5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: antidepresanlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleri.

ATC kodu: N06AB10

Etki mekanizması

Essitalopram, primer bağlanma yerine yüksek afinitesi olan, serotonin (5-HT) geri aliminin selektif bir inhibitörüdür. Ayrıca, 1000 kat daha az afmite ile serotonin taşıyıcısı üzerindeki allosterik bölgeye de bağlanır.

Essitalopramın; aralarında 5-HTia, 5-HT2, dopamin (DA) D) ve D2
reseptörleri ile aı, (*2
-, P-adrenoseptörleri, histamin Hı, muskarin kolinerjik, benzodiazepin ve opioid reseptörlerin de bulunduğu bir grup reseptöre afinitesi azdır veya hiç yoktur.

Farmakodinamik etkiler:

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir çifit-kör, plasebo kontrollü EKG çalışmasında QTc’de (Fridericia-correction)!de başlangıç değerine göre oluşan değişiklik, 10 mg/gün dozda 4.3 ms (%90 CI: 2.2, 6.4) ve 30 mg/gün supraterapötik dozda 10.7 ms (%90 CI: 8.6, 12.8) şeklindedir (bkz. Bölüm 4.3., 4.4., 4.5., 4.8. ve 4.9.).

Klinik etkililik
Majör Depresif Epizod

Essitalopram, dört çift kör plasebo kontrollü kısa dönem (8 hafta) çalışmanın üçünde majör depresif durumların akut tedavisinde etkili bulunmuştur.

Uzun dönem relaps önleme çalışmasında günde 10 mg veya 20 mg essitalopram ile başlangıç 8 haftalık açık etiketli tedavi fazında olan 274 hasta, 36 haftaya kadar aynı dozda essitalopram veya plasebo ile devam etmek üzere randomize edilmiştir. Bu çalışmada essitalopram alan hastalar sonraki 36 haftada plasebo alanlarla karşılaştırıldığında relapsa kadar belirgin olarak daha uzun zaman geçirdikleri görülmüştür.

Sosyal Anksiyete Bozukluğu

Essitalopram, sosyal anksiyete bozukluğunda hem üç kısa dönemli (12 hafta) çalışmada, hem de tedaviye cevap verenlerde yapılan 6 aylık relaps önleme çalışmasında etkili bulunmuştur.

24 haftalık doz ayarlama çalışmasında, 5, 10 ve 20 mg essitalopramın etkililiği gösterilmiştir. Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Günde 10 mg ve 20 mg essitalopram dozları dört plasebo kontrollü çalışmanın dördünde de etkili bulunmuştur.

Benzer dizaynda yapılmış üç çalışmadan elde edilen veri havuzunda; essitalopram verilen 421 hasta ve plasebo verilen 419 hastada tedaviye cevap verenlerin oranı sırasıyla, %47.5 ve %28.9 ve remisyona girenlerin oranı %37.1 ve %20.8’dir. Essitalopramla sürekli etki

1. haftadan itibaren görülmüştür.

Günde 20 mg essitalopramın etkililiğinin devamı, 24—76 haftalık, randomize, idame-etkililik çalışmasında, ilk 12 haftalık açık etiket tedaviye cevap veren 373 hastada gösterilmiştir. Obsesif Kompülsif Bozukluk

Randomize, çift kör bir klinik çalışmada 20 mg/gün essitalopram 12 hafta sonunda Y-BOCS toplam skoru ile plasebodan ayrılmıştır, 24 hafta sonunda, 10 ve 20 mg/gün essitalopram plasebo ile karşılaştırıldığında daha üstündür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim
:

Emilim tama yakın olup, besin alımından bağımsızdır. Çoklu doz sonrası maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi ortalama (ortalama Tma|<s) 4 saattir.

Rasemik sitalopramda olduğu gibi essitalopramın da mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %80’dir.

Dağılım
:

Oral alım sonrası görünür dağılım hacmi (Vd,p/F) yaklaşık 12-26 L/kg’dır. Essitalopramın ve ana metabolitlerinin proteine bağlanma oranı %80’in altındadır.

Biyotransformasyon
:

Essitalopram karaciğerde, demetillenmiş ve didemetillenmiş metabolitlerine metabolize olur. Her iki metabolit de farmakolojik olarak aktiftir. Alternatif olarak, azot oksitlenerek N-oksit metaboliti oluşabilir. Ana ilaç ve metabolitleri kısmen glukuronidler olarak atılır. Çoklu doz sonrası, demetil ve didemetil metabolitlerin ortalama konsantrasyonları essitalopram konsantrasyonunun sırasıyla %28-31 ve < %5’tir. Essitalopramın demetillenmiş metabolite biyotransformasyonu öncelikle CYP2C19 tarafından yapılır. CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerinin de bir miktar katkısı mümkündür.

Eliminasyon
:

Çoklu doz sonrası eliminasyon yarılanma ömrü (tı/2
p) yaklaşık 30 saattir ve oral plazma klerensi (Clorai) yaklaşık 0.6 L/dakikadır. Majör metabolitler belirgin olarak daha uzun yarılanma ömrüne sahiptir. Essitalopram ve majör metabolitlerin karaciğer (metabolik) ve böbrek yollarıyla elimine edildiği düşünülür, dozun büyük kısmı idrarda metabolitler şeklinde atılır.

Doğrusal farmakokinetik gösterir. Kararlı durum plazma seviyelerine yaklaşık 1 haftada erişilir. 50 nmol/litrelik ortalama kararlı durum konsantrasyonlarına (20-125 nmol/L) 10 mg’lık günlük dozla ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlı hastalar (65 vas üstü)
:

Essitalopram yaşlı hastalarda genç hastalara göre daha yavaş elimine edilir. Sistemik maruz kalma oranı (AUC), genç sağlıklı gönüllülere göre yaşlılarda yaklaşık %50 daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2.),

Azalmış karaciğer işlevi
:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh kriterleri A ve B), essitalopram yanlanma ömrü yaklaşık iki kat daha uzundur ve normal karaciğer işlevi olan hastalara göre maruz kalma oranı yaklaşık %60 daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2.).

Azalmış böbrek işlevi
:

Rasemik sitalopramla, böbrek fonksiyonlan azalmış hastalarda (CLcr 10-53 ml/dakika) daha uzun yarılanma ömrü ve maruz kalma oranında hafif artış gözlenmiştir. Metabolitlerin plazma konsantrasyonları incelenmemiştir ancak artış gösterebilir (bkz. Bölüm 4.2.).

Polimorfizm
:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Essitalopram ve sitalopram ile sıçanlarda yürütülen birbirine bağlı toksikokinetik ve toksikolojik çalışmalar benzer bir profil gösterdiğinden, essitalopram ile konvansiyonel tam bir dizi preklinik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, tüm sitalopram bilgileri essitaloprama yansıtılabilir.

Sıçanlardaki karşılaştırmalı toksikolojik çalışmalarda, genel toksisiteye yol açan dozlar kullanılırken, tedaviden birkaç hafta sonra, essitalopram ve sitalopram konjestif kalp yetmezliğinin de dahil olduğu kardiyak toksisiteye neden olmuştur. Kardiyotoksisitenin sistemik maruziyetten (AUC) çok, plazma doruk konsantrasyonları ile ilişkili olduğu görülmüştür. Essitalopram için AUC değeri terapötik dozlarından sadece 3—4- kat fazla iken, etkinin gözlenmediği seviyedeki pik plazma konsantrasyonları, terapötik dozlarından (8 kat) daha fazladır. S-enantiyomeri için sitalopram AUC değerleri, terapötik dozlarından 6-7 kat daha fazladır. Bu bulgular muhtemelen biyolojik aminler üzerindeki arttırılmış etki ile ilişkilidir. Yani birincil farmakolojik etkilere ikincil olarak, hemodinamik etkiler (koroner akımında azalma) ve İskemiye sebep olmaktadır. Ancak, sıçanlardaki kardiyotoksik mekanizma iyi bilinmemektedir. Sitalopramdan elde edilen klinik deneyim ve essitalopram ile ilgili klinik araştırma deneyimi ile bu bulguların klinik karşılığı bulunmamaktadır. Essitalopram ve sitalopram ile sıçanlarda uzun dönem tedaviden sonra artan fosfolipit içeriği akciğer, epididimis ve karaciğer gibi bazı dokularda gözlenmiştir. Epididimis ve karaciğerde bulunanlar insandakine benzer görülmüştür. Tedavinin kesilmesinden sonra etki geri dönüşlüdür. Hayvanlarda fosfolipit birikmesinin (fosfolipidozis), birçok katyonik amfıfılik ilaç ile ilgili olduğu gözlenmiştir. Bu olayın insanlar açısından taşıdığı önem bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan gelişimsel toksisite çalışmaları sırasında terapötik dozların üzerine çıkıldığında (AUC dikkate alındığında) embriyotoksik etkiler (düşük fetüs ağırlığı ve geriye dönüşebilir ossifikasyon gecikmesi) gözlenmiştir. Malformasyon sıklığında artış kaydedilmemiştir. Bir pre- ve postnatal çalışma, laktasyon döneminde klinik kullanıma mahsus dozların üzerine çıkıldığında (AUC dikkate alındığında) yaşam süresinde azalma göstermiştir.