5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiviraller ATC kodu: J05AF07

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin maddetenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra dinlenme halinde ve aktive T hücrelerinde ikifosforilasyon reaksiyonu sonucu sellüler enzimlerle zorunlu bir zincir sonlandırıcısı olan etkinmetabolit tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfat ın intrasellüler yarı ömrü, aktiveperiferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC’ler) 10 saat, dinlenme halindeki periferal kanmononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat, doğal deoksiribonükleotid substratıile doğrudan bağlanma rekabeti yaparak viral polimerazları inhibe eder ve DNA’ya girdiktensonra DNA zincirini sonlandırır. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, P ve y’nın zayıf birinhibitörüdür. Tenofovir difosfatın HIV-1 revers transkriptaza karşı kinetik inhibisyon sabitiyle(K_i) (0.02 pmol/l) karşılaştırıldığında, insan DNA polimeraz a’ya karşı K_i değeri bundan 200kat daha fazla (5.2 pmol/l), insan DNA polimeraz P ve y ’ya karşı K_i değeri ise bundan 3,000 katdaha fazladır (sırasıyla 81.7 ve 59.5 pmol/l). Tenofovir difosfat, 0.18 pmol/l’lik K_i değeriyleHBV polimerazı inhibe eder. 300 pmol/l’ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir, in vitrotayinlerde, mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etkigöstermemiştir.

Tenofovirin, retrovirüsler ve hepadnovirüslere karşı in vitro antiviral aktivitesi vardır.

HIV-1: HIV-1 menin doğal tip laboratuvar suşunun %50 inhibisyonu (IC₅₀) için gereken tenofovir konsantrasyonu, lenfoid hücre serilerinde 1-6 pmol/l, PBMC’lerdeki primer HIV-1 alttip B izolatlarına karşı ise 1.1 pmol/l’dir. Tenofovir ayrıca HIV-1 alt tipleri A, C, D, E, F, G veO’ya ve primer monosit/makrofaj hücrelerinde HIV_BaL’a karşı etkindir. Tenofovir, MT-4hücrelerinde 4.9 gmol/l’lik IC₅₀ ile HIV-2’ye karşı ve HepG2 2.2.15 hücrelerinde 1.1 gmol/l’likIC₅₀ ile hepatit B virüsüne karşı in vitro aktivite gösterir.

Tenofovirin aktivitesi, didanozin direnci (L74V), zalsitabin direnci (T69D) ve multinükleozid ilaç direnci (Q151M kompleksi) mutasyonlarını gösteren rekombinant HIV-1’e karşı doğal tipIC₅₀’nin iki katı dahilinde kalır. Tenofovirin HIV-1 sarmallarına ve zidovudinle ilişkilimutasyonlara karşı aktivitesinin, bu direnç mutasyonlarının tipine ve sayısına bağlı olduğugörülmektedir. T215Y mutasyonu olması halinde, IC₅₀’nin iki kat arttığı gözlenmiştir.Zidovudinle ilişkili birden çok mutasyonu (ortalama 3.4) bulunan 10 numunede, IC₅₀’ninortalama 3.7 kat arttığı gözlenmiştir (aralık: 0.8 ila 8.4).

T69S çift eklemeli multinükleozid dirençli HIV-1’in tenofovire duyarl ılığı azalmıştır (IC₅₀ >10 kat). Tenofovir, K103N veya Y181C mutasyonları ile nükleozid olmayan revers transkriptazinhibitöre dirençli HIV-1’e karşı tam aktivite gösterir. Hedeflenen farklı viral enzimlerdendolayı proteaz inhibitörü direnç mutasyonlarına karşı çapraz direnç beklenmemektedir.Tenofovire duyarlılığı 3-4 kat azalmış HIV-1 suşları ve revers transkriptazdaki K65Rmutasyonu in vitro olarak belirlenmiştir. Revers transkriptazdaki K65R mutasyonu dazalsitabin, didanozin ve abakavir tarafından seçilebilir ve zalsitabin, didanozin, abakavir velamivudine duyarlılığın azalmasına neden olur (sırasıyla 14, 4, 3 ve 25 kat). K65Rmutasyonunu barındıran izolatları bulunan, antiretroviral deneyimine sahip hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. bölüm 4.4.).

Hepatit B virüsü: Tenofovirin hepatit B virüsüne karşı in vitro antiviral aktivitesi HepG2.2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC₅₀ değerleri 0.14 ila1.5 pmol/l aralığındadır. CC₅₀ (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > 100 gmol/l’dir.Tenofovir difosfat, 0.18 pmol/l K_i (inhibisyon sabiti) değeriyle rekombinant HBV polimerazıinhibe eder. Nükleozid anti- hepatit B virüsü revers transkriptaz inhibitörleri lamivudin,telbivudin ve entekavir ile tenofovirinin in vitro ilaç kombinasyon çalışmalarında, ilave anti-hepatit B virüsü aktivitesi gözlenmiştir. Tenofovir ve emtrisitabin kombinasyonuyla sinerjistiketkilere hafif katkı gözlenmiştir.

HIV-1’deki klinik etkinlik: Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip,HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki 48 haftalık çalış malarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücresayımı 427 hücre/mm³, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4 logı₀kopya/ml(hastaların %78’inin 5,000 kopya/ml’den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisi süresiortalama 5.4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlarının başlangıç genotopik analizi,hastalarının %94’ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-ı dirençmutasyonlarının bulunduğunu, %58’inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlarbulunduğunu ve %48’inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkilimutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, log₁₀plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG₂₄), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan kişiler için-0.03 log₁₀kopya/ml ve -0.61 log₁₀kopya/ml’dir (p < 0.0001). M41L veya L210W reverstranskriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoğuyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu(TAM) bulunan hastalar, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine azalanduyarlılık göstermiştir. Virolojik cevap, >10 kat zidovudin fenotipik direncine sahip viralizolatları bulunan hastalarda önemli ölçüde azalmıştır. CD4 sayımı için 24. haftada (DAVG₂₄)başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksil fumaratlehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksil fumaratiçin +13 hücre/mm³’e karşı plasebo için -11 hücre/mm³, p değeri = 0.0008). Tenofovirdisoproksil fumarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG48 -0.57 log10kopya/ml’dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml’nin alt ında olan hastaların oranısırasıyla %41 ve %18’dir). 245 mg tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen sekiz hasta(%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halindekullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksil fumaratın etkinliği vegüvenilirliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279 hücre/mm³’tür,başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.91 log₁₀kopya/ml’dir, hastaların%19’unda semptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18’inde AIDS vardır. Hastalar başlangıçtakiHIV-1 RNA ve CD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların %43’ünün başlangıçtaki viralyükü > 100,000 kopya/ml’dir ve %39’unun CD4 hücre sayımı < 200 hücre/ml’dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve50 kopya/ml’nin altında olan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil fumarat kolundasırasıyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80’dir. 144. haftada, HIV-1RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml’nin alt ında olan hastaların oranı, 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oran stavudin kolunda %64ve %63’tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil fumarat ve stavudingruplarında sırasıyla -3.09 logıo ve -3.09 logıo kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm³). 144haftalık tedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer kalmıştır(245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.07 ve -3.03log₁₀kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm³). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımındanbağımsız olarak, 245 mg tenofovir disoproksil fumarat tedavisine tutarlı bir cevap elde edildiğigörülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre önemsiz derecede daha yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2.7 karşı %0.7). K65Rmutasyonu bulunan tüm vakalarda efavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundanönce vardır veya mutasyon oluşumuyla birlikte ortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak) kolunda sekiz hastada K65R’yi gösteren HIV vardır, bunlardan 7’si tedavininilk 48 haftasında ve sonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbirK65R mutasyonu gözlenmemiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden, tenofovirekarşı direnç gelişimine ilişkin başka yollar olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

Kronik hepatit B’deki klinik etkinlik: Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompansekaraciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B’li yetişkinlerdeki veHIV-1 ve hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal veserolojik cevaplar esas alınmaktad ır. Bu klinik çalışmalarda, başlangıçta hastalarda aktif viralreplikasyon vardır. Tenofovir disoproksil fumarat, lamivudine dirençle ilişkili mutasyonlar ıiçeren hepatit B virüslü hastalarda anti- hepatit B virüsü aktivitesi göstermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim: Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin kar şılaştırıldığıiki randomize, faz 3 çift kör çalışmadan 48 hafta boyunca elde edilen sonuçlar aşağıdakitabloda sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalışması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedaviedilmiş) hastada gerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAgpozitif 375 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkinlik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşmeolmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olaraktanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiylekarşılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazlahastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de, 48. haftada histolojik cevap (Knodellfibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşmeolarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (Bkz. Tablo 1).GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovirdipivoksil grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hasta normal değerlerine dönmüş ALTdüzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybına ulaşmıştır (Bkz. tablo 1).

Tablo 1. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda 48.haftadaki etkinlik parametreleri

* adefovir dipivoksile karşıp < 0.05,

^a Tam cevap, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır,^b Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlıkiyileşme,

^c ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT’si başlangıçta ULN’nin üzerinde olan hastalar dahildir.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayininin ölçümlimiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-US-174-0102çalışması; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT’sinormal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisineverilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49’uönceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların %73’ü ve daha öncenükleozid tedavisi görmemiş hastaların %69’u tedavide tam cevaba ulaşmıştır; daha öncenükleozid tedavisi görmemiş hastaların %90’ı ve nükleozid deneyimi olan hastaların %88’i,<400 kopya/ml’lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT’si normal hastalarıntamamı ve başlangıçta ALT’si anormal hastaların %88’i <400 kopya/ml’lik HBV DNAsupresyonuna ulaşmıştır.

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HTV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki 48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomize edilen hastalardabaşlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45 logı₀ kopya/ml’dir (n=27). 245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğu hastalarda(n=18), başlangıca göre serum HBV DNA’sında -5.74 log₁₀ kopya/ml’lik ortalama bir değişimleilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftada hastalar ın %61’inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim: 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 245 tenofovir disoproksil (fumarat olarak) artı 200 mgemtrisitabinin etkinliği ve güvenilirliği, 24 haftadan uzun süreyle 10 mg adefovir dipivoksilalırken, persistan viremisi (HBV DNA > 1000 kopya/ml) olan HBeAg pozitif ve HBeAgnegatif hastalarda randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0106 Çalışması)değerlendirilmektedir. 24. haftada genel olarak, tenofovir içeren rejimle tedavi, HBV DNA’sı<400 kopya/ml [< 69 IU/ml] olan hastaların %77’sinde (46/60) ve HBV DNA’sı saptanamayan(169 kopya/ml’nin altında [< 29 IU/ml] Roche Cobas TaqMan HBV tayininin ölçüm limiti)hastaların %62’sinde (37/60) sonuçlanmıştır. Ayrıca, 24. Haftada, ALT’si normal olanhastaların yüzdesi %68’dir (42/62).

Klinik Direnç: 426 HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) hasta, HBV polimerazdaki genotipik değişiklikler açısındandeğerlendirilmiştir. Genotipik değerlendirmeler, 48. Haftada HBV DNA’sı > 400 kopya/mlolan tüm hastalarda yapılmıştır. Tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbirmutasyon tanımlanmamıştır.

Çapraz direnç: Hepatit B virüsü revers transkriptaz inhibitörleri arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin ve telbivudine direnç ile ilişkili rtV173L,rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarını gösteren hepatit B virüsü suşları, tenofovire karşı doğaltip virüsün 0.7 ila 3.4 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Entekavire direnç ileilişkili rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V ve rtM250V mutasyonlarını gösteren hepatit Bvirüsü suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.6 ila 6.9 katı arasında değişen bir duyarlılıkgöstermiştir. Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları rtA181V ve rtN236T’yi gösteren hepatit Bvirüsü suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 2.9 ila 10 katı arasında değişen bir duyarlılıkgöstermiştir. rtA181T mutasyonunu içeren virüsler EC₅₀ değerleri doğal tip virüsün 1.5 katıdeğerleri ile tenofovire duyarlı kalmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat, in vivo olarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen bir ester ön ilaçtır.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür. Emilim

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. Maksimum tenofovirkonsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 1 saat içinde veya yiyecek ile alındığındaiki saat içinde gözlenmiştir. Açlık halindeki hastalarda tenofovir disoproksil fumarattantenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık %25’tir. Yağ içeriği yüksek yemek, tenofovirEAA’ında yaklaşık %40 ve C_maks’ta yaklaşık %14’lük bir artışla oral biyoyararlanımı artırmıştır.Tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozundan sonra, serumdaki medyan C_maks 213 ila 375ng/ml arasında değişmiştir.

Dağılım

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumarat ın oral uygulanmasındansonra tenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksekkonsantrasyonlarda dağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 ug/ml tenofovirkonsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine in vitro proteinbağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2’den daha azdır.

Biyotransformasyon

İn vitro çalışmalar, tenofovir disoproksil fumarat ın veya tenofovirin CYP450 enzimleri için substratları olmadığını belirlemiştir. Ayrıca, in vivo gözlenenden önemli ölçüde daha yüksekkonsantrasyonlarda (yaklaşık 300 kat), tenofovir, ilaç biyotransformasyonunda yer alan anainsan CYP450 izoformlarının (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 veya CYP1A1/2)herhangi birisinin aracılık ettiği in vitro ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.

100 pmol/l konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumaratın, CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmanın gözlendiğiCYP1A1/2 dışında, herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verileredayanarak, tenofovir disoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbiürünleri kapsayan klinik olarak anlamlı etkileşimlerin görülmesi olası değildir.

Eliminasyon

Tenofovir hem filtrasyon hem de etkin tübüler taşıma sistemi ile esasen böbreklerden at ılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80’i değişmemiş haldedir.Toplam klerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dk) olduğu tahmin edilmektedir.Renal klerensin ise yaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dk) olduğu tahmin edilmektedirve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da etkin tübüler sekresyonun tenofovireliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra,tenofovirin terminal yarı ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Yaşlılarda:

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yap ılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Çocuklarda ve 18 yaşına kadar olan gençlerde:

Çocuklar ve gençlerde (18 yaş altı) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekteolmayan hastaya tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonra belirlenmiştir(CrCl >80 ml/dk olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dk olduğunda hafifböbrek yetmezliği; CrCl = 30-49 ml/dk olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği veCrCl=10-29 ml/dk olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonu normal hastalar ilekıyaslandığında, ortalama (%CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 ml/dk olan hastalarda 2,185(%12) ng.saat/ml’den, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064(%30) ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45) ng.saat/ml’ye yükselmiştir. Böbrekyetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı doz önerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olanhastalarla karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksek pik plazmakonsantrasyonları ve daha düşük Cmin seviyelerine yol açması beklenmektedir. Bunun kliniketkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı (ESRD) bulunan hastalarda (CrCl < 10 ml/dk), diyaliz arasında 48. saatte ulaşılan tenofovir konsantrasyonları, ortalama C_maks1,032ng/ml ve ortalama EAA_0-48saat 42,857 ng.saat/ml’dir. 245 mg tenofovir disoproksil fumaratiçin doz aralığının, kreatinin klerensi < 50 ml/dk. olan hastalarda veya son dönem böbrekhastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanması önerilmektedir (Bkz. Bölüm

4.2.)

Kreatinin klerensi < 10 ml/dk olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tenofovirinfarmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalara tek doz 245 mgtenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliğiolan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasınagerek olmadığını ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda tenofovirinortalama (CV %’si) C_mak_sve EAA₀.„ değerleri sırasıyla 223 (%34.8) ng/ml ve 2,050 (%50.8)ng.saat/ml’dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46.0)ng/ml ve 2,310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 305 (%24.8)ng/ml ve 2,740 (%44.0) ng.saat/ml’dir.

Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyard ığı PBMC’lerde yarılanmaömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar, köpekler ve maymunlarda yap ılan klinik öncesi çalışmalar, gastrointestinal kanal, böbrek ve kemikte hedef organ etkileri ve serum fosfat konsantrasyonunda bir azalma olduğunuortaya koymuştur. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve kemik mineralyoğunluğunda azalma (sıçanlar ve köpekler) şeklinde koyulmuştur. Sıçan ve maymunçalışmalarındaki bulgular, fosfatın barsak absorbsiyonunda madde-ilişkili bir azalma ile kemikmineral dansitesinde potansiyel sekonder azalma olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, butoksisitelerin alt ında yatan mekanizmalardan hiçbir sonuç çıkar ılamamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları yapılmıştır. Çiftleşme veya fertilite parametreleri ya da herhangi bir gebelik veya fetal parametre üzerinde etki saptanmamıştır. Yumuşakdokularda veya iskelet dokularında hiçbir büyük fetal değişiklik yoktur. Tenofovir disoproksilfumarat, peri-post natal toksisite çalışmalar ında yavrular ın hayatta kalma indeksini ve ağırlığınıazaltmıştır.

Genotoksisite çalışmalarında, tenofovir disoproksil fumaratın in vivo fare kemik iliği mikronukleus tayininde negatif olduğu, ancak S9 metabolik aktivasyon varlığında veyayokluğunda in vitro L5178Y fare lenfoma hücre tayininde ileri mutasyonları indüklemesi içinpozitif olduğu gösterilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat, bir kez S9 karışımı varlığında (6.2ila 6.8 kat artış), bir kez de S9 karışımı olmadan, üç çalışmadan ikisindeki Ames testinde (TA1535 suşu) pozitiftir. Tenofovir disoproksil fumarat, primer sıçan hepatositlerindekiplanlanmamış bir in vivo / in vitro DNA sentezi testinde de zayıf şekilde pozitiftir.

Tenofovir disoproksil fumarat, sıçanlardaki uzun süreli bir oral karsinojenite çalışmasında herhangi bir karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerdeki uzun süreli bir oralkarsinojenite çalışması, 600 mg/kg/gün dozunda gastrointestinal yoldaki yüksek lokalkonsantrasyonlarda tenofovir disoproksil fumaratla ilişkili olduğu düşünülen duodenaltümörlerin insidansının düşük olduğunu göstermiştir. Tümör oluşum mekanizması belirsizken,bu bulguların insanlarla ilgili olması olası değildir.