5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oküler Vasküler Bozukluk İlaçları ATC kodu: S01LA03

MACUGEN, ekstrasellüler Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF)165’e yüksek spesifiklik ve afinite ile bağlanarak aktivitesini inhibe eden pegile edilmiş, değiştirilmiş oligonükleotiddir. VEGF, Yaşa Bağlı Maküler Dejenerasyonun (AMD) neovasküler (yaş) formunun ilerlemesinde katkıda bulunduğu düşünülen anjiyojenez, vasküler geçirgenlik ve inflamasyonu indükleyen, salgılanan bir proteindir. VEGF165 patolojik oküler neovaskülarizasyon ile özellikle ilişkili olan VEGF izoformudur. MACUGEN, normal fizyolojik koşullar altında retinada ve başka yerlerde normal damar gelişiminde kritik bir izoform olan VEGF121’e önemli derecede bağlanmaz.

Hayvanlarda MACUGEN ile seçici inhibisyonun, patolojik neovaskülarizasyonun bastırılmasında pan-VEGF inhibisyonu kadar ektili olduğu kanıtlanmıştır; ancak MACUGEN normal vaskülatürü ayrı tutarken pan-VEGF inhibisyonu aynı etkiyi göstermemektedir. Retinadaki anti-geçirgenlik ve anti-anjijyojenik etkilerden kaynaklanan, floresan sızıntı boyutu, Koroidal Neovaskülarizasyon (CNV) boyutu ve ortalama toplam lezyon boyutunun büyümesindeki azalmalar, MACUGEN ile tedavi edilen AMD’li hastalarda gösterilmiştir.

MACUGEN, yeterli ve iyi kontrollü, çift-kör ve aynı tasarıma sahip iki randomize çalışmada (E0P1003; E0P1004) eksüdatif AMD’li hastalar üzerinde incelenmiştir.
Toplam 1208 hasta çalışmaya alınmış ve medyan yaş değeri 77 olan 1190 hastaya tedavi uygulanmıştır (892 MACUGEN, 298 plasebo). Tüm tedavi kollarındaki hastalarda, olası bir 9 toplamından 8.4 ila 8.6 arasında bir ortalama oranda tedavi söz konusu olmuştur.

Hastalar, 48 hafta boyunca her 6 haftada bir intravitreal enjeksiyon olarak uygulanan 0.3 mg, 1 mg veya 3 mg MACUGEN ya da kontrol (plasebo) alacak şekilde randomize edilmiştir. Söz konusu iki çalışmaya, tüm lezyon alt tipleri, 12 disk alanına kadar lezyon boyutları ve incelenen gözde başlangıç düzeyinde görme keskinliği 20/40 ve 20/320 olanlar dahil, geniş bir eksüdatif AMD karakteristiği bulunan hastalar alınmıştır. Primer etkinlik sonlandırma noktası, başlangıç düzeyinden 54. hafta değerlendirmesine kadar görme keskinliği 15 harften az kaybolan hastaların oranı olarak tayin edilmiştir. Baskın olarak klasik lezyonların bulunduğu hastalarda araştırmacıların kararına göre verteporfin fotodinamik tedavisinin (PDT) kullanımına izin verilmiştir.

MACUGEN 0.3 mg, her iki çalışmada da primer etkinlik sonlandırma noktası bakımından

istatistiksel açıdan anlamlı bir tedavi faydası sergilemiştir. (MACUGEN 0.3mg %70’e karşılık Kontrol %55; p <0.0001).

MACUGEN 0.3 mg, başlangıçtaki lezyon alt tipi, lezyon boyutu ve görme keskinliğinin yanı sıra yaş, cinsiyet, iris pigmentasyonu ve başlangıç düzeyi ve/veya öncesinde PDT kullanımından bağımsız olarak tedavi faydası göstermiştir. Genel olarak eşzamanlı PDT kullanımı düşüktür. MACUGEN 0.3 mg ile tedavi edilen hastalara kıyasla (58/294), kontrol (plasebo) tedavi gören daha çok sayıda hasta (75/296) PDT almıştır.

1 mg ve 3 mg doz düzeyleri etkili olmakla birlikte, 0.3 mg doz düzeyinde görülenin üzerinde fazladan bir klinik fayda sergilememiştir.

MACUGEN 0.3 mg alan hastaların yüzde altısı, kontrol tedavi gören hastalara kıyasla başlangıç düzeyinden 54. haftaya kadar 15 harften fazla görme keskinliği kazanmıştır (%2, p<0.05). MACUGEN 0.3 mg alan hastaların yüzde otuz üçü başlangıç düzeyinde kalmış veya kontrol tedavi gören hastalara kıyasla 54. haftada görmeleri gelişmiştir (%23, p<0.05). MACUGEN 0.3 mg alan hastalar, altı hafta gibi kısa bir sürede görme keskinliğinde ortalama değişim bakımından tedavi faydası sağlamıştır (MACUGEN 0.3 mg ile -1.53 harfe karşılık Kontrol tedavi ile -4.03 harf; p=0.0069). Bu tedavi faydası 54. haftanın sonunda kadar devam etmiştir (MACUGEN 0.3 mg ile -7.99 harfe karşılık Kontrol tedavi ile -15.03 harf; p<0.0001).

MACUGEN 0.3 mg alan hastalar ile karşılaştırıldığında, kontrol tedavi gören hastaların şiddetli görme kaybı (başlangıç düzeyine göre 30 harf veya üzerinde görme keskinliği) yaşama olasılığı iki kat fazla bulunmuştur (%22’ye karşılık %10; p<0.0001).
MACUGEN 0.3 mg alan hastaların 54. haftada 20/200 veya daha kötü görme yetisine sahip olma olasılığı kontrol tedavi görenlerden daha düşüktür (%3’e karşılık %56; p< .
0.0001).

Eşzamanlı PDT ile birlikte MACUGEN alan sınırlı sayıda hastanın emniyet profili ile tek başına MACUGEN alan hastaların emniyet profili benzer çıkmıştır.

MACUGEN ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %94’ü (834/892) 65 yaş ve üzerinde ve yaklaşık %62’si de (553/892) 75 yaş ve üzerindedir. Yaşın ilerlemesine bağlı olarak tedavinin etkisinde veya sistemik olarak maruz kalma açısından herhangi bir fark görülmemiştir.

Her iki göze aynı zamanda uygulanan MACUGEN tedavisinin emniyeti ve etkinliği incelenmemiştir.

MACUGEN immünojenik değildir; MACUGEN dozu uygulanan insanlarda hiçbir anti- MACUGEN IgG antikoru saptanmamıştır.

Genel özellikler

Emilim:

Hayvanlarda, intravitreal uygulama sonrasında MACUGEN gözden sistemik dolaşıma yavaşça absorbe olur. Gözden absorpsiyon hızı, hayvanlarda MACUGEN’in atılımıyla ilgili hız sınırlayıcı adımdır ve insanlarda da böyle olması olasıdır. İnsanlarda, tek göze uygulanan 3 mg dozdan (önerilen dozun 10 katı) sonra MACUGEN’in ortalama ± standart sapma görünen plazma yarı ömrü 10 ± 4 gündür.

İnsanda tek göze 3 mg doz uygulandıktan sonra 1 ila 4 gün içinde yaklaşık 80 ng/ml ortalama maksimum plazma konsantrasyonu oluşur. Bu dozda, plazma konsantrasyonu altında kalan ortalama alan - zaman eğrisi (EAA (Eğri Altı Alan)) yaklaşık 25 ^g-saat/ml’dir. MACUGEN her 6 haftada bir intravitreal yolla uygulandığında plazmada birikim yapmaz. 0.5 mg/göz dozundan düşük dozlarda, MACUGEN plazma konsantrasyonlarının 10 ng/ml’yi geçmesi olası değildir.

İntravitreal uygulama sonrasında pegaptanibin mutlak biyoyararlanımı insanlar üzerinde değerlendirilmemiştir; ancak, tavşanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yaklaşık %70- 100 düzeyindedir.

Her iki göze birden 3 mg/göz doza kadar MACUGEN alan hayvanlarda, plazma konsantrasyonlarının vitröz hümördekinin %0.03 ila %0.15’i olduğu gözlenmiştir.

Dağılım:

Farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda intravitröz uygulama sonrasında MACUGEN esasen plazmada dağılır ve çevredeki dokulara geniş ölçüde dağılmaz.
Radyoaktif işaretli pegaptanib dozunun tavşanların her iki gözüne intravitreal yolla uygulanmasından yirmi dört saat sonra, radyoaktivite esasen camsı (vitröz) sıvıya, retinaya ve aköz sıvıya dağılmıştır. Radyoaktif işaretli pegaptanibin tavşanlara intravitreal ve intravenöz uygulanmasının ardından, en yüksek radyoaktivite konsantrasyonları (intravitreal doz için göz hariç) böbrekte elde edilmiştir.

Biyotransformasyon

MACUGEN endonükleaz ve ekzonükleaz ile metabolize edilir.

Eliminasyon

Tavşanlarda radyoaktif işaretli MACUGEN’in intravenöz ve intravitreal tek dozlarından sonra, bileşen nükleotid 2’-floroüridin plazmada ve idrarda bulunur.
Tavşanlarda, pegaptanib ana ilaç ve metabolitleri olarak idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değildir.

Geriyatrik hastalar:

MACUGEN’in farmakokinetiği 50 ile 90 yaş arası hastalar arasında benzer bulunmuştur (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensinde 70 ml/dak.’dan 30 ml/dak.’ya düşüş EAA (Eğri Altı Alan)’da 2.3 kat artışla ilişkilendirilmiştir. Ancak, önerilen 0.3 mg MACUGEN dozu ile tedavi edilen ve kreatinin klerensi >30 ml/dak. değerindeki hastalar için dozaj ayarlaması gerekli değildir. Farmakokinetik veriler, 0.3 mg dozun , iyi tolere edilen bir doz olan 3 mg ile görülen maruziyeti aşmayacağını göstermektedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Pegaptanibin farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.
Fakat, karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 katına kadar olan dozlar iyi tolere edildiğinden (3 mg/ göz) sistemik maruziyetin iyi tolere edilebilir aralıkta olması beklenir. Bu nedenle, dozaj ayarlamasına veya bu popülasyonda özel bir uyarıya gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Emniyet farmakolojisi, mükerrer doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi ile ilgili geleneksel çalışmalara dayalı olarak, Kısa Ürün Bilgilerinin diğer bölümlerinde değinilen konular dışında insanlar açısından özel bir tehlike gözlenmemiştir.

MACUGEN dozu uygulanan hayvanlarda hiçbir anti-MACUGEN IgG antikoru saptanmamıştır.

MACUGEN ve monomer bileşeni olan nükleotidler (2’-MA, 2’-MG, 2’-FU, 2’-FC) bir dizi in vitro ve in vİvo miktar tayin sisteminde genotoksisite bakımından değerlendirilmiştir. MACUGEN, 2’-O-metiladenozin (2’-MA) ve 2’-O-metilguanozin (2’-MG), değerlendirilen tüm miktar tayini sistemlerinde negatif bulunmuştur. 2’- floroüridin (2’-FU) ve 2’-florositidinin (2’-FC) klastojenik olmadığı anlaşılmış ve bakteriyel mutajenite test edilen tüm suşlarda (S. typhimurium) negatif çıkmışlardır; ancak, bakteriyel mutajenite test edilen tek bir suşta (E. coli) dozla herhangi bir ilgisi olmaksızın ilk anki sıklığına göre küçük bir artış oluşturmuştur. MACUGEN, 2’-FU ve 2’-FC tüm hücre transformasyonu miktar tayinlerinde negatif test sonucu vermiştir. Bu bilgilere dayanarak, herhangi bir genotoksisite riski söz konusu değildir.

MACUGEN ile kemirgenler üzerinde yaşam boyu karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Erkek veya dişi çiftleşmesini ya da doğurganlık indislerini değerlendirmeye yönelik veriler mevcut değildir.

MACUGEN gelişim toksikolojisi ile ilgili çalışmalar, fareler üzerinde 1 ila 40 mg/kg/günlük intravenöz dozlarda yapılmıştır. MACUGEN anne üzerinde herhangi bir

toksisite oluşturmamıştır ve teratojenisite veya fetal mortaliteye ilişkin bir kanıt yoktur.
Gelişim üzerinde, vücut ağırlığında azalma (%5) ve ön ayakların parmak kemiklerinin geç kemikleşmesi gibi sınırlı etkiler gözlenmiştir. 40 mg/kg/gün grubunda, maksimum MACUGEN plazma konsantrasyonları yavru sahibi annelerde insanlarda gözlenenden 20,000 kat daha yüksektir (3 mg doz grubu, önerilen dozdan 10 kez daha büyük).

MACUGEN farelerde plasentadan geçer. 40 mg/kg/gün grubunda, amniyotik sıvıdaki MACUGEN konsantrasyonları annedeki plazma düzeylerinin %0.05’i olarak bulunmuştur. 40 mg/kg/gün rejimi, insanda önerilen 0.3 mg/göz monoküler oftalmik dozunun yaklaşık 7000 katını temsil etmektedir.