İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler başağrısı (9%),yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken vebırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de rapor edilmiştir (bkz kısım 4.4 ve c. Seçilmişadvers reaksiyonların tanımı).

b. Advers reaksiyonları tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-körtedavisi alan 1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarakdeğerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0.5 mg entekavirin(medyan 53 hafta tedavi edilen 679 nükleosid-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde1 mg entekavirin (medyan 69 hafta tedavi edilen 183 lamivudine dirençli hasta) velamivudinin güvenlilik profilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktoit reaksiyon.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alman ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz kısım 4.4).

48 haftadan sonraki tedavi: ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c.Seçilmiş advers etkilerin tanımı Laboratuvar test anormallikleri

Yapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların % 5’inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % l’den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALTyükselmesi ile NÜS (Normal Üst Sınır)’ın ve başlangıç değerinin 2 katından fazla totalbiluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların % 1 ’inden azında albumin değeri < 2,5 mg/dl,% 2’sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 11’inde lipaz değeribaşlangıç değerinin 3 katından fazla olmuştur. % l’inden azında platelet sayısı50,000/mm³’ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudin cevapsız hastaların % 4’ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % 1 ’den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALTyükselmesi ile NÜS’ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % 2’sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %18’inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % Finden azında plateletsayısı 50,000/mm³’ün altına düşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleosid-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2’sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4’ünde NÜS’ün>10 katı, başlangıcın ise > 2 katı ALT yükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençlihastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2’sinde velamivudin ile tedavi edilen hastaların %1 Finde NÜS’ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katıALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devamederken medyan 4-5 haftada ALT yükselmeleri görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadankaybolmuş ve çoğu vakada, ALT yükselmesinden önce gelen ya da aynı zamandagerçekleşen viral yükteki > 2 logıo/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasındakaraciğer fonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil hepatit B’de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz; bölüm 4.4).Nükleosid-naiv hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedavi edilen hastaların%6’sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10’unda tedavi sonrası takipte ALTyükselmeleri normalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır.Entekavir ile tedavi edilen nükleosid-naiv hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavibaşlangıcından itibaren 23- 24 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86’sı(24/28) HBeAg negatif hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalardayapılan çalışmalarda sadece limitli sayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir.Entekavir ile tedavi edilen hastaların %1 Finde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin iletedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yüksekliğigelişmemiştir.

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALTalevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir.

d. Diğer özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim: hastaların 1 mg/gün entekavir (n= 102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli,karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda entekaviringüvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyunca entakavir tedavisigören hastalarda b. Advers reaksiyonların tablolu listesi’ne ilave olarak bir advers reaksiyongözlenmiştir [kanda bikarbonat düşüşü (%2)]. Çalışmanın kümülatif ölüm oranı %23bulunmuş. (23/102), ölüm nedenleri, bu popülasyonda beklendiği gibi, karaciğere bağlıolmuştur. Çalışmadaki kümülatif hepatosellüler karsinoma (HCC) oranı %12 (12/102) dir.Ciddi yan etkiler genellikle karaciğer kaynaklıydı ve kümülatif sıklıkları %69’du. BaşlangıçCTP skorları yüksek olan hastaların ciddi advers etki geliştirme riskleri daha fazlaydı (bkzkısım 4.4).

Laboratuar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS’ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALTyükselmesi görülmemiştir ve hastaların 1%’inin ALT’ları başlangıç değerinin 2 katındanfazla yükselmiş ve total bilirubinleri de NÜS’ün ve başlangıcın 2 katından fazlayükselmiştir. Hastaların %30’unun albumin düzeyleri 2.5 g/dl’dan daha az, % 10’unun lipazdüzeyleri başlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20’sinin trombositleri 50,000/mm³’ün altınadüşmüştür.

HIY ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim:

Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekteHBV hastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur (bkz kısım 4.4).

Cinsiyet/yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25’i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5’i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir farkyoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).