5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATCkodu: N06AX21

Farmakoterapötik grup: Diğer Antidepresanlar

Etki mekanizması:

Duloksetin serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombinasyonudur. Dopamin geri alimim zayıf bir şekilde inhibe ederken histaminerjik, dopamineıjik, kolineıjikve adrenerjik reseptörerle anlamlı derecede bir afinite göstermemiştir. Duloksetin doza-bağımlı olarak hayvanlann değişik beyin bölgelerinde serotonin ve noradrenalininekstraselüler düzeylerini artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modelinde ağrı eşiklerini ve kalıcı ağrı modelinde azalmış ağrı davranışım normalize etmiştir. Duloksetininağrı inhibe edici etkisinin merkezi sinir sistemindeki azalan inhibe edici ağn yolaklarınınpotansiyelizasyonunun sonucu olduğuna inanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör Depresif Bozukluk: Duloksetin majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılayan 3158 hastada (1285 hasta-yıl maruziyeti) yapılan klinik programda çalışılmıştır. Duloksetininönerilen günde tek dozu olan 60 mg’daki etkililiği majör depresif bozukluğu olan ayaktantedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör. plasebo kontrollü sabit dozakut çalışmalarının 3’ünde de gösterilmiştir. Genel olarak duloksetinin 60-120 mg günlükdozlardaki etkinliği olan ayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozuk hastalarındayapılan yedi randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, sabit doz akut çalışmasının toplambeşinde gösterilmiştir.

Duloksetinin plaseboya karşı istatistiksel olarak üstünlüğü Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde (HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve somatiksemptomları dahil) 17 maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisyon hızlanaçısından plasebo ile karşılaştırıldığında duloksetinin cevabı ve remisyon oranı istatistikselolarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız küçük biroranda ağır depresyonlu hasta (taban HAM-D>25) dahil edilmiştir.

Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli duloksetin ile 12 haftalık akut tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez duloksetin 60 mg ya da plaseboyla 6 ay dahakullanmak üzere randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg plasebo ilekarşılaştın İdi ğında relaps zamanı ile ölçülen primer sonuç ölçüsünde, depresif relapsınönlenmesinde, istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (p=0.004). 6 aylık çift-körtakip süresindeki relaps oranı duloksetin ve plasebo için sırasıyla %17 ve %29 idi.

52 haftalık plasebo-kontrollü çift-kör tedavide nükseden MDB’si olan duloksetinle tedavi edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırdığında anlamlı bir şekildeuzun semptomsuz bir dönem (p<0.001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha önce 60-120mg/gün dozunda açık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevapvermiştir. 52 haftalık plasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedavi edilenhastaların %14.4’ü ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %33.1’inde depresif belirtilerin(p<0.001) geri döndüğü tecrübe edilmiştir.

Depresif yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 60 mg’ın etkisi özellikle bir çalışmada incelenmiş ve plasebo ile karşılaştırılan duloksetinle tedavi edilen hastalardaHAMDI7 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Yaşlıhastalarda günde tek doz duloksetin 60 mg’ın tolerabilitesi genç yetişkinlerlekarşılaştırılabilirdi. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan eldeedilen veriler sınırlı olup bu nedenle bu popülasyonu tedavi ederken dikkatli olunmasıönerilir.

Genel Anksiyete Bozukluğu: Duloksetin plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın 5^!inde (4 randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozukluğu olanyetişkin hastalarda relaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir.

Duloksetin plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skorda gelişme ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda ölçüldüğügibi istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon oranları daplaseboyla karşı laştınldığında duloksetin ile daha yüksek bulunmuştur. Duloksetin HAM-Atotal skorunda gelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştırılabilir etkililik sonuçlangöstermiştir.

Relaps önleyici çalışmada 6 aylık açık etiketli duloksetin ile akut tedaviye cevap veren hastalar ya duloksetin ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde tek dozduloksetin 60 mg - 120 mg relapsın önlenmesinde plasebo ile karşı laştınldığında (p<0.001)relaps zamanı ile ölçülen istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstemiştir. 6 aylık çift-körtakip süresindeki relaps insidansı duloksetin ile %14 iken plasebo ile %42’dir.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı: Duloksetinin diyabetik periferal nöropatik ağn tedavisindeki etkililiği en az 6 aylık diyabetik nöropatik ağrısı olan yetişkinlerde (22-88 yaş)yapılan 2 randomize, 12 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz çalışmalarındagösterilmiştir. Bu çalışmalardan majör depresif bozukluğu teşhisi kriteri olan hastalarçıkarılmıştır, Primer sonuç ölçüsü 24 saatlik ortalama ağrının haftalık ortalaması olup 11-nokta Likert Ölçeğinde olan hastalardan günlük olarak alınmıştır.

Her iki çalışmada da plasebo ile karşılaştın İdi ğında günde tek doz duloksetin 60 mg ve günde 2 kez 60 mg anlamlı olarak ağnyı azaltmıştır. Bazı hastalardaki etki tedavinin ilk haftasındabelirgindi. Her 2 aktif tedavi kollarındaki ortalama iyileşme farkı anlamlı bulunmamıştır.Duloksetinle tedavi edilen hastaların yaklaşık %65’ine karşılık plasebo ile tedavi edilenhastaları %40’ında en az %30 ağrı azaldığı belirtilmiştir. En az %50 ağrı azaltanına karşıgelen rakamlar sırasıyla %50 ve %26’dır. Hastanın tedavi sırasında somnolans yaşayıpyaşamaması açısından klinik cevap oranlan (ağnda %50 veya daha fazla gelişim) analizedilmiştir. Somnolans yaşamayan hastalarda klinik cevap duloksetinle tedavi edilenlerde %47iken plasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur. Somnolans yaşayan hastalarda klinikcevap oranı duloksetinle %60 iken plasebo ile %30’dur. 60 günlük tedavi süresince ağnda%30 azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeye erişememektedir.

Açık etiketli uzun-süreli kontrolsüz çalışmada 8 haftalık günde tek doz duloksetin 60 mg’la akut tedavi alan hastalardaki ağn azalması ilave 6 aylık sürede ölçülen 24 saatlik Kısa AğnEnvanteri (BPI) ortalama ağn öğesindeki değişiklikle korunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda oksidatif enzimlerle (CYP1A2 ve polimerik CTP2D6) metabolize olur. Duloksetininfarmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabolizasyonudurumuna bağlı olarak deneklerarası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

Emilim

Duloksetin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına (C_mak_S) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlammı %32-%80 (ortalama %50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kadar geçensüreyi 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (yaklaşık %i 1) azaltır. Bu değişikliklerinklinik olarak anlamı yoktur.

Dağılım

Duloksetin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Duloksetin albümin ve alfa-1 asit glikoproteinlerine bağlanır. Protein bağlanması böbrek veya karaciğeryetmezliğinden etkilenmez.

Bivotransformasvon

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrom P450-2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugatı ve 5-hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatının oluşumunu katalize ederler. in vitro çalışmalara göre duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak inaktiftir.CYP2D6 yönünden zayıf metabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği özel olarakaraştırılmamıştır. Sınırlı veriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yüksek olduğubilgisini vermektedir.

Eliminasvon

Duloksetinin eliminasyon yanlanma ömrü 8-17 saat (yaklaşık 12 saat) arasıdır. Intravenöz doz sonrası duloksetinin plazma klerensi 22 L/sa - 46 L/sa (ort. 36 L/sa) arası değişmektedir.Oral dozdan sonra görünen plazma klerensi 33-261 L/sa (ort. 101 L/sa) arasındadeğişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klerensi yaklaşık %50 daha düşük) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klerensteki örtüşmeye dayanarak cinsiyete bağlıfarmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz önerilmesini haklı çıkarmaz.

Yas

Değişikliklerin boyutu doz ayarlaması için yeteri kadar haklı çıkarmadığı halde daha genç ve yaşlı kadınlarda (>65 yaş) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir (EAA %25 daha yüksekve yan ömrü %25 daha uzun). Genel bir tavsiye olarak yaşlılan tedavi ederken dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Böbrek Yetmezliği

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı deneklere oranla duloksetin C_mak_S ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedeki böbrekyetmezliği olan hastalann duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

Karaciğer Yetmezliği

Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiğini etkiler. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştın İdi ğında orta derecede karaciğer hastalığı olan hastalardaduloksetinin görünür plazma klerensi %79 düşük, görünür terminal yan ömrü 2-3 kat uzun veEAA 3.7 kat yüksektir.

Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Emziren anneler

En az 12 hafta post-partum (lohusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. Duloksetin anne sütünde tespit edilmiştir ve anne sütündeki kararlı-durum konsantrasyonlanplazmadakinin dörtte biri kadardır. Günde 2 kez 40 mg dozda verildiğinde anne sütündekiduloksetin miktarı yaklaşık 7 pg/gün’dür. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğinietkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan bir dizi standart test sonucu duloksetinin genotoksik olmadığı ve sıçanlarda da karsinojenik olmadığı bulunmuştur.

Karsinojenik Etki:

Sıçanlarda yapılan karsinojenik çalışmada diğer histopatolojik değişikliklerin yokluğunda karaciğerde çoklu çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klinik ilişkisibilinmemektedir. 2 yıl boyunca duloksetin uygulanan dişi farelerde yalnız yüksek dozda (144mg/kg/gün) hepatoselüler adenomalann ve karsinomaların insidansında artış meydanagelmiştir, fakat bunlar hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sekonder olarakdeğerlendirilmiştir. Fare verilerinin insanla ilişkisi bilinmemektedir.

Fertilite Üzerindeki Etkisi:

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme sırasında ve erken gebelikte duloksetin (45 mg/kg/gün) uygulanan dişi sıçanlarda matemal yiyecek alımında ve vücüt ağırlığında düşme, östrussiklusu bozulması, canlı doğum indisinin ve döl sağkalımının azalması ve sistemik maruziyetdüzeylerinde döl büyüme geriliğinin daha çok maksimum klinik maruziyette (EAA) olduğutahmin edilmektedir. Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında maksimum klinikmaruziyetin (EAA) altında olan sistemik maruziyet düzeylerinde yüksek insidanstakardiyovasküler ve iskelet malformasyonlan gözlenmiştir. Duloksetinin değişik tuzlarınınyüksek dozlarında yapılan diğer çalışmada malformasyonlar gözlenmemiştir. Sıçanlardayapılan prenatal/postnatal toksisite çalışmalarında duloksetin yavrularda maksimum klinikmaruziyet (EAA) altında advers davranışsal etkileri indüklemiştir.