaktive etmez ve trombosit fonksiyonları üzerinde bilinen etkisi yoktur.

Farmakodinamik etkiler

2.5 mg dozunda fondaparinaks, plazmada aktif parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), aktif pıhtılaşma zamanı (aPT) veya protrombin zamanı (PT)/(INR) testleri gibi rutin koagülasyontestlerini, kanama zamanını veya fıbrinolitik aktiviteyi etkilemez.

Fondaparinaks, heparinin indüklediği trombositopeni (HIT) hastalarının serumlarıyla çapraz reaksiyona girmez.

Anti-Xa etkinlik

Fondaparinaksın farmakokinetik/farmakodinamik özellikleri, anti-faktör Xa etkinliği aracılığıyla ölçülen fondaparinaksın plazma konsantrasyonlarına dayanarak ortaya konmuştur. Yalnızcafondaparinaks anti-Xa tayinlerinin kalibrasyonunda kullanılabilir. Heparin ya da düşük molekülağırlıklı heparinin uluslararası standartları bu kullanım için uygun değildir. Sonuç olarak,fondaparinaks konsantrasyonu, fondaparinaks kalibratör miligram /litre olarak ifade edilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Subkütan uygulamadan sonra fondaparinaks tamamen ve hızlıca absorbe edilir (mutlak biyoyararlanım % 100). Sağlıklı genç bireylerde 2.5 mg ARIXTRA’nm tek subkütan uygulamasınıtakiben, doruk plazma konsantrasyonuna, ortalama Cmaks 0.34 mg/L yaklaşık 2 saat sonraulaşılmıştır. Ortalama Cmaks değerinin yarısı düzeyindeki plazma konsantrasyonlarınauygulamadan 25 dakika sonra ulaşılır.

Yaşlı sağlıklı bireylerde, subkütan yolla uygulanan 2-8 mg fondaparinaksın farmakokinetiği doğrusaldır. Günde bir kez yapılan subkütan uygulamayı takiben kararlı durum plazma seviyesi,Cmaks ve EAA’da 1.3 kat artışla 3-4 günde elde edilmiştir.

Subkütan yolla günde bir kez 2.5 mg ARIXTRA kullanan, kalça protezi cerrahisi geçiren hastalarda: Cmaks (mg/1) - 0.39 (%31), Tmaks (saat) - 2.8 (%18) ve Cmin (mg/1) -0.14 (%56)bulunmuştur. Kalça kırığı hastalarında ileri yaşları ile ilişkili olarak fondaparinaks kararlı durumplazma konsantrasyonu Cmaks (mg/1) - 0.50 (%32) ve Cmin (mg/1) - 0.19 (%58) bulunmuştur.

Dağılım:

Sağlıklı yetişkinlerde, intravenöz veya subkütan yolla uygulanan fondaparinaks, kararlı ve kararlı olmayan durumda 7-11 litre olan sanal dağılım hacminin de gösterdiği gibi büyük oranda kandave daha düşük oranda ekstravasküler sıvı içinde dağılmaktadır. Fondaparinaks in vitro koşullardaantitrombin IIF e (ATIII) yüksek oranda (en az % 94) ve spesifik olarak bağlanır ve trombositFaktör 4’ü (PF4) içeren diğer plazma proteinlerine önemli düzeyde bağlanmaz. Bu nedenleproteinlere bağlanan diğer tıbbi ürünlerde önemli bir etkileşme beklenmez.

Bivotransformasvon:

Tam olarak değerlendirilmemiş olmakla birlikte, fondaparinaksın metabolize olduğuna ya da aktif metabolit oluşumuna ilişkin kanıt bulunmamaktadır.

Fondaparinaks in vitro koşullarda CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ya da CYP3 A4) inhibisyonu yapmaz. Bu nedenle fondaparinaksın in vivo koşullarda CYParacılı metabolizma inhibisyonu nedeniyle diğer tıbbi ürünlerle etkileşmesi beklenmez.

Eliminasyon:

Fondaparinaks büyük oranda idrarla değişmeden atılır. Sağlıklı bireylerde tek subkutan veya intravenöz dozun % 64 - 77’si 72 saat içinde idrarla atılır. Sağlıklı genç bireylerde eliminasyon yarıömrü yaklaşık 17 saat ve sağlıklı yaşlı bireylerde ise yaklaşık 21 saattir. Böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda ortalama fondaparinaks klerensi 7.82 ml/dk’dır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek bozukluğu:

Böbrek işlevleri normal (kreatinin klerensi > 80 ml/dak.) olan hastalarla karşılaştırıldığında, plazma klerensi hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50 - 80 ml/dak.) olan hastalarda 1.2 - 1.4; orta

derecede böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30 - 50 ml/dak.) olan hastalarda ortalama 2 kat düşmüştür. Şiddetli böbrek bozukluğu olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) hastalarda plazmaklerensi normal böbrek işlevine sahip hastalara göre yaklaşık 5 kat düşmüştür.

İlişkili terminal yarı ömür orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalarda 29 saat, şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda 72 saat olmuştur.

VTO önlenmesi

Alt ekstremitelerde majör ortopedik cerrahi geçiren (MOSLL) ve fondaparinaks alan hastalardan elde edilen verilere dayanılarak bir popülasyon farmakokinetik modeli geliştirilmiş-ve kreatininklerensi 23.5 ml/dk’ya kadar düşen hastalar da modele dahil edilmiştir. Bu modeli kullananfarmakokinetik simülasyonlar, kreatinin klerensi 20-30 ml/dk olan hastalarda günde 1.5 mg ya dagünaşırı 2.5 mg doz ile beklenen ortalama fondaparinaks maruziyetinin hafıf-orta şiddette böbrekyetmezliği olan (kreatinin klerensi 30-80 ml/dk) hastalarda günde 2.5 mg dozda beklenen maruziyetile benzer olduğunu göstermiştir.

Karaciğer bozukluğu:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda fondaparinaks farmakokinetiği ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır.

Çocuklar:

Fondaparinaksın farmakokinetik parametreleri 24 pediatrik hastanın (1-18 yaş) kan örnekleri ile yapılan popülasyon farmakokinetik analizi ile çalışılmıştır. Pediatrik hastalara günde bir kez 0.1mg/kg subkutan fondaparinaks uygulaması yetişkinlerde DVT ya da PE tedavisinde önerilen doz ilebenzer maruziyete yol açmıştır (bkz. Klinik Çalışmalar).

Yaşlılar:

75 yaş üzeri bireylerde fondaparinaks eliminasyonu uzamıştır. Kalça kırığı cerrahisi veya elektif kalça cerrahisinde ARIXTRA 2.5 mg profılaksisini değerlendirmek için yapılan çalışmalarda, 65yaş altındaki hastalara kıyasla 75 yaş üstündeki hastalarda total klerensin yaklaşık % 25 dahadüşük olduğu görülmüştür.

Cinsiyet:

Vücut ağırlığı için doz ayarlaması yapıldıktan sonra cinsiyet ile ilgili herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

Irk:

Irka bağlı farmakokinetik farklılıklar prospektif olarak araştırılmamıştır. Bununla birlikte, sağlıklı beyaz ırk bireyleri ile yapılan çalışmalar, Asyalı (Japonlar) sağlıklı bireyler ile yapılan çalışmalarlakarşılaştırıldığında farklı bir farmakokinetik profil göstermemiştir. Benzer şekilde, ortopedikcerrahi geçiren hastalar ile yürütülen popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, siyah vebeyaz ırk arasında plazma klerens farklılığı gözlenmemiştir.

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığı 50 kg’dan az olan hastalarda fondaparinaks sodyumun total klerensi yaklaşık % 30 oranında azalmaktadır, (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Klinik çalışmalar

Alt ekstremitelerde, majör ortopedik cerrahi işlem geçiren hastalarda 9 gün kadar süren tedaviyle venöz tromboembolik vakaların (VTO) önlenmesi

Fondaparinaks klinik programı kalça kırığı, majör diz cerrahisi ya da kalça protezi gibi majör ortopedik cerrahi uygulanan hastalarda proksimal ve distal DVT ve pulmoner emboli (PE) gibivenöz tromboembolik olayların (VTO) önlenmesinde fondaparinaksın etkililiğini göstermek üzeretasarlanmıştır. Kontrollü Faz II ve Faz III klinik çalışmalarda en az 8000 hasta (kalça kırığı -1,711, kalça protezi - 5,829, majör diz cerrahisi - 1,367) çalışılmıştır. Ameliyattan 6-8 saat sonragünde tek doz 2.5 mg başlanan fondaparinaks, ameliyattan 12 saat önce günde tek doz 40 mg yada ameliyattan 12-24 saat sonra günde iki kez 30 mg başlanan enoksaparin ile karşılaştırılmıştır.

Bu çalışmaların havuz analizinde önerilen fondaparinaks rejimi enoksaparine göre, ameliyattan sonra 11 güne dek ameliyat tipinden bağımsız olarak VTO oranında anlamlı azalmaya yolaaçmıştır (%54 [%95 GA, %44-63]). Sonlanım noktalarının çoğuna önceden planlanmış venografıile tanı konulmuş ve esas olarak distal DVT saptanmıştır fakat proksimal DVT insidansı da anlamlıderecede azalmıştır. PE dahil olmak üzere semptomatik VTO insidansı tedavi grupları arasındaanlamlı fark göstermemiştir.

Ameliyattan 12 saat önce 40 mg enoksaparin ile karşılaştırma yapılan çalışmada önerilen doz ile tedavi edilen fondaparinaks tedavi grubundaki hastaların %2.8’inde majör kanama saptanırken, buoran enoksaparin tedavi grubunda %2.6 bulunmuştur.

Uzatılmış profilaksi: 1 haftalık başlangıç profilaksisinden sonra 24 güne kadar tedavi edilen, kalça kırığı operasyonu geçiren hastalarda VTO önlenmesi

Kalça kırığı operasyonu geçiren hastalar 7± 1 gün 2.5 mg fondaparinaks tedavisini takiben 21 ± 2 gün boyunca 2.5 mg fondaparinaks sodyum ya da plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir.ARIXTRA ile yapılan uzatılmış profılakside VTO’da plaseboya kıyasla belirgin bir şekilde azalmasağlanmış (% 1.4’e karşı % 35). ARIXTRA ile semptomatik VTO oranında da (sırasıyla % 0.3’ekarşı % 2.7) azalma sağlanmıştır. Tüm operasyon bölgelerinde ve fatal olmayan majör kanamaoranı, ARIXTRA vakalarında % 2.4 iken plasebo alanlarda oran % 0.6 olmuştur.

Tromboembolik risk altındaki abdominal cerrahi geçiren vakalarda VTO önlenmesi

Hastalar abdominal cerrahiyi takiben 7 ± 2 gün süreyle, günde tek doz 2.5 mg ARIXTRA ya da ameliyat öncesi ve sonrası 2500 IU içeren birer enjeksiyon sonrasında günde tek doz 5000 IUdalteparin almak üzere randomize edilmiştir.

ARIXTRA etkinlikte deltaparin kadar etkili bulunmuştur (VTO oranları ARIXTRA için % 4.6 iken deltaparin için % 6.1 ’dir). Tedavi grupları arasındasemptomatik VTO insidansı benzerdir (%

0.4 ARIXTRA, % 0.3 dalteparin).

Klinik çalışmanın en büyük alt grubunu temsil eden kanser tedavisi gören hastalarda (popülasyonun % 69’u) VTO değeri ARIXTRA için % 4.7, dalteparin grubu için de % 7.7’dir.

ARIXTRA grubundaki hastaların % 3.4’ünde majör kanama gözlenmiş, dalteparin grubunda ise bu oran % 2.4 olarak belirlenmiştir. Önerilen şartlarda (ameliyattan 6 saat sonra) kullanılanARIXTRA ile tedavi edilen hastalarda majör kanama oranı % 2.8’dir.

Unstabil Anjina veya ST yükselmesi olmayan miyokard infarktüsü (UA/NSTEMI) tedavisi

Çift kör randomize bir non-inferiority (farksızlık) çalışması (OASIS 5), yaklaşık 20.000 UA/NSTEMI hastasına, günde 1 kez, subkütan yolla uygulanan 2.5 mg ARDCTRA ile günde 2 kezsubkütan yolla uygulanan 1 mg/kg enoksaparini karşılaştırılmıştır. Ortalama tedavi süresiARIXTRA tedavi grubunda 6 gün, enoksaparin tedavi grubunda 5 gündür. Hastaların yaşortalaması 67’dir ve hastaların yaklaşık % 60T en az 65 yaşındadır. Hastaların yaklaşık % 40’ındave % 17’sinde sırasıyla hafif (kreatin klerensi 50 - < 80 ml/dakika) ve orta şiddetli (kreatin klerensi30 - < 50 ml/dakika) böbrek bozukluğu vardır.

Randomizasyonu izleyen 9 gün içinde ölüm, miyokard infarktüsü (MI) veya tedaviye dirençli iskemi (RI) primer olarak karara bağlanan birleşik sonlanma noktası olarak değerlendirilmiştir.ARIXTRA, primer sonlanma noktası üzerinde enoksaparin kadar etkili olmuştur. Dokuzuncu günekadar ARIXTRA ve enoksaparin ile tedavi edilen hastaların sırasıyla % 5.8’inde ve % 5.T sindeadvers olay gelişmiştir (risk oranı 1.01,% 95 GA, 0.90, 1.13, tek taraflı non-inferiority (farksızlık)p değeri = 0.003).

30. güne kadar tüm nedenlere bağlı ölüm riski ARDCTRA lehine % 17 azalmıştır (ARIXTRA %

2.9, enoksaparin % 3.5, hazard ratio 0.83, % 95 C1 (güvenlilik aralığı), 0.71, 0.97, p = 0.02) vedaha 14. günde kendini gösteren bu azalma (ARDCTRA % 2.1, enoksaparin % 2.4, tehlike oranı

0.86, % 95 Cl, 0.72, 1.04, p = 0.14) 180. günde de devam etmiştir (ARIXTRA % 5.7, enoksaparin % 6.4, tehlike oranı 0.89, % 95 Cl, 0.80, 1.00, p = 0.05). ARDCTRA ve enoksaparinin MI ve RIinsidansı üzerindeki etkileri tüm zaman noktalarında benzerdir. Etkinlik bulguları, yaşlılar veböbrek bozukluğu olan hastalar dahil demografik alt gruplarla, birlikte kullanılan diğer ilaçlarlave uygulanan girişimlerle tutarlıdır.

ARIXTRA tedavisi enoksaparine kıyasla, majör kanama insidansındaki klinik ve istatistiksel yönden anlamlı azalma ile ilişkilidir. Dokuzuncu günde majör kanama insidansı ARDCTRA veenoksaparin kullanan hastalarda sırasıyla % 2.1 ve % 4.1’dir (hazard ratio 0.52, % 95 Cl, 0.44,0.61, p<0.001). Enoksaparine kıyasla ARDCTRA ile daha düşük olan majör kanama insidansında,yaşlılar ve böbrek bozukluğu olanlar dahil tüm demografik alt gruplarda ve ARDCTRA’nm aspirin,tiyenopiridinler veya GPIIb/IIIa ile birlikte kullanıldığı durumlarda da tutarlılık gözlenmiştir.

Koroner arter bypass greft (CABG) operasyonu geçiren hastalarda majör kanama insidansı 9. günde ARDCTRA ve enoksaparin gruplarında birbirine benzerdir (sırasıyla % 9.7 ve % 9.8).

UFH ile birlikte PCI uygulanan hastalarda kararsız anjina (UA) ya da ST yükselmesi olmayan miyokard enfarktüsü (NSTEMI) tedavisi

Açık etiketli fondaparinaks ile tedavi edilen ve PCI uygulanması planlanan yüksek riskli 3235 UA/NSTEMI hastası ile yürütülen çalışmada (OASIS 8/FUTURA), PCI endikasyonu olan 2026hasta UFH doz rejimlerinden birine çift kör olarak randomize edilmiştir. Çalışmaya katılanhastalar 8 gün ya da taburcu olana dek günde bir kez 2.5 mg subkutan fondaparinaks almıştır.Randomize edilen hastalara PCI öncesinde “düşük doz” (50 U/kg) ya da “standart doz” (85 U/kg)UFH rejimi uygulanmıştır.lki UFH grubunda başlangıç özellikleri ve tedavi süresi benzerdir.Primer sonlanım peri-PCI (randomizasyondan PCI sonrası 48 saat) majör ya da minör kanama yada majör vasküler erişim yeri komplikasyonlarıdır.

Kateter trombozu insidansı “standart doz” ve “düşük doz” UFH ile sırasıyla %0.1 (1/1002) ve %0.5 (5/1024) bulunmuştur.

Randomize edilmeyen dört hastada (%0.3) koroner anjiyografı sırasında tanı kataterinde tromboz gelişmiştir. 12 (%0.37) hastada arteriyel tromboz gelişmiş ve bunlardan 7’si anjiyografı ve 5’i PCIsırasında bildirilmiştir.

1: Odds oranı: Düşük Doz/Standart Doz; MI - miyokard enfarktüsü. TVR - hedef damar revaskülarizasyonu

ST yükselmesi olan miyokard infarktüsü (STEMI) tedavisi

Yaklaşık 12.000 STEMI hastası ile yapılan çift kör, randomize bir çalışmada (OASIS 6), 8 gün kadar veya hastalar taburcu olana kadar, günde 1 kez subkütan yolla uygulanan 2.5 mgARIXTRA’nın normal tedaviye (plasebo ve UFH) göre etkinliği ve güvenilirliğideğerlendirilmiştir. Tüm hastalar araştırıcının tercihine bağlı olarak primer PCI ile birliktereperfüzyon (% 31), trombolitikler (% 45) ve perfüzyon (% 24) dahil standart STEMI tedavisialmışlardır. Hastaların yaş ortalaması 61’dir ve bunların yaklaşık % 40T en az 65 yaşındadır. Buhastaların sırasıyla yaklaşık % 40Tnda ve % 14’ünde sırasıyla hafif (kreatin klerensi 50-<80ml/dakika) ve orta şiddetli (kreatin klerensi 30-<50 ml/dakika) böbrek bozukluğu vardır.

Randomizasyonu izleyen 30 gün içinde ölüm ve tekrarlayan miyokard innfarktüsü (re-MI) primer olarak karara bağlanan birleşik sonlanma noktası olarak değerlendirilmiştir. ARIXTRA kontrolgrubuna göre primer sonlanma noktası üzerinde üstünlük sağlamıştır. Otuzuncu güne kadarARIXTRA ile tedavi edilen ve kontrol grubundaki hastaların sırasıyla % 9.7’sinde ve % 11.l’indeadvers olay gelişmiştir (hazard ratio 0.86, % 95 Cl, 0.77, 0.96, p<0.008). İstatistiksel yöndenanlamlı olan bu fayda daha 9. günde gözlenmiş ve 180. güne kadar devam etmiştir.

30. günde tüm nedenlere bağlı ölüm riski ARIXTRA lehine % 13 azalmıştır (ARIXTRA % 7.8, kontrol % 8.9, risk oranı 0.87, % 95 GA, 0.77, 0.98, p= 0.02) ve 9. güne kadar kendini gösterenbu azalma (ARIXTRA % 6.1, kontrol % 7.0, risk oranı 0.86, % 95 GA, 0.75, 0.99, p= 0.04) 180.günde de sürdürülmüştür (ARIXTRA % 9.9, kontrol % 11.1, risk oranı 0.88, % 95 GA, 0.79, 0.99,p= 0.03).

Reperfüzyon stratejisi olarak trombolitik kullanımının tercih edildiği hastalarda, ARDCTRA 30. günde ölüm ve re-MI riskini azaltmıştır. ARIXTRA ile tedavi edilen ve trombolitik alan hastalarınveya kontrol grubundaki hastaların sırasıyla % 10.9’unda ve % 13.6’sında 30. güne kadar adversolay gelişmiştir (risk oranı 0.79, % 95 GA, 0.68, 0.93, p değeri = 0.003).

Reperfiizyon stratejisi olarak primer PCI’nın tercih edildiği hastalarda ARIXTRA ile yarar sağlanmamıştır. ARIXTRA ile tedavi edilen hastalarda kontrol grubunda, ölüm ve re-MI insidansı30. günde sırasıyla % 6.0 ve % 4.8’dir (risk oranı 1.26, % 95 GA, 0.96, 1.66, p = 0.1).

Primer PCI veya trombolitik ile tedavi edilmeyen hastalarda ARIXTRA 30. günde ölüm ve re-MI riskini azaltmıştır. ARIXTRA ile tedavi edilen veya kontrol grubundaki hastaların sırasıyla %12.l’inde ve % 15.0’inde 30. güne kadar advers olay gelişmiştir (risk oranı 0.79, % 95 GA, 0.65,0.97, p = 0.023). Etkinlik bulgulan, yaşlılar ve böbrek bozukluğu olan hastalar dahil demografikalt gruplarla ve birlikte kullanılan diğer ilaçlarla tutarlıdır.

ARIXTRA tedavisi, genel popülasyonda veya yaşlı ve böbrek bozukluğu olanların dahil olduğu demografik alt gruplarda ve aspirin ve tiyenopiridinlerle birlikte kullanıldığında kanama riskindekiartış ile ilişkili olmamıştır. Dokuzuncu güne kadar ARIXTRA ile tedavi edilen hastaların %

1.l’inde ve kontrol grubundaki hastaların % 1.4’ünde miyokard infarktüsü (TİMİ) kritelerinden modifıye trombolize uygun olarak tanımlanan şiddetli kanama görülmüştür.

Reperfiizyon stratejisi olarak trombolitiklerin kullanıldığı hastalarda gelişen şiddetli kanama insidansı 9. günde ARIXTRA grubunda % 1.3 ve kontrol grubunda % 2.0’dır. Primer PCI’nınreperfiizyon stratejisi olarak tercih edildiği hastalarda gelişen şiddetli kanama insidansı 9. gündeARIXTRA grubunda % 1.0 ve kontrol grubunda % 0.4’dür. Primer PCI veya trombolitikkullanılmadan tedavi edilen hastalarda gelişen şiddetli kanama insidansı 9. günde ARIXTRAgrubunda % 1.2 ve kontrol grubunda % 1.5’ dır.

Primer olmayan PCI geçiren ve prosedür (238 prosedür) sırasında antikoagülasyon için ilave UFH aldığı kaydedilen hastalarda (n=222) PCI’yi takiben gelişen şiddetli kanama 9. günde ARİXTRAgrubu (% 1.7; 4 vaka) ve kontrol grubu (% 1.3; 3 vaka) için düşük ve benzerdir.

Primer olmayan PCI geçiren ve prosedür sırasında antikoagülasyon için UFH önerilen, ARIXTRA ile tedavi edilen STEMI hastalarında [n=229 (318 prosedür)], kılavuz kateter ile ilgili 1 olaybildirilmiştir. Bununla birlikte, bu hasta UFH’yi PCI’den önce almaktan ziyade kılavuz kateterinneden olduğu olayın tedavisi için almıştır.

Hastaların yaklaşık % l’i koroner arter bypass greft (CABG) operasyonu geçirmiştir. Bu hastalarda şiddetli kanama insidansı 9. günde, ARIXTRA ile tedavi edilenlerde % 6.9, kontrolgrubundakilerde de % 17.1’dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fondaparinaks sodyumun karsinojenik potansiyelinin değerlendirilmesi için uzun dönemli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Fondaparinaks sodyum, Ames testi, fare lenfoma hücresi ileri mutasyon testi (L5178Y/TK^+/ ), insan lenfosit kromozom hasarı testi, sıçan hepatositi programsız DNA sentezi (UDS) veya sıçanmikronükleus testlerine göre genotoksik değildir.

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yapılan reprodüksiyon çalışmalarında subkütan yolla 10 mg/kg/gün’e kadar olan dozlar (EAA’a dayanarak, 2.5 mg’lık dozda insan maruziyetinin 5-12 katı) uygulanmışve fondaparinaks sodyuma bağlı fertilite bozukluğuna veya fetus üzerinde zararlı bir etkisi olduğunadair bir kanıt bulunamamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan reprodüksiyon çalışmaları her zaman,insanların vereceği yanıtı öngöremeyeceğinden, VTO riski ilacın fetusa vereceği olası zarardan fazlaolmadığı sürece hamile kadınlara ARİXTRA reçete edilmemelidir.