5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler ATC kodu: N03A X09Etki mekanizması:

Farmakolojik araştırmaların sonuçlan, lamotrijinin, voltaj kapılı sodyum kanallan için kullanıma bağlı bir bloker olduğunu ortaya koymaktadır. Lam otrij in, nöron kültürlerinde,uzun süreli tekrarlayan uyanlarda, kullanıma ve voltaja bağlı bir blokaj meydana getirir veglutamatın (epileptik nöbetlerin ortaya çıkmasında önemli bir rol oynayan bir aminoasit)patolojik salimim inhibe etmenin yanında, glutamatın meydana getirdiği aksiyon potansiyelideşaıjlanm da inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

İlaçlann merkezi sinir sistemi üzerindeki etkilerini değerlendirmek için tasarlanmış testlerde, sağlıklı gönüllülere 240 mg lamotrijin kullanımının sonuçları, plasebodan farklı olmamış;ancak gerek 1000 mg fenitoin, gerekse 10 mg diazepam ince görsel motor koordinasyonu vegöz hareketlerini anlamlı ölçüde bozmuş, vücut sallanmasını artırmış ve sübjektif sedatifetkiler yaratmıştır.

Başka bir çalışmada, 600 mg tek doz oral karbamazepin ince görsel motor koordinasyonu ve göz hareketlerini anlamlı ölçüde bozarken, vücut sallanmasını ve kalp atım hızını da artırmış,ancak 150 mg ve 300 mg dozlarındaki lamotrijinle elde edilen sonuçlar plasebodan farklıolmamıştır.

Klinik Çalışmalar

1-24 aylık parsiyel nöbetli hastalarda ek tedavinin klinik etkinliği ve güvenilirliği

1-24 aylık parsiyel nöbetli hastalarda ek tedavi olarak lam otrij inin etkinliği birçok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü ek çalışmada değerlendirilmiştir (LAM20006 Çalışması).Lamotrijin bir açık faz sırasında 1 veya 2 antiepileptik ilaca eklenmiştir (n=177).

Lamotrijin, başlangıç toplam dozu veya 2 mg’ın altında bir doz titrasyon basamağına ihtiyaç duyulması halinde günde iki kez veya iki günde bir verilmiştir. İki haftalık titrasyonperiyodunun sonunda serum düzeyleri ölçülmüş ve konsantrasyon, bu zaman noktasındaerişkinlerde beklenen konsantrasyon değerini (0.41 pg/rnL) aştığı takdirde sonraki dozlarazaltılmış veya artırılmamıştır. Antiepileptik ilaç olarak valproat kullanıldığı takdirde,lamotrijin ancak bir bebekte karaciğer fonksiyon test anomalileri olmaksızın 6 ay süreylevalproat kullanıldığında eklenmiştir. Vücut ağırlığı 6.7 kg’nin altında olan ve valproat veyakarbamazepin, fenitoin, fenobarbital veya primidon dışında bir antiepileptik verilen hastalardalamotrijinin güvenilirlik ve etkinliği değerlendirilmemiştir.

Parsiyel nöbet frekansında %40 veya üstünde bir düşüş sağlanan hastalar (n=38) kademeli olarak tedavi kesilerek plaseboya geçmek (n=19) veya 8 haftaya kadar lamotrijin tedavisinedevam etmek üzere (n=19) randomize edilmiştir. Primer etkinlik sonlanma noktası, lamotrijinve plasebo verilen ve çıkış kriterlerini yerine getiren deneklerin oranındaki farka dayanmıştır.Primer sonlanma noktasında istatistiksel anlamlılığa erişilmemesine karşın plaseboya kıyasla(%84) lamotrijin grubundaki daha az sayıda hastada (%58) çıkış kriterleri yerine getirilmiş vebu kriterlerin yerine getirilmesi için daha uzun bir süre gerekmiştir (22 güne karşı 42 gün).

Yan etki profili daha büyük çocuklarda görülene benzerdi.

Bipolar bozukluğu olan hastalarda depresif atakların önlenmesindeki klinik etkinlik

Bipolar I bozukluğu olan hastalarda depresif atakların önlenmesindeki etkinliği iki temel çalışmada gösterilmiştir.

SCAB20003, bipolar I bozukluğu olan ve yakın zamanda ya da o sırada majör depresif atak geçirmekte olan hastalarda depresyon ve/veya maninin nüksünü veya yinelemesini uzunvadede önlemeye yönelik çok merkezli, çift kör, ikili plasebo ve lityum kontrollü, randomizesabit doz değerlendirmeli bir klinik çalışmadır. Lamotrijin monoterapisi veya lamotrijin +psikotropik tedavi kullanarak stabilize edilen hastalar, şu beş tedavi grubundan birinerandomize edilmişlerdir: Maksimum 76 hafta (18 ay) süreyle lamotrijin (50, 200, 400mg/gün), lityum (serum seviyesi 0.8 - 1.1 mMol/L) veya plasebo. Depresif veya manik birataktan dolayı ek ilaç tedavisi ya da elektrokonvülsif tedavi (EKT) ile müdahale etmekgerekmedikçe tedavi rejimlerine devam edilmiştir.

Birincil sonlanma noktası gerek ek ilaç tedavisi veya EKT şeklinde müdahalelerde “Duygudurum Atağı için Müdahaleye kadar geçen Zaman [TEME-(DAMZ)]” olmuştur. Busonlanma noktasının analizinde müdahale yapılmadan çalışmadan çıkan hastalarda elde edilenverilerin kullanıldığı üç yöntem uygulanmıştır. Bu analizlerde p-değerleri 0.003 ile 0.029arasında değişmiştir. İlk depresif atağa kadar geçen zaman ile ilk manik/hipomanik ya damikst atağa kadar geçen zamanın destekleyici analizlerinde lamotrijin alan hastalarda ilkdepresif atağa kadar geçen süre plasebo alan hastalara göre daha uzun olmuş (p=0.047),tedavide de manik/hipomanik ya da mikst ataklarda zamanla ilgili olarak istatistiksel anlamlıbir farklılık bulunmamıştır.

SCAB2006, bipolar I bozukluğu olan ve yakın zamanda mani veya hipomani atağı geçiren ya da o sırada geçirmekte olanlar hastalarda mani ve/veya depresyonun nüks veya yinelemesininuzun süreli önlenmesinde lamotrijinin çok merkezli, çift kör, ikili plasebo, lityum kontrollü,randomize, esnek dozlu değerlendirilmesini kapsayan bir klinik çalışmadır. Hastalar bir kezlamotrijin monoterapisi ya da lamotrijin ve beraberinde psikotrop ilaç tedavisi ile stabilizeedildikten sonra, aşağıdaki üç gruptan birine rastgele dağıtılmışlardır: Hepsi maksimum 76haftaya (18 ay) süreyle olmak üzere lamotrijin (100 - 400 mg/gün), lityum (serum seviyesi0.8 - 1.1 mMol/L) veya plasebo. Bir duygudurum atağından (depresif ya da manik) dolayı ekilaç tedavisi veya elektrokonvülsif tedavi (EKT) ile müdahale etmek gerekmedikçe tedavişemalarına devam edilmiştir.

Birincil son nokta gerek ek ilaç tedavisi veya EKT şeklinde müdahalelerde “Duygudurum Atağı için Müdahaleye kadar geçen Zamanı [TIME-(DAMZ)]” olmuştur. Bu ölçütünanalizinde müdahale yapılmadan çalışmadan çıkan hastalarda elde edilen verilerin kullanıldığıüç yöntem uygulanmıştır. Bu analizlerde p- değerleri 0.003 ile 0.023 arasında değişmiştir. İlkdepresif atağa kadar geçen zaman ile ilk manik/hipomanik ya da mikst atağa kadar geçenzamanın destekleyici analizlerinde lamotrijin alan hastalarda ilk depresif atağa kadar geçensüre plasebo alan hastalara göre daha uzun olmuş (p=0.015), tedavide de manik/hipomanik yada mikst ataklarda zamanla ilgili olarak istatistiksel anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.

Klinik çalışmalarda destabilizasyon, mani veya hipomaniyi uyarma eğilimi, lamotrijin tedavisi sırasında plasebodan istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lamotrijin feniltriazin sınıfına dahildir, beyazdan açık krem rengine değişen renklerde bir tozdur ve suda az oranda çözünür.

Emilim:

Lamotrijin önemli bir ilk geçiş metabolizması olmaksızın barsaktan hızla ve tamamen emilir. Doruk plazma konsantrasyonlarına ilacın oral yoldan alınmasından yaklaşık 2.5 saat sonraulaşılır. Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi yemekten sonra alındığında hafif gecikirsede, emilim derecesi besinlerden etkilenmez. İlacın farmakokinetik özellikleri, test edilen enyüksek tek doz olan 450 mg’a kadar lineerdir. Kararlı durum maksimum konsantrasyonu,kişiler arasında fazla değişkenlik gösterirse de aynı kişide konsantrasyon nadiren değişir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %55’tir. Plazma proteinlerinden ayrılmanın toksisiteyle sonuçlanma olasılığı hemen hiç yoktur.

Dağılım hacmi 0.92 ile 1.22 L/kg arasında değişir.

Biyotransformasvon:

UDP-glukuronil transferazlar lamotrijinin metabolizmasından sorumlu enzimler olarak tanımlanmıştır.

Lamotrijin kendi metabolizmasını doza bağlı olarak çok az indükler. Ancak, lamotrijinin diğer antiepileptik ilaçların farmakokinetiğini etkilediğine ilişkin kanıt olmayıp, eldeki verilerlamotrijin ve P450 enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlar arasında etkileşim olasılığınınpek bulunmadığını göstermektedir.

Eliminasvon:

Sağlıklı yetişkinlerde ortalama kararlı durum klerensi 39±14 mL/dak’dır. Lamotrijinin klerensi esas olarak metaboliktir ve glukuronid ile konjüge olmuş materiyelin ardından idrarlaeliminasyonu şeklindedir. İlacın %10’undan azı değişmemiş olarak idrarla atılır. İlaçla ilgilimaddenin sadece %2 kadarı feçesle atılır. Klerensi ve yarı ömrü dozdan bağımsızdır. Sağlıklıyetişkinlerdeki ortalama eliminasyon yarı ömrü 24 ile 35 saat arasındadır. Gilbert Sendromuolan hastalarda yapılan bir çalışmada, görünür ortalama klerens normal kontrol kişileriylekarşılaştırıldığında %32 oranında azalmıştır, ancak bu değerler genel popülasyon için geçerliolan yayılım aralığı içindedir.

Lamotrijinin yarı ömrü beraberinde kullanılan ilaçlardan büyük ölçüde etkilenir. Ortalama yarı ömrü karbamazepin ve fenitoin gibi glukuronidasyon indükleyici ilaçlarla birlikteverildiğinde yaklaşık 14 saate düşmekte, tek başına valproat ile birlikte verildiğinde ortalamayaklaşık 70 saate çıkmaktadır (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli ve Diğer tıbbi ürünlerleetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İlacın farmakokinetik özellikleri, test edilen en yüksek tek doz olan 450 mg’a kadar lineerdir. Besinlerin etkisi:

Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi yemekten sonra alındığında hafif gecikirse de, emilim derecesi besinlerden etkilenmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

• Böbrek yetmezliği olan hastalarda:

Kronik böbrek yetmezliği olan 12 gönüllüye ve hemodiyalize giren başka 6 bireye tek doz 100 mg lamotrijin verilmiştir. Ortalama CL/F, sağlıklı gönüllülerdeki 0.58 mL/dak/kg’akıyasla 0.42 mL/dak/kg (kronik böbrek yetmezliği), 0.33 mL/dak/kg (hemodiyaliz arasında)ve 1.57 mL/dak/kg (hemodiyaliz sırasında) olarak gerçekleşmiştir. Ortalama plazma yarıömürleri ise sağlıklı gönüllülerdeki 26.2 saate kıyasla 42.9 saat (kronik böbrek yetmezliği),57.4 saat (hemodiyaliz arasında) ve 13.0 saat (hemodiyaliz sırasında) olarak gerçekleşmiştir.Ortalama olarak, vücutta mevcut olan lamotrijin miktarının yaklaşık %20’si (yayılım aralığı =5.6 - 35.1) 4 saatlik bir hemodiyaliz sırasında elimine olmuştur. Bu hasta popülasyonu için,başlangıç lamotrijin dozları için hastaların antiepileptik ilaç rejimi esas alınmalıdır. Azaltılmışidame dozları, anlamlı böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda etkili olabilir.

• Karaciğer yetmezliği olan hastalarda:

Çeşitli derecelerde karaciğer bozukluğu olan 24 gönüllü ve kontrol grubu olarak 12 sağlıklı gönüllü üzerinde tek dozluk bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Lamotrijininmedyan görünür klerensi Derece A, B veya C (Child-Pugh Sınıflandırması) karaciğerbozukluğu olan hastalarda sırasıyla 0.31, 0.24 veya 0.10 mL/dak/kg iken, sağlıklı kontrollerde0.34 mL/dak/kg olmuştur. Başlangıç, artırım ve idame dozları genellikle orta şiddette (Child-Pugh Derece B) karaciğer bozukluğu olan hastalarda yaklaşık %50, ağır (Child-Pugh DereceC) karaciğer bozukluğu olan hastalarda ise yaklaşık %75 azaltılmalıdır. Artırım ve idamedozları klinik yanıta göre ayarlanmalıdır.

• Pedivatrik hastalarda kullanım:

Vücut ağırlığına göre ayarlanmış klerens, çocuklarda yetişkinlerde olduğundan daha yüksek olup, en yüksek değerlere beş yaş altı çocuklarda ulaşılmaktadır. Lamotrijinin yarı ömrüçocuklarda yetişkinlerde olduğundan daha kısa olup karbamazepin ve fenitoin gibi enzimindükleyici ilaçlarla birlikte verildiğinde ortalama değeri yaklaşık 7 saat olmakta, tek başınasodyum valproat ile birlikte uygulandığında ise ortalama 45 ile 50 saat arası değerlereulaşmaktadır (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

• Geriyatrik hastalarda kullanım:

Aynı çalışmalara katılan epilepsi hastası gençlerin ve yaşlıların dahil edildiği farmakokinetik analizden elde edilen klinik sonuçlar, yaşlılarda lamotrijin klerensinin klinik açıdan önemliderecede değişmediğini göstermiştir. Tek dozdan sonra görünür klerens 20 yaşlarında 35mL/dak’dan 70 yaşlarında 31 mL/dak’ya %12 oranında azalmıştır. 48 haftalık tedavidensonraki azalma, genç ve yaşlı gruplar arasında 41 mL/dak’dan 37 mL/dak’ya olmak üzere%10 olarak gerçekleşmiştir. Buna ilaveten, lamotrijinin farmakokinetik özellikleri 150 mg’lıktek dozu takiben 12 sağlıklı yaşlı gönüllüde incelenmiştir. Yaşlılardaki ortalama klerens (0.39mL/dak/kg), 30 ile 450 mg arası tek dozlar sonrası yaşlı olmayan yetişkinlerle yapılan 9çalışmadan elde edilen ortalama klerens (0.31 - 0.65 mL/dak/kg) değerleri yayılım aralığındabulunmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda lamotrijinin insanlardaki terapötik dozlarından daha yüksek dozlarla yapılan reprodüktif toksikoloji çalışmalarında teratojenik etkiler görülmemiştir. Ancak, lamotrijinzayıf bir dihidrofolat redüktaz inhibitörü olduğundan, anne gebelik süresince folat inhibitörüile tedavi gördüğünden teorik de olsa insan fetal malformasyon riski vardır.

Geniş bir yelpaze oluşturan mutajenisite çalışmaları lamotrijin kullanımının insanlar üzerinde genetik risk oluşturmadığını göstermiştir.

Fare ve sıçanlar üzerinde yapılan uzun süreli çalışmalar lamotrijinin karsinojenik özelliği olmadığını göstermiştir.