5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05AF10

Etki mekanizması:

Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektik aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. İntraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir.İntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidirve başlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesinide inhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberciRNA’dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNApolimeraz için entekavir-TP’nin Ki değeri 0,0012 pM’dir. Entekavir-KP a, P ve 8 selülerpolimerazların zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18-40 pM’dir. İlaveten, yüksekentekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veyay polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur.(Ki> 160 pM).

Antiviral aktivite:

Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0.004 pM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). Entekavir’inLVD dirençli HBV’ye (rtL180M ve rtM204V) karşı ortalama EC50 değeri 0.026 pM’dir(0.010-0.059 pM). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip l’e karşı klinik olarakilişkili bir aktivite görülmemiştir (EC50 değeri > 10 pM). rtN236T veya rtA181V’deadefovir’e dirençli mutasyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlıkalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0.026 ila > 10 pMarasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlardaMİ 841 sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısınıdoğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlıolmuştur (bkz. kısım 4.4).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir’in anti-HBVaktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, C max değerinin4 katından fazla mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTTnın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine antagonist değildir.

Hücre kültüründe direne:

Yabanıl (wild) tip HBV’ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılıkgösterir. Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250’nindahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığım azaltır. Klinik izolatlarda gözlenensübstitüsyonlar ( rtTl 84A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, Lveya V ) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 vertM250’rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıktasadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000’den fazla hastada, lamivudindirenci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptazabağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmişreplikasyon kapasitesini gösterir.

Klinik Deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavisonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararıgösterilmiştir. Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığıolan 191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV veHIV ile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fıbroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2puanlık düşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalariçin yanıtlar tüm etkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırılabilirdir (tümhastalar kompanse karaciğer hastalığına sahipti). Nükleosid denenmemiş hastalarda yüksekbaşlangıç Knodell nekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ilebirliktedir. Nükleosid denenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri >normal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA < 9.0 loglO kopya/ml değerleri dahayüksek virolojik yanıt oranları ile birliktedir (48.hafta HBV DNA <400 kopya/ml).Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojikolarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naiv hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir’i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

* lamuvidin <0.05

^a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) ^b primer bitiş noktası

^cRoche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

Lamivudine davaıııklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif lamivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85’inin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanınbaşlangıcında lamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) gündebir kere entekavir 1 mg’a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir(n=145). 48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

* lamuvidin <0.05

^a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar) ^b primer bitiş noktası

^cRoehe Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik baskılama (bDNA’ya göre HBV DNA< 0.7MEq/ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1.25 x NÜS’tür (HBeAgnegatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir.Virolojik kriterleri karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayanhastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedaviönerilmiştir.

Nükleozit-naiv çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAgserokonversiyonu için %31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2’lik (HBsAg kaybı için %5)kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıtoranları PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79,HBeAg serokonversiyonu için %26 ve HBsAg serokonversiyonu için %2’dir (HBsAg kaybıiçin %3). Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam edenhastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81’i ve lamivudin ile tedaviedilen 164 hastadan %39’u PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu eldeederken, entekavir ile tedavi edilenlerin %79’unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin%68’inde ALT normalizasyonu (< 1 katNÜS) ortaya çıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %94, ALTnormalizasyonu için %89 iken lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR’ye göreHBV DNA < 300 kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84’tür. Tedaviye 52haftadan fazla (ortalama 96 hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların %96’sı ve lamiduvine ile tedavi edilenhastaların %64’ü, dozlamanın sonunda PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunuelde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %27’sinde ve lamivudin ile tedavi edilenhastaların %21’inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022’de entekavir’e yanıt verenlerin %75’inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73’ünde (68/93); çalışma027’de ise entekavir’e yanıt verenlerin %46’sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin%31’inde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavisonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleosidnaif çalışmalarından uzun süreli bir rollover çalışmasına kaydolan 57 hastanınuzun dönemde karaciğer histolojisi sonuçları değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivotçalışmalarda günde 0.5 mg (ortalama ilaç alma süresi 85 hafta), rollover çalışmasında günde1 mg (ortalama ilaç alma süresi 177 hafta) olmuştur. Rollover çalışmasında 51 hastabaşlangıçta ayrıca lamivudin de almıştır (ortalama 29 hafta boyunca). Bu hastaların 55/57(96%)’sı önceden tanımlanan şekilde histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (88%)’inin Ishakfibroz skorları > 1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorları > 2 olan hastaların 25/43(58%)’inde > 2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozu olan(Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümü (10/10) > 1 puan düşüş elde etmiştir(başlangıçtan medyan düşüş 1.5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda < 300kopya/ml HBV DNA, 49/57 (86%) hastada NÜS’ün < 1 katı serum ALT bulunmuştur. 57hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudirıe-refrakter çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAgserokonversiyonu için %17’lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda %40PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml, %81 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS)sonuçları elde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet:

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların = %25’i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ %5’i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Özel popülasvorılar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: 048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlananhepatik dekompanse bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1 mg entekavir veya günde birkere 10 mg adefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisialmamış, ya da tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya da tenofovirdisoproksil fumarat hariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8.59’du ve %26hasta Child-Pugh Class C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli’nin (MELD) ortalamabaşlangıç skoru 16.23’tü. PCR ile ortalama serum HBV DNA 7.83 loglO kopya/ml veortalama serum ALT 100 U/l idi; %54 hasta HBeAg pozitifti, %35 hastanın başlangıçta

LVD dirençli sübstitüsyonları vardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA’da başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olan primer etkinlik sonlandırma kriteri açısından entekaviradefovir dipivoksilden üstün olmuştur. 24. ve 48. haftalardaki seçilmiş çalışma sonlandırmakriteri sonuçları tabloda gösterilmiştir.

HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir veadefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş,çalışmadaki kümülatif HCC oranlan ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla 12%(12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44’ünün, adefovir alanların ise %20’sinin HBV DNA’ları 24. haftada < 300 kopya/ml olmuş, buoranlar 48. haftada entekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür.

Eşlik eden YAART alan HIV/HBV ko-infekte özel hastapopülasyonları: çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı içermiştir. Hastalar Lamivudiniçeren YAART tedavisinde HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HJV’e (HIV RNA <400 kopya/ml) sahiptir. YAART tedavileri emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumaratiçermemiştir. Temel çizgisinde entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önceki lamivudintedavisinin 4.8 yıllık medyan süresi ve 494 hücre/mm³’lük medyan CD4 sayısına (CD4sayısı < 200 hücre/mm³ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerinedevam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n =17) almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi.24.haftada HBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0.11loglO kopya/ml’lik bir artışa karşılık -3.65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzereatanan hastalar için 48.haftada HBV DNA’daki azalma -4.20 loglO kopya/mPydi,başlangıçta normal olmayan ALT’ye sahip hastaların %37’sinde ALT normalleşmesioluşmuş ve hiçbiri HBeAg serokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı YAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar: aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir değerlendirilmemiştir. YAARTolmadan entekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda HIV RNA azalmalarıbildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceği YAART tedavilerinin seçimiiçin uzantılara sahip olan HIV M184V varyantının seçimi gözlenmiştir. Bu nedenle,potansiyel HIV direnci gelişimi nedeniyle bu durumda entekavir kullanılmalıdır (bkz bölüm4.4).

Klinik direnç: Klinik çalışmalarda başlangıçta 0.5 mg (nükleosid-naif) ya da 1.0 mg (lamivudine refrakter) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da dahasonra PCR HBV DNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.

Nükleosid-naif çalışmaların 240. haftasında rtT184 ve rtS202’de genotipik ETVr sübstitüsyonları saptanmış, ya da ikisinin virolojik ilerleme geliştirdiği (bkz tablo) entekavirile tedavi edilen 3 hastada rtM250 tanınmıştır. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVD dirençlisübstitüsyonları olan durumlarda gözlenmiştir (rtM204V ve rtL180M).

^a 3. yılda 149 hastanın 147’sinde 1 mg’lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir-lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun süreli entekavir tedavisi izlemiştir); bir rolloverçalışmada 3.yıIda 149 hastadan 130’unun medyanı 20 hafta, 4. yılda 121 hastadan birinin medyanı 1 haftadır.^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156.Haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftayakadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleriyapılan hastaları kapsar.

^c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları davardır.

^d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda konfirme edilen şekilde > 1 log|₀ artmıştır.

Entekavir ile tedavi edilip direnç gözlenen lamivudine refrakter 187 hastanın 10’unun (5%) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVD dirençlisübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Demek ki, daha önceki lamivudin tedvisi budirenç sübstitüsyonlarını seçebilir ve bunlar entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıktabulunabilir. 240. haftada 10 hastanın 3’ü virolojik breakthrough(ilerleme) geliştirmiş (dipnoktadan > 1 logıo artış). Lamivudine refrakter çalışmalarda 240. haftaya kadar ortaya çıkanentekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

^a Bir rollover çalışmada 3. yılda 80 hastanın 48’ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın 10’una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın Tine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin(ardından uzun süreli entekavir tedavisi) sonuçlarıdır.

^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102.haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftayakadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleriyapılan hastaları kapsar.

^c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları davardır.

^d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda konfırme edilen şekilde > 1 log|₀ artmıştır.^e Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik ilerleme.

Başlangıç HBV DNA’ları < 10⁷ loglO kopya/ml olan lamivudine refrakter hastaların 64%’ü (9/14) 48. haftada < 300 kopya/ml HBV DNA’ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipikentekavir direnç oranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte18.8% kümülatif olasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile < 10⁴ loglO kopya/mlHBV DNA elde eden lamivudine-refrakter hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyendendaha düşüktü (5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla 17.6% [n= 50] ve 60.5% [n= 135]olmuştur).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0.5-1.5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılanına göre, biyoyararlanımının en az 70% olduğu tahmin edilmektedir. 0.1-1 mg arası multipl dozlarıtakiben Cmaks ve AUC dozla orantılı olarak yükselmiştir. Günde tek dozdan 6-10 gün sonra= 2 katı birikim ile kararlı duruma gelir. Cmax ve kararlı durum Cmin 0.5 mg dozda sırasıyla4.2 ve 0.3 ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla 8.2 ve 0.5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözeltisağlıklı gönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.

0.5 mg entekavirin standart bir çok yağlı yemekle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir yemekle (379 kcal, 8,2 g yağ) verilmesi emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75saat karşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), Cmaks’ta %44-46’lık bir azalma ve EAA’de %18-20’lik bir azalmayla sonuçlanmıştır (bkz; bölüm 4.2).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvıları içinde aşırı olup bu, ilacın dokulara iyi nüfuz ettiğini düşündürmektedir. İnsan serum proteinine in vitro bağlanmasıyaklaşık %13’tür.

Bivotransformasvon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. [^I4C] işaretli entekavir uygulanmasını takiben oksitlenmiş ya da asetillenmiş metabolitlere vefaz II metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmamıştır.

Eliminasvon:

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikmeyarıömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75’idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve360-471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler fıltrasyona hem de nettübüler sekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

0.1-1 mg arasındaki çoklu dozları takiben Cmaks ve EAA değerlerinde dozla-orantılı bir artış vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği :

Kreatinin klerensi azaldıkça entekavirin klerensi de azalmaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılmış İmg’lık tek doz farmakokinetik çalışması sonuçlarına görekreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan hastalarda dozun ayarlanması önerilir.

Çeşitli Derecelerde Böbrek Yetmezliği olan Hastalarda Entekavirin Farmakokinetik Parametreleri

CLR= Renal Klerens

CLT/F= Görünür Oral Klerens

CAPD= Sürekli Ambulatuar Periton Diyaliz

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaslılar: Entekavirin farmakokinetikleri üzerinde yaşın etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlılarla 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29,erkeklerde 25) gençleri karşılaştırarak değerlendirilmiştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındakive ağırlıktaki farklılıklar nedeniyle yaşlılarda genç hastalara göre AUC %29 daha yüksekti.Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar gençleregöre % 12.5 daha yüksek AUC’ye sahiptir. 16-75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyonfarmakokinetik analizi yaşın entekavir farmakokinetiğini önemli oranda etkilemediğinigöstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası: Stabil bir siklosporin A (n=5) veya takrolimus (n=4) dozu almakta olan HBV enfeksiyonlu karaciğer transplantı alıcılarındaki entekavir maruziyeti,normal renal fonksiyonu olan sağlıklı deneklerdekinin yaklaşık 2 katı kadardı. Bu hastalardadeğişen böbrek fonksiyonu, entekavire maruz kalınmasında artışa neden olmuştur (bkz;bölüm 4.4).

Cinsiyet: Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile AUC kadınlarda erkeklerde olduğundan % 14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığı farklılıklarıayarlandıktan sonra, erkek ve kadın vakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk: Popülasyon farmakokinetik analizinde entekavirin farmakokinetiği ırktan

etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çok az vaka vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrar dozu toksikoloji çalışmalarında, geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon, insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyetlere karşılık gelen (sırasıyla 0.5 ve 1 mg)etkisiz dozların olduğu merkezi sinir sisteminde gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre > 100kat maruziyetlerde 1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerdetekrar doz çalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir.İnsanlara göre > 26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikolojiçalışmalarında testiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir.Maymunlarda 1 yıllık bir çalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardakilere göre > 21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve matemal toksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir.Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (emilmeler),düşük fetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifıkasyon (omurlar,sternebralar ve falankslar) ve ekstra Iumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlardayüksek maruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifıkasyon (hyoid) veyüksek 13. kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmadayavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem deentekavirin süte geçişi gösterilmiştir.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajenisite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusuyoktur. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir.Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfositkültürlerine klastojeniktir.

İki yıllık karsinojenisite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0.5 ve 1 mg’a karşı > 4 ve > 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansmda artışlargözlenmiştir. Tümör gelişiminin öncesinde sıçan, köpek ya da maymunlarda gözlenmeyenakciğerde pnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelergözlenen akciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. Sadece yüksek hayat boyumaruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğerkarsinomları, dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenoıularıve karsinomları içeren diğer tümörlerin yüksek insidansları görülür. Ancak etkisiz seviyelertam olarak belirlenemez. İnsanlar için bulguların tahmin edilebilirliği bilinmemektedir.