5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar / diğer Sitotoksik antibiyotikler ATC Kodu: L01DC03

Mitomisin-C’nin alkilleyici ajan olarak, tümör hücrelerinde DNA’ya bağlandığı ve DNA çift sarmalının iki kolu arasında çapraz bağlar oluşturmak suretiyle DNA replikasyonunu önleyerek antitümöral etki gösterdiği sanılmaktadır. Faza özgü bir ajan olmasa da Mitomisin-C’ye duyarlılığın DNA’nın son Gı fazında, DNA sentezinin erken S fazı boyunca yüksek olduğu ispatlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Mitomisin-C’nin kan seviyelerindeki değişiklikler, kanser hastalarında 2-30 mg’lik dozun bir defada intravenöz enjeksiyonundan sonra aşağıdaki gibidir:

ug/rrit

A,B,C,D= İntravenöz olarak uygulanan Mitomisin-C Dozu Farmakokinetik parametreler

( Referans: US çalışma verisi)

Dağılım:

Dokularda dağılım (farelerle yapılan deney verileri)

Mitomisin-C konsantrasyonu, kanserli sıçanlara 8 mg/kg Mitomisin-C intravenöz olarak uygulandıktan 5 dakika sonra en yüksek akciğer, takiben deri, böbrek, kas, kalp, ince bağırsak, dalak, tümör, mide ve sonra karaciğer bulunmuştur. Mitomisin-C, SSS’e büyük olasılıkla geçmemektedir.

Protein bağlama oranı (denge diyaliz ile)

Biyotransformasyon:

Mitomisin-C büyük ihtimalle karaciğerde sonradan aktive veya inaktive olan redüktant bir maddeye metabolize olur. (US in vitro çalışma verisi)

Eliminasyon:

İdrarda değişmemiş Mitomisin-C’ nin itrah oranı, kanser hastalarında 10-30 mg Mitomisin-C’nin bir defada enjekte edildikten sonraki 4 saat içinde dozun % 4,3-8,8’i olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Mevcut veri bulunmamaktadır.

5.3.Preklinik güvenlik bilgileri

Tek doz toksisite (LD 50 mg/kg):

Tekrar doz toksisitesi:

Sıçanlara, 6 ay için günlük 0,4; 1,2; 3,6; 11; 33 veya 100 |~ıg/kg’ lık doz intraperitonal olarak uygulandığında, 11 |LXg/kg ve daha yüksek doz grubundaki hayvanlarda kilo artışının önlendiği, 100 ng/kg grubunda ise istemli hareketlerde ve sklerotik gelişimde azalma ile 130 gün sonra ölümler kaydedilmiştir. Hematolojik ve biyokimyasal laboratuvar testlerinde (uygulamadan sonra 150. günde), erkekler ve 100 |_ıg/kg ‘lık dişi grubunda, WBC’de (lökosit sayısı) azalma eğilimi, K+yükselmesi, BUN ve NPN değerlerinde yükselme, 100 |Lxg/kg’lık erkek grubunda ise eritropeni, hematokrit miktannda azalma, hemoglobin konsantrasyonunda düşme, retikülositoz ve serum proteininde azalma ortaya çıkmıştır. Histopatolojik testlerde (uygulamadan sonra 150. günde), erkek ve dişilerde timus veya dalak atrofısi, erkeklerde testis, seminal vezikül ve prostat atrofısi ve 100 |_ıg/kg ‘lık dişi grubunda yumurtalık atrofısi olduğu ortaya çıkmıştır.

Teratojenite:

2.0-10.0 mg/kg tek intravenöz dozun, farelerde hamileliğin 10-14. günlerinde yaşayan fetusun büyümesini önemli ölçüde engellemiştir. 7.5 mg/kg doz grubunda, yarık damak, kuyruk kısalığı, çenenin normale oranla çok küçük oluşu ve oligodaktili ile teratojenite görülmüştür.

Karsinojenite:

Ürünün 0.2 |_ıg’ı, toplam olarak 35 defa haftada 2 kere farelere subkutan uygulandığında, uygulamanın 39-54. haftasında lokal olarak sarkom kaydedilmişir.