5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar. Enjeksiyon için insülin ve analoglan, uzun etkili.

ATC kodu: A10AE05.

Etki mekanizması

LEVEMIR, çözünür, etki süresi uzatılmış, bazal insülin olarak kullanılan, uzun etkili bir insülin analogudur.

LEVEMIR’in kan şekerini düşürücü etkisi, insülinin kas ve yağ hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak glukozun hücre içine girişini kolaylaştırmasına ve eş zamanlı olarak karaciğerden glukoz açığa çıkmasını da inhibe etmesine bağlıdır.

Tablo 1 ’de, total ve maksimum farmakodinamik etki için bireyin kendi içindeki varyasyon katsayısında (CV) görüldüğü üzere, LEVEMIR’in etki profili, NPH (Nötral Protamin Hagedom) insülin ile kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı derecede daha az değişken ve daha öngörülebilirdir.

Tablo 1. LEVEMIR ve NPH insülinin zaman etki profilinin bireylerin kendi içindeki değişkenliği

*Eğri Altındaki Alan (EAA) **Glukoz İnfüzyon Hızı (GİH) LEVEMIR ile yapılan bütün karşılaştırmalarda p-değeri <0.001

LEVEMIR’in uzamış etkisi enjeksiyon bölgesinde insülin detemir moleküllerinin güçlü birlikteliği ve yağ asidi yan zinciri ile albumine bağlanması sonucu oluşur. İnsülin detemir, NPH insülin ile kıyaslandığında periferik hedef dokularda çok daha yavaş dağılır. Bu kombine etki uzatma mekanizmaları, insülin detemirin NPH insüline kıyasla daha tekrarlanabilir absorpsiyonunu ve etki profilini sağlar.

İnsülin enjeksiyonundan itibaren geçen süre (saat) LEVEMIR..............0.2 U/ks, 0.3 U/kg 0.4 U/kg

Etki süresi günde bir veya iki enjeksiyonla sağlanan doza bağlı olarak 24 saattir. Eğer günde iki kez uygulanırsa, 2-3 doz uygulamasından sonra kararlı durum oluşur. 0.2-0.4 U/kg aralığındaki dozlar için, LEVEMIR’in maksimum etkisinin %50’sinden fazlası doz uygulamasından sonra 3-4 saatten yaklaşık 14 saate kadar görülür.

Farmakodinamik cevapta doz orantısallığı (maksimum etki, etki süresi, toplam etki) deri altı uygulama sonrası gözlenmiştir.

Uzun süreli klinik çalışmalarda NPH’a kıyasla LEVEMIR’le tedavi sırasında günden güne daha az değişkenlik gösteren APG (Açlık Plazma Glukozu) gösterilmiştir.

Oral antidiyabetik ilaçlarla birlikte kullanılan bazal insülin ile tedavi edilmiş Tip 2 diyabetli hastalardaki çalışmalar, LEVEMIR ile glisemik kontrolün (HbAıc), NPH insülin ve insülin glaıjin ile kıyaslanabilir ve daha az kilo artışı ile ilişkili olduğunu göstermiştir, bkz. aşağıdaki Tablo 2. İnsülin glaıjin ile karşılaştırılan çalışmada, LEVEMIR’in günde bir veya iki kez uygulanmasına izin verilirken, insülin glaıj ininin günde bir kez uygulanmasına izin verilmiştir. LEVEMIR tedavisi alan hastalann %55’i, 52 haftalık çalışmayı günde iki kezlik rejim ile tamamlamıştır.

Tablo 2. İnsülin tedavisinden sonra vücut ağırlığında değişiklik

LEVEMIR ile oral antidiyabetik ilaçlann kombine tedavisini araştıran çalışmalarda, NPH insülinle karşılaştınldığında LEVEMIR tedavisi %61 -65 daha az minör noktümal hipoglisemi riskiyle sonuçlanmıştır.

Oral antidiyabetik ilaçlarla hedefe ulaşamayan tip 2 diyabetlilerde, açık etiketli bir randomize çalışma yürütülmüştür. Çalışma liraglutid+metformin kullanılan 12 haftalık bir hazırlık dönemi ile başlamış, hastalann %61’i HbAıc<%7’ye bu dönemde ulaşmışlardır. Hedefe ulaşamayan %39’luk hasta grubu 52 hafta boyunca tedavilerine ek olarak günde bir LEVEMIR veya liraglutid+metformin alacak şekilde randomize oldular. Tedaviye LEVEMIR eklenmesi 52 hafta sonunda HbAıcMe %7.6’dan %7.1’e ek bir azalma sağlamıştır. Hiç majör hipoglisemik atak olmamıştır. Majör hipoglisemik atak, hastanın kendisini tedavi edemediği ve glukagon veya i.v glukoz ihtiyacı duyulan atak olarak belirlenmiştir. Bakınız Tablo 3.

Tablo 3. Klinik çalışma verileri - Liraglutid+metformin tedavisine LEVEMIR eklenmesi

Bazal/bolus insülin tedavisi alan tip 1 diyabetli hastalardaki uzun dönemli çalışmalarda, LEVEMIR açlık plazma glukozunu, NPH insüline göre daha iyi düzenlemiştir. LEVEMIR ile glisemik kontrol (HbAıc) NPH insülin ile kıyaslanabilirdir; ayrıca noktümal hipoglisemi riski daha düşüktür ve kilo alımı ile ilişkili değildir.

Bazal bolus insülin tedavisi kullanılan klinik çalışmalarda, LEVEMIR ve NPH insülin ile hipoglisemi görülme oranlan benzerdir. Tip 1 diyabetli hastalarda yapılan noktümal hipoglisemi analizleri, NPH insüline göre belirgin olarak daha düşük minör noktümal hipoglisemi (hastanın kendini tedavi edebildiği ve 2.8 mmol/Pden düşük kapiler kan glukozu ya da 3.1 mmol/l plazma glukozu ile de gösterilen) riski göstermiştir; tip 2 diyabette ise bir fark görülmemiştir.

LEVEMIR’in kullanımı ile antikor gelişimi gözlenmiştir. Ancak bu durum glisemik kontrolü etkiliyor gibi gözükmemektedir.

Gebelik

LEVEMIR, açık-etiketli, randomize kontrollü bir klinik çalışmada çalışılmış, tip 1 diyabetli (n=310) gebe kadınlar bazal-bolus tedavi rejiminde bazal insülin olarak LEVEMIR (n=152) veya NPH insülini (n=T58), NovoRapid® ile kombine kullanmışlardır (bakınız bölüm 4.6).

Gebeliğin 36. haftasında ölçülen HbA]c değerlerine LEVEMIR, NPH’e karşı daha etkisiz değildir ve gebelik boyunca ortalama HbAıc düşüşü benzerdir, bakınız tablo.4

Tablo 4. Maternal glisemik kontrol

Pediyatrik popülasyon

LEVEMIR’in etkililik ve güvenliliği adölesan ve çocuklarda yapılan iki randomize kontrollü klinik çalışmada 12 aya kadar izlenmiştir (toplamda n=694); bu çalışmalardan biri 2-5 yaş arası toplam 82 çocuk içermekteydi. Her iki çalışmada bazal-bolus tedavi olarak verildiğinde LEVEMIR ile sağlanan glisemik kontrolün (HbA]C), %0.4 eş-değerlik sının kullanıldığında, NPH insülin ile karşılaştmlabilir olduğu gösterilmiştir. Ek olarak NPH insüline oranla LEVEMIR ile daha az kilo alımı (SS skoru, kilo cinsiyet ve yaş için düzeltilmiştir) gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Maksimum serum konsantrasyonuna uygulama sonrası 6 ila 8 saatte ulaşılır. Günde iki defa uygulandığında, kararlı serum konsantrasyonlanna 2-3 doz uygulamasından sonra ulaşılır. LEVEMIR emiliminde bireyin kendi içindeki değişkenliği diğer bazal insülin preparatlanndan daha azdır. Deri altına uygulandığında insülin detemirin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %60’tır.

Dağılım

LEVEMIR’in dağılım hacmi (yaklaşık 0.1 l/kg) yüksek fraksiyonlarda insülin detemirin kanda dolaştığını gösterir.

İn vitro ve in vivo protein bağlayıcı çalışma sonuçlan insülin detemir ile yağ asitleri veya diğer protein bağlayıcı ilaçlar arasında klinik olarak belirgin bir etkileşim olmadığını göstermektedir.

Metabolizma f Biyotransformasvon)

İnsülin detemirin bozunması insan insülinine benzer; oluşan tüm metabolitleri inaktiftir. Eliminasyon

Deri altı uygulama sonrası terminal yanlanma ömrü, deri altı dokudan absorpsiyon hızı ile belirlenir. Terminal yanlanma ömrü doza bağlı olarak 5 ila 7 saat arasındadır.

Doğrusallık

Terapötik doz aralığında deri altı uygulama sonrasında, serum konsantrasyonlarında (maksimum konsantrasyon, emilim miktan) doz orantısallığı gözlenmiştir.

Tip 2 diyabetli hastalara kararlı durumda tek doz LEVEMIR 0.5 U/kg ile 1.8 mg liraglutid uygulandığında, liraglutid ve LEVEMIR arasında farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir.

Özel popûlasvonlar
Yaşlılar (>65 yaş):

Yaşlı ve genç bireyler arasında LEVEMIR’in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmamıştır.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan bireyler ile sağlıklı bireyler arasında LEVEMIR’in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmamıştır. Bu popülasyonlarda, LEVEMIR’in farmakokinetiği kapsamlı olarak çalışılmadığından, plazma glukozunun yakın takibi önerilmektedir.

Cinsiyet:

Cinsiyetler arasında LEVEMIR’in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme ve gelişme toksisitesi üzerine yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir. Reseptör afınitesi verileri ve in vitro mitoj enisite testleri, insan insülini ile karşılaştırıldığında artmış bir mitojenik potansiyele dair herhangi bir kanıt göstermemiştir.