5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antidepresan, selektif serotonin geri alım inhibitörü ATC Kodu: N06AB08

Fluvoksaminin etki mekanizmasının, beyin nöronlarındaki selektif serotonin geri alım inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Noradrenerjik prosesler ile etkileşim minimum seviyededir. Reseptör bağlanma çalışmaları, fluvoksaminin, alfa adrenerjik, beta adrenerjik, histaminerjik, muskarin kolinerjik, dopaminerjik ya da serotonerjik reseptörlere bağlanma yeteneğinin ihmal edilebilecek düzeyde az olduğunu göstermiştir.

8 ila 17 yaş arasındaki 120 OKB hastası ile yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, 10 haftada fluvoksamin lehine toplam popülasyonda istatistiksel olarak anlamlı iyileşme görülmüştür. Yapılan ilave alt grup analizinde, adolesanlarda herhangi bir etki görülmezken çocuklarda C-YBOCS değerlendirme skalasında bir iyileşme gösterilmiştir. Ortalama doz sırasıyla günde 158 mg ve 168 mg’ dır.

Doz yanıtı

Fluvoksaminin doz yanıtının araştırıldığı herhangi bir resmi klinik çalışma yapılmamıştır. Ancak, klinik deneyime dayanılarak bazı hastalarda dozun artırılarak titre edilmesi faydalı olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Absorpsiyon:

FAVERİN, oral yoldan alındıktan sonra tamamen emilir. En yüksek plazma düzeylerine ilacın alınması ile birlikte 3-8 saat içinde ulaşılır. İlk geçiş metabolizması nedeniyle, ortalama mutlak biyoyararlanım % 53’ dür.

FAVERİN’ in farmakokinetiği, eş zamanlı besin alımından etkilenmemektedir.

Dağılım:

FAVERİN’ in in vitro plazma proteinine bağlanma oranı % 80’ dir. İnsanlardaki dağılım hacmi 25 L/kg’ dır.

Metabolizma:

FAVERİN, yoğun şekilde karaciğerde metabolize olur. FAVERİN metabolizmasında yer alan in vitro esas izoenzim CYP2D6 olmasına rağmen, CYP2D6 için yavaş metabolize edicilerle plazma konsantrasyonları, hızlı metabolize edicilerdekinden daha yüksek değildir.

FAVERİN’ in ortalama plazma yarılanma süresi, tek bir dozunun alınmasından sonra yaklaşık 13-15 saat, tekrarlayan dozlarından sonra ise biraz daha uzundur (17 - 22 saat). Sabit plazma seviyelerine genellikle 10-14 gün içerisinde ulaşılır.

Atılım:

FAVERİN, esas olarak oksidatif demetilasyonla yoğun hepatik transformasyona uğrar ve böbrekler yoluyla vücuttan atılan en az dokuz metabolit oluşur. En önemli iki metabolitinin farmakolojik etkinliği ihmal edilebilir düzeydedir ve diğer metabolitlerinin de farmakolojik açıdan etkili olması beklenmemektedir. FAVERİN, CYP1A2 üzerinde güçlü, CYP2C ve CYP3A4 üzerinde orta derecede inhibitör etkiye sahiptir; CYP2D6 üzerinde ise yalnızca marjinal inhibitör etki gösterir.

FAVERİN, doğrusal tek-doz farmakokinetiği göstermektedir. Kararlı-hal konsantrasyonları, tek-doz verilerinden hesaplanandan daha fazladır ve daha yüksek günlük dozlarda orantısız olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

FAVERİN’ in farmakokinetiği, sağlıklı yetişkinler, yaşlı hastalar ve renal yetmezliği olan hastalarda benzerdir. FAVERİN metabolizması, karaciğer hastalığı olan hastalarda bozulur.

FAVERİN’ in kararlı-hal plazma konsantrasyonlarının, çocuklarda (6-11 yaş) adolesanlara (1217) göre iki kat daha yüksek olduğu görülmüştür. Adolesanlardaki plazma konsantrasyonları, yetişkinlerdekine benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

 Karsinojenezis ve mutajenezis

FAVERİN’in karsinojenik veya mutajenik etkisi olduğuna dair herhangi bir bulgu saptanamamıştır.

Fertilite ve üreme toksisitesi

Erkek ve dişi doğurganlığı üzerinde yapılan hayvan çalışmaları, insan maruziyetinden daha yüksek seviyelerde, çiftleşme performasının düştüğünü, sperm sayısı ve fertilite indeksinin azaldığını ve yumurtalık ağırlıklarının arttığını göstermiştir.

Sıçanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, fluvoksaminin embriyotoksik olduğunu göstermiştir (artan embriyofetal ölüm [resorpsiyon], artan fetal göz anormallikleri [katlanmış retina], azalan fetal ağırlık ve gecikmiş kemikleşme). Fetal ağırlık ve kemikleşme üzerindeki etkiler muhtemelen maternal toksisiteye bağlıdır (azalan maternal vücut ağırlığı ve vücut ağırlığı artışı)

Buna ilaveten doğum öncesi ve sonrası çalışmalarda perinatal yavru mortalitesinde artmış bir oran görülmüştür.

Bu etkiler, insanlardaki terapötik dozların iki katı düzeyindeki maruziyetlerde gözlenmiştir. Fiziksel ve fizyolojik bağımlılık

Kötüye kullanma, tolerans ve fiziksel bağımlılık potansiyeli, insan dışında primat bir modelde çalışılmıştır. Bağımlılık olgusuna dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.