5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Infeksiyona karşı kulandan ilaçlar/ Antivirallaer/ Nükleozit ve nükleotit inhibitörleri,

ATC kodu: J05AB06

Etki mekanizması

Gansiklovir, in vitro ve in vivo koşullarda herpes virüslerinin replikasyonunu inhibe eden 2’-dcoksiguanozinin sentetik bir analogudur. Duyarlı insan virüsleri, insan sitomegalovirüsü (HCMV), herpes-simplex virüsü-1 ve -2 (HSV-1 ve HSV-2), insan herpes virüsü 6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), varicella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsünü kapsar. Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu olan hastalarda, klinik çalışmalar etkinlilik değerlendirmesi için sınırlı kalmıştır.

CMV ile enfekte olmuş hücrelerde gansiklovir başlangıçta bir viral protein kinaz olan UL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile olur. Daha sonra bir çok hücresel kinaz aracılığıyla gansiklovir trifosfat oluşturmak üzere başka fosforilasyonlar meydana gelir ve gansiklovir trifosfat hücre içinde yavaşça metabolize olur. Yan ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovir’in uzaklaştınlmasından sonra bu olaylann oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olması nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır. Gansiklovir’in virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin şu yolla inhibisyonundan kaynaklanmaktadır: a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNA ile bütünleştirilmesinin yanşmalı inhibisyonu ve b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ile bütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derece kısıtlanmasına neden olması.

CMV’ye karşı in vitro tipik anti-viral IC50
, 0.14 pM (0.04 pg/mL) ila 14 pM (3.5 pg/mL) aralığındadır.

Viral direnç

İn vitro miktar tayinlerine dayanan, gansiklovire CMV direncinin geçerli çalışma tanımı, (IC5o)>1.5 pg/mL (6.0 pM) medyan inhibitör konsantrasyonudur. Gansiklovire karşı CMV direnci yaygın değildir (~%1). Bu durum daha önce hiç gansiklovir tedavisi almamış AIDS ve CMV retiniti olan bağımsız hastalarda gözlemlenmiştir. CMV retiniti için Cymevene flakon veya Cymevene kapsül İle yapılan tedavinin ilk altı ayı boyunca hastalarda % 3 ila % 8 viral direnç tespit edilmiştir. Tedavi sırasında CMV retiniti kötüye giden çoğu hasta dirençli CMV’yi atlatamamıştır. Viral direnç ayrıca CMV retinitinden dolayı Cymevene flakon ile uzun süreli tedavi alan hastalarda da gözlemlenmiştir. AIDS kaynaklı CMV hastalığını önlemek için yapılan kontrollü bir

oral gansiklovir çalışmasında, en az 90 günlük gansiklovir tedavisinden sonra 364 hastaya bir veya birden fazla kültür yapılmıştır. Bu kişilerden 113’ünde en az bir pozitif kültür tespit edilmiştir. Her bir hastadan alman en son izolat azalmış hassasiyet için test edilmiştir ve 40 tanesinden 2’sinde gansiklovire dirençli olduğu tespit edilmiştir. Bu dirençli izolatlar sonraki başarısız retinit tedavisi ile ilişkilendirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

HIV+/CMV+ hastalannda veya yetişkin AIDS hastalannda tek dozluk 1 saatlik 5 mg/kg’lık i.v. infüzyon sonunda sistemik maruziyet (EAA0
-24
) 21.4 ± 3.1 (n=16) ila 26.0 ± 6.06 (n=16) pg.saat/mL olarak rapor edilmiştir. Bu hasta popülasyonunda pik plazma konsantrasyonu (Cmaks) 7.59 ± 3.21 (n=10) 8.27 ± 1.02 (n=16) ila 9.03 ± 1.42 (n=16) pg/mL aralığında değişmiştir.

Dağılım:

i.v. gansiklovir için dağılım hacmi, 0.536 ± 0.078 (n=15) ila 0.870 ± 0.116 (n=16) L/kg aralığında değişen kararlı durum dağılım hacmi değerleri ile birlikte vücut ağırlığıyla ilişkilidir. 2.5mg/kg gansiklovir i.v. 8 saatte bir veya 12 saatte bir alan 3 hastada dozdan

0.25-5.67 saat sonra serebral sıvı konsantrasyonları, % 24-70Tik plazma konsantrasyonlannı ifade edecek şekilde, 0.31-0.68 pg/mL arasında bulunmuştur. Plazma proteinlerine bağlanma 0.5 ve 51 pg/mL gansiklovir konsantrasyonlarında % 1-2 olmuştur.

Bivotransformasvon ve eliminasyon:

İntravenöz olarak uygulandığında, gansiklovir 1.6- 5.0 mg/kg aralığında doğrusal bir farmakokinetik sergiler. Değişime uğramamış ilacın glomerüler filtrasyonla ve aktif tübüler sekresyonla renal atılımı gansiklovirin vücuttan atılmasının ana yoludur. Renal fonksiyonu normal hastalarda, intravenöz yolla uygulanan gansiklovirin % 89.6 ± 5.0’i (n~4) idrarda metabolize olmamış halde bulunmuştur. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, sistemik klerens 2.64 ± 0.38 mL/dakika/kg (n-15) ila 4.52 ± 2.79 mL/dakika/kg (n=6) aralığında ve renal klerens 2.57 ± 0.69 mL/dakika/kg (n=15) ila 3.48 ± 0.68 mL/dakika/kg (n=20) aralığında değişmektedir ve bu da uygulanan gansiklovirin %90 ila %101’ine karşılık gelmektedir. Böbrek bozukluğu olmayan hastalarda yanlanma ömürleri 2.73 ± 1.29 (n=6) ila 3.98 ± 1.78 saat (n=8) aralığında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu olan hastalar
:

CYMEVENE i.v. solüsyonunun intravenöz uygulanması sonrasındaki farmakokinetiği, immün yetersizliği ve böbrek bozukluğu olan, 1.25-5.0 mg/kg arasında dozlar alan 10 hastada değerlendirilmiştir.

Böbrek bozukluğu aşağıda belirtildiği gibi gansiklovirin kinetiğinin değişmesine sebep olur.

Gansiklovir

Serum Kareatinini Sistemik plazma Plazma yan ömrü

(mikromol/l) klerensi

(ml/dak/kg) (saat)

<124 (n=22) 3.64 2.9

125-225 (n=9) 2.00 5.3

226-398 (n=3) 1.11 9.7

>398 (n=5) 0.33 28.5

Hemodiyalize giren hastalar:

Hemodiyaliz gansiklovirin oral ve intravenöz uygulama sonrasındaki plazma konsantrasyonlannı %50 oranında azaltmaktadır (bkz. 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).Periyodik hemodiyaliz süresince, gansiklovir klerensi için tahminler 42 ila 92 mL/dakika arasında değişmektedir ve diyalizler arası 3.3 ila 4.5 saat yanlanma ömrü ile sonuçlanmıştır. Diyaliz süresince tahmin edilen gansiklovir klerensi düşüktür (4.0 ila

29.6 mL/dakika) ancak gansiklovirin bir doz aralığı süresince yüksek oranda uzaklaştınlması ile sonuçlanmıştır. Periyodik hemodiyaliz için, tek bir diyaliz seansında atılan gansiklovir fraksiyonu %50 ila %63 arasında değişmektedir.

Pediyatrik hastalar:

Gansiklovirin farmakokinetiği böbrek fonksiyonları normal olan, 9 ay ila 12 yaş arasındaki 10 çocuk üzerinde de incelenmiştir. Gansiklovirin farmakokinetik özelliklerinin tekli ve çoklu (12 saatte bir) i.v. (5mg/kg) dozlarından sonra aynı olduğu görülmüştür. 1. ve 14. günlerde ortalama EAA» ile ölçülen maruziyet sırasıyla 19.4 ±

7.1 ve 24.1 ± 14.6 pg.saat/mL’dir ve buna karşılık gelen Cmax değerleri 7.59 ± 3.21 (1. gün) ve 8.31 ± 4.9 pg/mL’dir (14. gün). Bu maruziyet aralıkları yetişkinlerde gözlenen aralıklarla karşılaştırılabilirdir. 1. gün tek doz uygulanmasından sonra ve tekrarlayan doz periyodunun sonunda (14. gün) kararlı durum dağılım hacmi 0.68 ± 0.20 L/kg olmuştur. Aynı çalışma günleri için sistemik klerens 4.66 ±1.72 (1. gün) ve 4.86 ± 2.96 mL/dakika/kg (14. gün) olmuştur. Renal klerens (0-12 saat) için ortalama değerler 1.

günde 3.49 ±2.40 ve 14. günde 3.49 ±1.19 mL/dakika/kg olmuştur. Bunlara karşılık gelen ortalama yan ömür değerleri 2.49 ±0.57 (1. gün) ve 2.22 ±0.76 saat (14. gün) olmuştur. Bu çalışmadan elde edilen gansiklovire ait farmakokinetik veriler, yetişkinlerdeki ile tutarlıdır.

Gerivatrik hastalar:

65 yaştan büyük kişiler üzerinde hiç bir çalışma yapılmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojeniktir. Bu sonuçlar, gansiklovir ile yapılan pozitif fare karsinojenite çalışması ile tutarlıdır. Gansiklovir potansiyel bir karsinoj endir.

Gansiklovir hayvanlarda üreme yeteneğinde bozukluklara ve teratojenisıteye sebep olmaktadır.

Terapötik düzeylerin altında sistemik gansiklovire maruz kalındığında aspermatojenezin geliştiği hayvan çalışmalarına dayanarak, gansiklovirin insan spermatogenezinin inhibisyonuna sebep olabileceği düşünülmektedir.

Eks vivo insan plasental modeli kullanılarak elde edilen veriler, gansiklovirin plasentayı geçtiğini ve bu geçişte basit difüzyonun muhtemel transfer mekanizması olduğunu göstermiştir. Transfer 1 ila 10 mg/mL konsantrasyon aralığında doygunluğa erişmiş değildir ve pasif difüzyonla meydana gelmektedir.