5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:    Östrojenler ve Antiandrojenler

ATCKodu:    G03HB01

GYNELLE androjen reseptörlerini bloke eder. Ayrıca androjen sentezini, hem hipotalamohipofız-over sistemindeki negatif geri besleme etkisiyle; hem de androjen sentez enzimlerinin inhibisyonuyla azaltır.

GYNELLE oral kontraseptif etkiye de sahip olmakla beraber, kadınlarda yalnız kontrasepsiyon amacıyla kullanılmamalı; androjene bağlı cilt bozukluklarının tanımlandığı tedavi gerektiren durumlar için saklanmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler Siproteron asetat

Emilim:

Oral uygulanmasını takiben siproteron asetat geniş bir doz aralığında tamamen emilir. GYNELLE’in alimim takiben 1,6 saat sonra 15 ng siproteron asetat/ml’lik doruk serum konsantrasyonuna ulaşır. Siproteron asetatın mutlak biyoyararlanımı neredeyse tamdır (dozun %88’i). GYNELLE ile ilgili rölatif siproteron asetat biyoyararlanımı sulu mikrokristalin süspansiyonu ile karşılaştırıldığında %109’dur.

Dağılım:

Siproteron asetat hemen hemen tamamen serum albuminine bağlanır. Toplam serum ilaç konsantrasyonlarının sadece % 3,5-4,0’ü serbest olarak bulunur. Proteine bağlanma spesifik olmadığı için, seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) seviyesindeki değişiklikler siproteron asetatın farmakokinetiğini etkilemez.

Biyotransformasvon:

Plazmadan siproteron asetatın toplam klerensi 3,6 ml/dak/kg olarak belirlenmiştir. Siproteron asetat hidroksilasyonlar ve konjügasyonlar da dahil olduğu çeşitli yollarla metabolize olur. İnsan plazmasındaki ana metabolit 15 13 -hidroksi türevidir.

Eliminasvon:

Siproteron asetat serum seviyeleri 0,8 saat ve 2,3 gün yarı ömür ile karakterize, iki fazlı düşüş gösterir. Alman dozun bir kısmı safra sıvısıyla değişmeden atılır. Büyük bölümü ise metabolitler halinde 3:7 oranında idrar ve safra yoluyla atılır. Böbrek ve safra atılımı 1,9 gün yarılanma ömrü ile ilerlemektedir. Plazma metabolitleri benzer oranla (yarılanma ömrü 1,7 gün) atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Plazmadan (serum) terminal dispozisyon fazının uzun yarılanma ömrü ve bir tedavi döngüsünce biriken günlük alman siproteron asetat miktarlar göze alındığında, serumda ilaç maksimum oranlan l.ve 3. tedavi dönemlerinin sonunda sırasıyla 15 ng/ml’den, (l.gün) 21 ng/ml ve 24 ng/ml’ye yükselir. Zamana karşı konsantrasyon altındaki alan profili 2,2 kat (1.döngü sonunda) ve 2,4 kat (3. döngü sonunda) artmıştır. Kararlı durum şartları 16 gün sonra yakalanmıştır. Uzun dönemli tedavide, siproteron asetat tedavi döngüsü boyunca faktör 2 ile birikir.

Etinilestradiol

Emilim:

Oral uygulanan etinilestradiol hızla ve tamamen emilir. GYNELLE alimim takiben 1,7 saatte, yaklaşık 80 pg/ml olan doruk ilaç serum düzeylerine erişilir. Plazmadan terminal dispozisyon fazının yarılanma ömrüne ve günlük alım miktarı göze alınınca, kararlı haldeki plazma seviyelerine 3-4 gün içinde ulaşılır ve tek bir doz ile kıyaslandığında %30-40 daha yüksektir. Etinilestradiolün rölatif biyoyararlanımı (referans: sulu mikrokristalin süspansiyonu) neredeyse tamdır.

Etinilestradiolün sistemik biyoyararlanımı diğer ilaçlarca her iki tarafa da yönlendirilebilir. Bununla beraber C vitamininin yüksek dozlarıyla etkileşimi yoktur.

Dağılım:

Etinilestradiol için görünür dağılım hacmi yaklaşık 5 1/kg ve plazmadan metabolik klerens oranı yaklaşık 5 ml/dk/kg olarak tayin edilmiştir.

Etinilestradiol serum albuminine yüksek oranda fakat non-spesifık olarak bağlanır. İlaç düzeyinin %2’si serbest olarak bulunur.

Biyotransformasvon:

Plazmadan metabolik klerens oranı yaklaşık 5 ml/dk/kg olarak belirlenmiştir. Emilim ve karaciğerden ilk geçiş esnasında etinilestradiol metabolize olur, bu da azalmış mutlak ve değişken oral biyoyararlanıma neden olur.

Eliminasvon:

Etinilestradiol plazma değerleri yarılanma ömürleri 1-2 saat ve 20 saat olarak karakterize, iki fazlı düşüş gösterir. Analitik sebeplerden ötürü bu parametreler, yalnızca yüksek dozlar için hesaplanabilir. Etinilestradiolün metabolitleri yaklaşık 1 gün yanlanma ömrüyle 4:6 oranında idrar ve safra yoluyla atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Etinilestradiol SHBG ve globulin bağlayan kortikosteroidin (CBG) karaciğerde sentezini devamlı kullanıldığı sürece indükler. Bununla birlikte, SHBG indüksiyon boyutu, birlikte uygulanan progestinin kimyasal yapısına ve dozuna bağlıdır. GYNELLE tedavisi sırasında, serumdaki SHBG konsantrasyonlan yaklaşık 100 nmol/l’den 300 nmol/l’ye ve serumdaki CBG konsantrasyonlan yaklaşık 50 g/ml’den 95 g/ml’ye artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

KÜB’ün diğer ilgili bölümlerine dahil edilmemiş olan ve ilacı reçeteleyen kişi açısından önemli herhangi bir klinik öncesi veri bulunmamaktadır.