5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Aspirin

Farmakoterapötik grup: Trombosit Agregasyon İnhibitörleri (Heparin hariç).

ATC Kodu: B01AC06

ATOPİR içeriğindeki asetilsalisilik asit analjezik, antipiretik, antienflamatuar, antiagregan ve antitrombotik etkilere sahiptir. Prostaglandinler arasındaki dinamik denge trombositler ve damarendotel hücreleri arasındaki etkileşimin düzenlenmesinde yer alan önemli bir mekanizmalardanbiridir. Vasküler endotelde üretilen prostasiklin (PGI2) vazodilatör ve trombosit agregasyonunuazaltıcı etkilere sahiptir. Trombositlerde sentezlenen tromboksan A2 (TXA2) isevazokonstriksiyon ve agregasyona yol açar. Vasküler endotel hasarında, örneğin aterosklerozda,PGI2 sentezi aksar ve TXA2 fazlalaşır. Asetilsalisilik asit prostaglandin sentezi için gerekli olansiklooksijenaz enzimini dönüşümsüz olarak inhibe eder. Trombositler bu enzimi tekrar sentezedememeleri nedeniyle, ömürlerinin geri kalan kısmında (7-10 gün) TXA2 sentezleyemezler veagregasyon özellikleri kaybolur. Bunun aksine, damar endotel hücrelerinde asetilenmişsiklooksijenaz hemen yenilenir ve PGI2 sentezi devam eder.

Atorvastatin

Farmakoterapötik grup: HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ATC Kodu: C10AA05

Atorvastatin, kolesterol dahil sterollerin prekürsörü olan, 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A’nın mevalonata dönüşümünden sorumlu, selektif, HMG-CoA redüktazın kompetitif inhibitörüolan hız kısıtlayıcı hipolipidemik bir enzimdir. Karaciğerdeki trigliseritler ve kolesterol VLDL ilebirleşir ve periferal dokulara dağıtım için plazma içine serbest bırakılır. Düşük yoğunluklulipoprotein (LDL) VLDL’den oluşur ve öncelikle yüksek afıniteli LDL reseptör vasıtasıylakatabolize edilir.

Atorvastatin, HMG-CoA redüktazı ve karaciğerde karaciğer sentezini inhibe ederek ve karaciğer hücre yüzeyindeki LDL reseptörlerinin sayısını arttırıp LDL’nin hücre içine alınımmı vekatabolizmasını arttırarak plazma kolesterol ve lipoprotein seviyesini düşürür.

Atorvastatin LDL üretimini ve LDL parçacıklarının sayısını azaltır. Atorvastatin LDL reseptör aktivitesinde belirgin ve sistemik bir artış sağlar ve dolaşımda bulunan LDL parçacıklarınınkalitesini olumlu yönde değiştirir.

Dolaşımdaki HMG-CoA redüktazı inhibe edici etkisinin %70’inden aktif metabolitler sorumludur.

Gerçekleştirilen bir doz yanıt çalışmasında atorvastatinin HDL-K seviyelerinde değişen artışlar sağlarken total K, LDL-K, apolipoprotein B ve trigliserid seviyelerini düşürdüğü aşağıda verilen

Tablo l’de gösterilmiştir.

Atorvastatin apolipoprotein Al seviyesinde değişken fakat küçük bir artış meydana getirmiştir. Bununla birlikte, belirgin bir doz yanıt etkisi olmamıştır.

24 tamamlanmış çalışmanın mevcut klinik veri tabanlarının derlemesi atorvastatinin HDL-K seviyelerini arttırırken LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürdüğünü göstermiştir.

Sonuçlar insüline bağımlı olmayan şeker hastaları dahil karma hiperlipidemili, ailesel olmayan hiperkolesterolemili ve ailesel heterozigot hiperkolesterolemili hastalarda elde edilen sonuçlarlatutarlı olmuştur.

Atorvastatin, lipit düşürücü tedavilere genellikle cevap vermeyen bir popülasyon grubu olan ailesel hiperkolesterolemili hastalarda LDL-K seviyelerinin düşürülmesinde etkilidir. Maksimumdozda kombine ilaç tedavisi ile LDL-K seviyesinde <%15 azalma sağlanan homozigot aileselhiperkolesterolemili veya ağır hiperkolesterolemili 6-51 yaş arası 41 hastaya günde 40-80 mgatorvastatin uygulanmıştır. Homozigot ailesel hiperkolesterolemili 24 hasta 80 mg atorvastatinkullanmıştır. 24 hastanın 19’u LDK seviyelerinde %15’ten daha fazla düşüşle tedaviye cevapvermişlerdir (ortalama %26, aralık %18-%42).

Koroner arter bypass ameliyatı (KABC) geçirmiş hastalarda enflamatuvar cevaplar, endotelyal hücre fonksiyonu ve kan koagülasyon sistemi üzerine atorvastatin artı aspirin kombinasyontedavisinin etkileri aspirin monoterapisi ile karşılaştırılmıştır. Hastalar atorvastatin artı aspirinkombine tedavi grubu (10 mg atorvastatin + 100 mg aspirin) ve aspirin monoterapi (100 mg)grubuna randomize edilmişlerdir. Sonuç olarak atorvastatin artı aspirin kombine tedavisininKABC’den sonra hastaya yararlı etkilerinin olabileceği belirtilmiştir.

Yapılan bir çalışmada prognostik inflamatuvar ve nütrisyonel indeks aracılığıyla hemodiyaliz hastalarında (121 kişi arasından seçilmiş 52 kişi) kronik inflamasyon üzerine 8 haftalık asetilsalisaik asit (ASA) (100 mg/gün) ve atorvastatin (10 mg/gün) kombine tedavisinin etkilerideğerlendirilmiştir. Laboratuvar hesaplamaları, antropometik ve vücut kompozisyonu ölçümlerisaptanmıştır. ASA ve atorvastatin kombinasyonu ile tedaviden sonra lipit profilinde anlamlıölçüde (P<0.001) yüksek oranda düşüş, HDL seviyelerinde artış ve inflamatuvar belirteçlerindeanlamlı ölçüde düşüş sağlanmıştır.

Koroner kalp rahatsızlığı olan hastalarda agresif statin tedavisinin platelet fonksiyonu üzerine etkilerinin belirlenmesinin amaçlandığı çalışmaya koroner arter rahatsızlığı olan toplam 178 hasta(37-68 yaşlarında, %35.9’u kadın) katılmıştır. Asprin direnci olan hastalara üç ay boyunca statinuygulanmıştır. Statin tedavisinin 3. ayında total ve LDL kolesterol seviyelerinde anlamlı ölçüdedüşüş ve HDL kolesterolde artış olduğu belirlenmiştir (hepsi için PO.OOOl). 3 aylık statintedavisinin ardından hastaların %65’inde in vitro aspirin direncinin azaldığı açıklanmıştır.

Yunan Atorvastatin ve Koroner Kalp Hastalığı Değerlendirme Çalışması’nın (GREACE; Greek Atorvastatin and Coronary-Heart-Disease Evaluation [GREACE]) çoklu karşılaştırma analizindekoroner kalp hastalığına sahip hastalarda vasküler olguların azaltılmasında statinlerin ve aspirinin(ASA) olası sinerjisi değerlendirilmiştir. Bulgular yüksek risk taşıyan dislipidemik koroner kalprahatsızlığı olan hastalarda statin artı ASA tedavisinin, tek başına ASA veya statin (başlıcaatorvastatin) kullanımına göre kardiyovasküler olguları anlamlı ölçüde daha etkili düşürdüğünügöstermiştir.

Atorvastatinin ölümcül olan ve olmayan koroner kalp rahatsızlığı üzerine etkileri daha önceden miyokardiyal enfarktüs veya angina tedavisi geçirmemiş 40-79 yaşlan arasında total kolesterol(TK) seviyeleri < 6.5 mmol/1 (251 mg/dl) olan 10,305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir. Burandomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada hastalar antihipertasnif tedavi ile birlikte 10mg/gün atorvastatin (n=5168) veya plasebo (n=5137) almak üzere randomize edilmiştir. Ölümcülve ölümcül olamayan iskemik inmenin atorvastatin grubunda %26’lık (89’a karşı 119 olay) bağılrisk düşüşü ve %0.6’lık mutlak risk düşüşü ile daha düşük olduğu açıklanmıştır.

Atorvastatin diyabet çalışmasında LDL’si <4.14 mmol/L (160 mg/dl) ve trigliserdi (TG) <6.78 mmol/1 (600 mg/dl) değerlerinde olan ve daha önceden kardiyovasküler hastalık geçmişi olmayan40-75 yaşları arasında 2838 hastada ölümcül olan ve olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeatorvastatinin etkisi değerlendirilmiştir. Randomize, çifit-kör, çok merkezli, plasebo kontrollüolarak tasarlanan ortalama 3.9 yıllık takip süreli bu çalışmada hastalar 10 mg/gün atorvastatin(n=1428) veya plasebo (n=1410) ile tedavi edilmişlerdir.

Atorvastatinin mutlak ve rölatif risk azaltıcı etkisi tabloda verilmiştir:

¹ Ortalama 3.9 yıllık takip süresi bitiminde meydana gelen kabataslak vaka oranlarındaki fark temel alınmıştır,

AME: Akut miyokart enfarktüsü, KKH: Koroner kalp hastalığı, KABG: Koroner arter baypas grafiti, PTKA: Perkutan translüminal koroner anjiyoplasti ME: Miyokart enfarktüsü

Yapılan bir çalışmada arteriyal hipertansiyonu (AH) ve hiperkolesterolü olan hastalarda günde dört kere uygulanan 100 mg aspirinin kan basıncını (KB) ve endotel fonksiyonu iyileştiripiyileştiremeyeceğini değerlendirmeyi amaçlamışlardır. Çalışmanın sonucunda hipertansif vehiperkolesterollü olan kişilerde düşük doz aspirinin antihipertansif ilaçlara ve statinlere ilaveedilmesinin endotel fonksiyonda iyileşmeyle sonuçlanan SKB ve DKB’yi düşürebileceğiaçıklanmıştır.

Randomize olarak gerçekleştirilen bir çalışmada 45 yaş veya üstü sağlıklı 39876 kadına iki günde bir 100 mg aspirin veya plasebo verilmiş ve 10 yıl süresince ilk majör kardiyovasküler olgu içinonları gözlemlenmiştir (örneğin, ölümcül olmayan ME, ölümcül olmayan inme veyakardiyovasküler nedenlerden dolayı ölüm). Aspirin grubunda plasebo grubuylakarşılaştırıldığında inme riskinde %17’lik, iskemik inmede %24’lük bir azalma meydanagelmiştir. Alt grup analizleri aspirinin 65 yaş ve üstü kadınlarda majör kardiyovasküler olguları,iskemik inmeyi ve miyokardiyal enfarktüsü anlamlı ölçüde azalttığını göstermiştir .

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Emilim:

Aspirin

Aspirin gastrointestinal kanaldan iyi ve tam olarak emilir ve emilimini takiben aspirin salisilik aside hidrolize olur. Oral yoldan tek doz salisilat uygulamasından 30 dakika sonra plazmakonsantrasyonları saptanabilir düzeye, yaklaşık iki saatte maksimum konsantrasyona erişir vedaha sonra yavaşça azalır.

Atorvastatin

Atorvastatin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonuna 1-2 saatte (tmaks) ulaşır. Atorvastatinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %12 oranındadır ve HMG-CoA redüktazinhibitör aktivitenin sistemik yararlammı yaklaşık %30’dur. Sistemik yararlanımın düşük olmasıGİS mukozada presistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçiş metabolizmasına bağlanır.

Dağılım:

Aspirin

Asetilsalilisik asit hıza salisilata dönüştürülür, fakat oral uygulamadan sonra ilk 20 dakika içerisinde plazmadaki baskın ilaç formu asetilsalisilik asittir.

Plazma asetilsalisilik asit (aspirin) konsantrsyonları yaklaşık 15 dakikalık yarı ömür ile hızla azalır. Şahsilik asit vücudun tüm doku ve sıvılarına geniş ölçüde dağılır; bunlara merkezi sinirsistemi (MSS), anne sütü ve fetal dokular da dahildir. En yüksek konsantrasyonları plazma,böbrek, karaciğer, kalp ve akciğerde bulunur. Majör metaboliti olan salisilik asitin proteinlerebağlanması konsantrasyona bağımlıdır (nonlineer). Düşük konsantrasyonlarda (<100 pg/ml),plazmada bulunan salisilatın yaklaşık %90’ı proteinlere (başlıca albumin) bağlanır.

Atorvastatin

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 litredir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%98 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Aspirin

Asetilsalisilik asit (aspirin) hızla spesifik olmayan esterazlarca salisilik aside metabolize olur. Salisilik asit salisilürisk asit, salisil fenolik glukuronid, salisilik açil glukuronid ve az miktarda

genisik asit ve gentisürik aside metabolize olur. Majör metabolitler salisilürik asit ve salisilik fenolik glukuronid kolayca doyurulur ve Michaelis-Menten kinetiklerine uyumludur.

Atorvastatin

Atorvastatin P450 3A4 sitokrom ile orto- ve parahidroksilat- türevlerine ve çeşitli beta-oksidasyon ürünlerine metabolize olur. In vitro olarak orto- ve parahidroksilat- metabolitlerinin HMG-CoA redüktaz inhibitör etkinliğinin atorvastatine eşit olduğu bulunmuştur. DolaşımdakiHMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitenin %70’i aktif metabolitlerden kaynaklanmaktadır.Eliminasvon:

Aspirin

Asetilsalisilik asidin (aspirin) plazma yarılanma ömrü 15-20 dakikadır. Majör metabolit salisilik asidin eliminasyon yarı ömrü düşük dozlar 2-3 saattir ve bu süre metabolizma ve plazmaproteinlerine bağlanması nonlineer olduğundan 30 saat ve üstüne çıkabilir.

Asetilsailisilik asidin (aspirin) %90’ından fazlası böbrekler yoluyla metabolitler şeklinde atılır. İdrarla atılan değişime uğramamış salisilik asit fraksiyonu dozun artmasıyla artar ve totalsalisilatın renal klerensi de idrar pH’sının yükselmesiyle artar.

Atorvastatin

Atorvastatin ve metabolitleri P-glikoproteinin substratlarıdır. Atorvastatin hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takiben öncelikle safra yolu ile elimine edilir. Bununla birlikteilacın anlamlı oranda enterohepatik resirkulasyona uğramadığı görülmektedir. İnsandaatorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü (tı/2) yaklaşık 14 saattir. HMG-CoAredüktaz aktivitenin yarı ömrü aktif metabolitlerin de katılımından dolayı yaklaşık 20-30 saattir.

Doğrusal!ık/Doğrusal olmayan durum:

Aspirin

Asetilsalisilik asidin metabolizması ve proteinlere bağlanması nonlineerdir.

Atorvastatin

Alınan dozun artışı ile birlikte absorbsiyonun süresi de uzar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş

Aspirin

Asetilsalisik asit (600 mg) ve metabolitlerinin dispozisyonuna yaşın etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, yaşın asetilsalisik asitin dağılım hacmi üzerine herhangi bir etkisinin olmadığıbulunmuştur.

Atorvastatin

Lipit etkileri genç hasta popülasyonla karşılaştırıldığında karşılaştırılabilir olmasına karşın, atorvastatin plazma konsantrasyonları sağlıklı yaşlı kişilerde genç yetişkinlere göre dahayüksektir. Pediyatrik popülasyon ile ilgili veri mevcut değildir.

Cinsiyet

Aspirin

Asetilsalisik asit (600 mg) ve metabolitlerinin dispozisyonuna cinsiyetin etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, cinsiyetin asetilsalisik asitin dağılım hacmi üzerine herhangi bir etkisinin olmadığıbulunmuştur.

Atorvastatin

Kadınlardaki atorvastatin plazma konsantrasyonları erkeklerden daha farklıdır (yaklaşık olarak Cmaks %20 daha yüksek, EAA%10 daha az ). Bu farklar klinik olarak anlamlı olmadığındankadınlar ve erkekler arasındaki lipit etkilerinde de klinik olarak anlamlı fark bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Aspirin

Ağır böbrek yetmezliği olan kişilerde aspirin kullanımından kaçınılmalıdır (glomüler fıltrasyon oranı lOmL/dak’dan azdır). Toplam plazma konsantrasyonları ve salisilik asidin serbest(bağlanmamış) fraksiyonunda artış bildirilmiştir.

Böbrek hastalıklarının atorvastatin in plazma konsantrasyonları ya da lipit etkileri üzerinde etkisi yoktur .

Karaciğer yetmezliği:

Aspirin

Ağır karaciğer yetmezliği olanlarda aspirin kullanımından kaçınılmalıdır. Şahsilik asidin serbest fraksiyonunda artış bildirilmiştir.

Atorvastatin

Kronik alkolik karaciğer hastalığı (Child-Pugh B) olanlarda atorvastatin plazma konsantrasyonu belirgin olarak artar (C_maks’da yaklaşık olarak 16 kat ve EAA’dal 1 kat).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Aspirin

Asetilsalisilik asidin klinik öncesi güvenlilik profili iyi bilinmektedir. Hayvan testlerinde salisilatlar böbrek hasarı ve gastrointestinal ülserlere neden olmuştur. Asetilsalisilik asitmutajenisite ve karsinojenisite açısından yeterince incelenmiş; mutajen ya da karsinojenpotansiyele yönelik bir veri elde edilmemiştir.

Salisilatların çeşitli hayvan türlerinde teratojen etkiler gösterdiği bulunmuştur. İmplantasyon bozuklukları, embriyotoksik ve fetotoksik etkiler, ve prenatal temas sonrasında yavrularınöğrenme kapasitesinde bozulmalara ilişkin raporlar bulunmaktadır.

Atorvastatin

Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik etki göstermemiştir (Kullanılan maksimum doz mg/kg vücut ağırlığı bazında insanlarda kullanılan en yüksek dozun (80 mg) 63 katı ve total inhibitör aktiviteile belirlenen EAA(0-24) temeline dayanan değerlerin 8 ila 16 kat daha fazlası). Farelerde yapılan2 yıllık bir çalışmada maksimum doz kullanıldığında erkeklerde hepatoselüler adenom vedişilerde hepatoselüler karsinom insidansları artmıştır (kullanılan maksimum doz mg/kg vücutağırlığı bazında insanlarda kullanılan en yüksek dozun 250 katı). Sistemik maruziyet EAA(0-24)bazında 6 ila 11 kat daha fazla olmuştur. Atorvastatin metabolik aktivasyonlu veya metabolik

aktivasyonsuz 4 in-vitro çalışmada ve 1 in-vivo analizde mutajenik veya klastojenik potansiyel göstermemiştir.