5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral, Diğer Antiviraller ATC kodu: J05AX08

Etki mekanizması

Raltegravir İnsan İmmün Yetmezlik Virüsüne (HIV-1) karşı etkili bir integraz zincir transfer inhibitörüdür. Raltegravir HIV tarafından kodlanan ve virüsün çoğalması için gereken HIV integraz enziminin katalitik aktivitesini inhibe eder. İntegrazın inhibisyonu HIV genomunun konak hücre genomuna kovalent bağlanmasını (entegrasyon) önler. Konak genomuna bağlanamayan HIV genomlan yeni enfeksiyöz virüs partiküllerinin oluşumunu yönlendiremez; dolayısıyla entegrasyonun inhibe edilmesi viral enfeksiyonun gelişmesini önler.

In vitro antiviral aktivite

Raltegravirin 31 ± 20 nM konsantrasyonlan hücre dizisine adapte edilmiş HIV-1 varyantı H9IIIB ile enfekte edilmiş insan T lenfoid hücre kültürlerinde HIV-1 replikasyonunda virüs ile enfekte edilmiş kültüre kıyasla %95 inhibisyon (IC95) sağlamıştır. Ayrıca raltegravir HIV-1’in çeşitli primer klinik suşlanyla (B-dışı 5 alt tip suşu ve revers transkriptaz inhibitörlerine ve proteaz inhibitörlerine dirençli suşlar dahil) enfekte edilmiş ve mitojen ile aktive edilmiş insan periferik kan mononükleer hücre kültürlerinde de viral replikasyonu inhibe etmiştir. Tek döngülü enfeksiyon testinde, raltegravir B-dışı 5 alt tip ve dolaşımdaki 5 rekombinant formu temsil eden 23 HIV suşuyla enfeksiyonu 5-12 nM arasmda değişen IC50 değerleriyle inhibe etmiştir.

Rezistans

Raltegravirin başarısız olduğu hastalardan izole edilen virüslerin çoğunda iki veya daha fazla mutasyonun oluşumuna bağlı olarak yüksek düzeyde raltegravir direnci görülmüştür. Bunların çoğunda aminoasit 155 (N155 mutasyonla H’ye değişti), aminoasit 148 (Q148 mutasyonla H, K veya R’ye değişmiştir) veya aminoasit 143’de (Y143 mutasyonla H, C veya R’ye değişmiştir) karakteristik mutasyon ile birlikte bir veya daha fazla sayıda integraz mutasyonu da vardır (örn., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Bu karakteristik mutasyonlar virüsün raltegravire duyarlılığını azaltır ve diğer mutasyonlann eklenmesi raltegravire duyarlılığı daha da azaltır.

Direnç gelişme olasılığını azaltan faktörler başlangıçta daha düşük viral yük ve diğer aktif antiretroviral ajanlann kullanımını içerir. Ön veriler raltegravir ile diğer intregraz inhibitörleri arasmda en azından bir ölçüde çapraz direnç potansiyeli olduğunu göstermektedir.

Klinik deneyim

Tedavi deneyimli hastalarda yürütülen iki çift-kör, plasebo-kontrollü, 48 haftalık çalışmanın ve tedavi deneyimsiz hastalarda yürütülen bir çift-kör, aktif-kontrollü, 48 haftalık çalışmanın güvenlilik ve etkinlik verilerine dayanmaktadır.

ISENTRESS’in etkililiğine ilişkin kanıtlar, antiretroviral tedavi deneyimli, HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda devam eden iki randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmanın (BENCHMRK

1 ve BENCHMRK 2, Protokol 018 ve 019) 48 haftalık verilerinin analizlerine ve antiretroviral tedavi deneyimi olmayan HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda devam eden randomize, çift-kör, aktif-kontrollü bir çalışmanın (STARTMRK, Protokol 021) 48 haftalık verilerinin analizine dayanır.

Bu etkililik sonuçları antiretroviral tedavi deneyimli HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda yürütülen randomize, çift-kör, kontrollü bir doz saptama çalışmasının (Protokol 004) 96 hafta analiziyle desteklenmiştir.

Etkinlik

Tedavi deneyimli hastalar

BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2 (devam eden çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalar) optimize edilmiş mevcut tedavi (OEMT) ile birlikte günde iki kez 400 mg ISENTRESS’in güvenliliğini ve antiretroviral aktivitesini 3 antiretroviral tedavi sınıfının (NRTİ’ler, NNRTİ’ler, Pİ’ler) her birinden en az 1 ilaca karşı direnci belgelenmiş, HIV-1 enfeksiyonlu 16 yaş ve üzeri hastalarda plaseboya göre değerlendirmektedir. Randomizasyondan önce OEMT, hastanın daha önce aldığı tedavi ve başlangıçtaki genotipik ve fenotipik viral direnç testleri göz önüne alınarak araştırmacı tarafından seçilmiştir.

Günde iki kez 400 mg ISENTRESS alan grupta ve plasebo grubunda hastalann demografik özellikleri (cinsiyet, yaş ve ırk) benzerdi. Hastalar daha önce ortalama 10 yıl süreyle ortalama 12 antiretroviral ajan kullanmışlardı. OEMT olarak medyan 4 ART kullanılmıştı.

48. hafta analizlerinin sonuçlan

Birleştirilmiş BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2 çalışmalannda ISENTRESS 400 mg b.i.d. (önerilen doz) alan hastalann 48. hafta sonuçlan Tablo 2’de gösterilmektedir.

Tablo 2

Raltegravir 16. haftada hastaların %61.7’sinde, 48. haftada hastaların %62.l’inde HIV-RNA <50 kopya/ml’nin virolojik yanıtını (tamamlama=başarısızlık yaklaşımı olmadan) başarmıştır. Bazı hastalarda 16 ila 48. haftalar arasmda viral rebound olmuştur. Başarısızlıkla ilişkili faktörler başlangıçtaki yüksek viral yük ve en az bir potent aktif ajan içermeyen OEMT’dir.

Raltegravire geçiş

SWITCHMRK 1 ve 2 çalışmaları günde iki kez 2 tablet lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg’yi içeren supresif (tarama dönemindeki HIV RNA <50 kopya/ml; >3 ay stabil rejim) tedavi ile birlikte en az 2 nükleozid revers transkriptaz inhibitörü alan HIV enfeksiyonlu hastaları inceledi ve onları günde iki kez 2 tablet lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg’ye devam etmek (sırasıyla n=174 ve n=178) veya lopinavir (+) ritonavir yerine günde iki kez 400 mg raltegravir (sırasıyla n=174 ve n=176) almak üzere 1:1 oranında randomize etti. Daha önce virolojik başarısızlık öyküsü olan hastalar çalışma dışı bırakılmadı ve önceki antiretroviral tedavilerin sayısına sınırlama getirilmedi.

Bu çalışmalar 24. haftada yapılan primer etkililik analizinden sonra sonlandırıldı çünkü raltegravirin lopinavir (+) ritonavire göre daha kötü olduğunu gösterememişlerdi. Her iki çalışmada, 24. haftada HIV RNA’nın 50 kopya/ml’nin altındaki düzeylere supresyonu raltegravir grubunun %84.4’ünde ve lopinavir (+) ritonavir grubunun %90.6’sında devam etmiştir (çalışmayı tamamlayamayan hastalar = başarısızlık). Raltegravirin başka iki aktif ajan ile uygulanması gerekliliği hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.4.

Tedavi deneyimi olmayan hastalar

STARTMRK (devam eden çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif-kontrollü bir çalışma) HIV RNA düzeyi >5,000 kopya/ml olan, tedavi deneyimsiz HIV enfeksiyonlu hastalarda emtrisitabin (+) tenofovir ile birlikte günde iki kez 400 mg ISENTRESS’in güvenliliğini ve antiretroviral aktivitesini gece yatmadan önce uygulanan efavirenz 600 mg’ye göre değerlendirmektedir. Randomizasyon tarama dönemindeki HIV RNA düzeyine (<50,000 kopya/ml; ve >50,000 kopya/ml) ve hepatit B veya C durumuna (pozitif veya negatif) göre sınıflandırılmıştır.

Günde iki kez 400 mg ISENTRESS alan grupta ve gece yatmadan önce efavirenz 600 mg alan gruptaki hastalann demografik (cinsiyet, yaş ve ırk) ve başlangıç özellikleri benzerdi.

48. hafta analizlerinin sonuçlan

Primer etkililik son noktasında; 48. haftada HIV RNA <50 kopya/ml’ye ulaşan hastalann oranı ISENTRESS alan grupta 241/280 (%86.1) ve efavirenz alan grupta 230/281 ’di (%81.9). Tedavi

farkı (ISENTRESS - efavirenz) %4.2 ve %95 güven aralığı (-1.92, 10.32)’ydi; bu sonuç ISENTRESS’in efavirenzden daha kötü olmadığını kanıtlamıştır (daha kötü olmama (non-inferiorite) p-değeri <0.001). STARTMRK çalışmasında önerilen ISENTRESS dozunu (günde iki kez 400 mg) alan hastalann 48. hafta sonuçları Tablo 3’de gösterilmektedir.

Tablo 3

Uzun dönemdeki sonuçlar

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Açken raltegravirin tekli oral dozlarının uygulandığı sağlıklı gönüllülerde gösterildiği gibi, raltegravir hızla emilir ve dozdan yaklaşık 3 saat sonra Tmaks’a ulaşılır. Raltegravir EAA’sı ve Cmaks’’ı 100-1600 mg doz aralığında dozla orantılı olarak artar. Raltegravirin Cn saat değeri 100-800 mg doz aralığında dozla orantılı olarak artar ve 100-1600 mg doz aralığında dozla orantılı artışa göre biraz daha az artar. Hastalarda dozla orantılı bir durum belirlenmemiştir.

Günde iki kez uygulamada farmakokinetik kararlı duruma hızla, dozajdan sonra yaklaşık olarak ilk 2 günde ulaşılır. Çok az EAA ve Cmaks birikimi görülür ya da hiç birikim olmaz ve Cn saat değerinde hafif birikim bulguları vardır. Raltegravirin mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir.

ISENTRESS gıdalarla birlikte veya bağımsız olarak uygulanabilir. Öncü güvenlilik ve etkinlik çalışmalarında raltegravir HIV enfeksiyonlu hastalara gıdalardan bağımsız olarak uygulanmıştır. Orta düzeyde yağ içeren bir öğünden sonra çoklu raltegravir dozlarının uygulanması raltegravir EAA’sim klinik yönden anlamlı derecede etkilememiş ve açlığa göre %13’lük bir artış olmuştur. Raltegravirin Cu saat değeri orta derecede yağ içeren bir öğünden sonra açlığa göre %66 daha yüksek ve Cmaks’ı %5 daha yüksektir. Raltegravirin yüksek oranda yağ içeren bir öğünden sonra uygulanması EAA ve Cmaks’ı yaklaşık 2 kat yükseltmiş ve Cn saat değerini 4.1 kat yükseltmiştir. Raltegravirin düşük oranda yağ içeren bir öğünden sonra uygulanması EAA ve Cmaks’ı sırasıyla %46 ve %52 oranında azaltmış; Cn saat esasen değişmemiştir. Gıdalar farmakokinetik değişkenliği açlığa göre artırıyor gibi görünmektedir.

Genel olarak raltegravirin farmakokinetik değerlerinde belirgin bir değişkenlik gözlenmiştir. BENCHMRK 1 ve 2’de gözlenen Cn saat için, hastalar arası değişkenlik varyasyon katsayısı (CV) = %212 ve aynı hastadaki CV = %122’dir. Değişkenlik kaynaklan gıdalar ve ilave ilaçlarla birlikte uygulamadaki farkları içerebilir.

Dağılım

Raltegravir 2-10 |iM konsantrasyon aralığında insan plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağlanır.

Raltegravir sıçanlarda plasentadan kolayca geçmiş, ancak beyne kaydadeğer miktarda geçmemiştir. Metabolizma ve Atılım

Raltegravirin belirgin terminal yan-ömrü yaklaşık 9 saattir; EAA’nın büyük kısmından daha kısa süreli a-fazı (~1 saat) sorumludur. Radyoizotopla işaretli raltegravirin bir oral dozunun uygulanmasından sonra feçes ve idrarda dozun sırasıyla yaklaşık %51 ve %32’si saptanmıştır. Feçeste sadece raltegravir görülmüş ve bunun çoğu klinik öncesi türlerde gözlendiği gibi, safraya verilen raltegravir glukuronidinin hidrolizinden kaynaklanmıştır. İdrarda iki bileşen (raltegravir ve raltegravir glukuronid) saptanmış ve dozun sırasıyla yaklaşık %9 ve %23’ünü oluşturmuştur. Dolaşımdaki başlıca molekül raltegravirdir ve toplam radyoaktivitenin yaklaşık %70’ini oluşturur; plazmadaki geri kalan radyoaktiviteyi raltegravir glukuronid oluşturmaktadır. İzoforma seçici kimyasal inhibitörler ve cDNA ile ekspres edilen UDP-glukuronoziltransferazların (UGT) kullanıldığı çalışmalar UGTlAl’in raltegravir glukuronidinin oluşumundan sorumlu ana enzim olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak, veriler insanlarda raltegravirin majör klerens mekanizmasının UGT1 Al aracılı glukuronidasyon olduğunu göstermektedir.

UGT1A1 Polimorfızmi

*28/*28 genotipine sahip 30 hastanın vahşi tip genotipe sahip 27 hastayla yapılan bir karşılaştırmasında, EAA’nın geometrik ortalama oranı (%90 GA) 1.41 (0.96, 2.09) ve C^saat’in geometrik ortalama oranı 1.91’dir (1.43, 2.55). Genetik polimorfızm nedeniyle UGT1A1 aktivitesi azalmış hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatri:

Pediyatrik hastalarda raltegravirin farmakokinetikleri belirlenmemiştir.

Yaslılar:

İncelenen yaş aralığında yaşın raltegravirin farmakokinetik değerleri üzerinde klinik yönden anlamlı hiçbir etkisi yoktur (aralık: 19-71 yaş; az sayıda (8) 65 yaş üzeri hasta).

Cinsiyet ırk, vücut kütle indeksi:

Cinsiyet, ırk veya vücut kütle indeksine (BMI) bağlı olarak farmakokinetik değerlerde klinik yönden anlamlı farklar görülmemiştir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Değişmemiş tıbbi ürünün böbreklerle atılımı eliminasyonda sekonder yoldur. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasmda farmakokinetik yönünden klinik olarak anlamlı farklar yoktur (bkz. bölüm 4.2). ISENTRESS’in diyalizle ne ölçüde uzaklaştırılabileceği bilinmediğinden, diyaliz seansından önce dozajdan kaçınılmalıdır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Raltegravir ile farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve tavşanlarda klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve gelişimsel toksisite çalışmalarını içeren klinik dışı toksikoloji çalışmaları yürütülmüştür. Klinik maruz kalım düzeylerinin yeterince üzerindeki maruz kalım düzeylerindeki etkiler insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir.

Mutajenite

In vitro mikrobiyal mutagenez (Ames) testleri, DNA kırıkları için in vitro alkali elüsyon testleri ve in vitro ve in vivo kromozomal aberasyon çalışmalarında mutajenite veya genotoksisite bulguları gözlenmemiştir.

Karsinoj enite

Farelerde raltegravirle yapılan bir karsinojenite çalışması hiçbir karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Dişilerde en yüksek doz seviyelerinde 400 mg/kg/gün ve erkeklerde 250 mg/kg/gün seviyelerinde sistemik maruz kalım klinik dozlardaki 400 mg b.i.d. ile benzerdir.

Sıçanlarda burun/nazofarinks tümörleri (skuamoz hücre karsinomu) dişilerde 300 ve 600 mg/kg/gün ve erkeklerde 300 mg/kg/gün dozlarda tanımlanmıştır. Bu neoplaziler oral gavaj yapılması esnasında veya sonrasında kronik iritasyon ve yangı sonucunda burun veya nazofarinks mukozasında ilacm lokal olarak birikimi ve/veya aspirasyonu sonucu meydana gelir. Amaçlanan klinik kullanım ile sınırlı bir ilişkisi olma ihtimali vardır. NOAEL’de sistemik maruz kalım, 400 mg b.i.d. klinik doza benzerdir. Mutajenite ve klastojeniteyi değerlendirmek için yapılan standart genotoksisite çalışmaları negatif olarak bulunmuştur.

Gelişim Toksisitesi

Raltegravir sıçanlarda ve tavşanlardaki gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik değildir. İnsanlarda günde iki kez 400 mg ile maruz kalımın yaklaşık 4.4 katma (EAA0-24 saat değerine göre) maruz kalan dişi sıçanların yavrularında fazladan kaburga sayısı insidansında hafif bir artış gözlenmiştir. İnsanlarda günde iki kez 400 mg ile maruz kalımın yaklaşık 3.4 katı (EAA0-24 saat değerine göre) maruz kalımda gelişim üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.6). Benzer bulgular tavşanlarda gözlenmemiştir.