MOXICUM 400 mg 7 film tablet Farmakolojik Özellikleri

World Medicine Firması

Güncelleme : 3 Temmuz 2018

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar ATC Kodu: J01MA14

Etki Mekanizması

Moksifloksasin, geniş spektrumlu ve bakterisid aktiviteye sahip, 8-metoksi-fluorokinolon türevi bir antibiyotiktir. Moksifloksasin, geniş bir aralıkta yer alan gram-pozitif ve gram-negatiforganizmalar, anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve Chlamydia spp., Mycoplasma spp. veLegionella spp. gibi atipik organizmalara karşı in-vitro aktiviteye sahiptir.

Bakterisid etkisi topoizomeraz II ve IV’ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür.

Topoizomerazlar, DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı ve

transkripsiyonuna yardım eden çok önemli enzimlerdir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır.

Doküman https://e-islemler.titck.gov.tr/eimza/eimzakontrol.aspx adresinden kontrol edilebilir.

Güvenli elektronik imzalı aslı ile aynıdır.

Moksifloksasin, konsantrasyona bağlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlar ile benzerdir. MoksifloksasinP-laktam ve makrolide dirençli bakterilere karşı etkilidir. Hayvan enfeksiyon modellerindegerçekleştirilen araştırmalar, yüksek in-vivo aktivitesini kanıtlamıştır.

Direnç

Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir. Moksifloksasin ilebu ajanlar arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugüne değin gözlenmemiştir.

C-8’deki metoksi grubu C-8’deki hidrojen grubuna kıyasla, gram (+) bakterilerdeki dirençli mutantlara karşı aktivite artışına ve bu mikroorganizmaların daha düşük oranda selekteedilmesine katkıda bulunmaktadır. C-7’ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinin varlığı,florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler.

in-vitro araştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çok aşamalı mutasyonlarla, yavaşça geliştiğini göstermiştir. Genel direnç sıklığının çok düşük olduğu (10’7-10’10) ortaya konulmuştur.Organizmaların moksifloksasin MIK konsantrasyonları altındaki bir konsantrasyona maruzbırakılmaları, moksifloksasinin MIK değerlerinde yalnızca küçük bir artış göstermiştir.

Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak, diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve anaerobik organizmalar moksifloksasine duyarlıdır.

İnsanlarda barsak florası üzerindeki etki

Gönüllüler üzerinde yapılan iki araştırmada, oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra barsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: E. coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus,Enterococci ve Klebsiella spp.’nin yanı sıra, anaeroblar Bifıdobacterium, Eubacterium vePeptostreptococcus da azalmıştır. Bu değişiklikler iki hafta içinde normale dönmüştür.Clostridium difficde toksini saptanmamıştır.

In-vitroDuyarlılık Verileri

+ MOXICUM metisiline dirençli S. aureus (MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır.

M RSÖbkümaethöps ö/ehiEJtnteeyiteledoertr/yrıraBnTİZBkcşiiıpılıeipnddHindaıi’doatyitıattiİBtlıilirtedaviye uygun Güvenli elektronik imzalı aslı ile aynıdır.

bir antibiyotikle başlanmalıdır.

Duyarlı

Orta düzeyde

Dirençli

Gram-negatif bakteriler

Haemophilus influenzae (P-laktamaz negatif ve pozitifsuşlar dahil)*

Haemophilus parainfluenzae *

Moraxella catarrhalis (P-laktamaz negatif ve pozitif suşlar dahil)*

Bordetella pertussis

Legionella pneumophilia

Escherichia coli*

Acinetobacter baumanii

Klebsiella pneımıoniae *

Klebsiella oxytoca

Citrobacter freundii*

Enterobacter türleri (E.aerogenes, E. intermedius,E. sakazaki)

Enterobacter cloacae*

Pantoea agglomerans

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas fluorescens

Burkholderia cepacia

Stenotrophomonas

maltophilia

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoea * *

Providencia türleri (P. rettgeri, P. stuartii)

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerine

e klinik etkinliği gösterilmiştir.

Duyarlı

Orta Düzeyde

Dirençli

Aneeroblar

Bacteroides sp (B. fragilis*, B.distasoni*,

B. thetaiotaomicron *, B.ovatus*, B. ımiformis*,

B. vulgaris*)

Fusobacterium spp

Peptostreptococcus spp. *

Porphyromonas spp

Prevotella spp

Propionibacterium spp.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik

İıhzrıuiiü/ayaüııljarâlektronik olara

c imzalanmıştır.

Duyarlı

Orta düzeyde

Dirençli

Atipik organizmalar

Chlamydia pneumoniae *

Chlamydia trachomatis**

Mycoplasma pneumoniae *

Mycoplasma hominis

Mycoplasma genitalum

Legionella pneumophila*

Coxiella burnettii

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgigereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkinbir kılavuz olarak verilmektedir.

Tek doz 400 mg Moksifloksasin’in intravenöz ve oral uygulamalarında, farmakokinetik ve farmakodinamik temsil parametrelerinin karşılaştırması:

Hastane tedavisi gerektiren hastalarda EAA/MIK90 parametrelerinin 125’den daha büyük ve Cmax/MIK90 = 8-10 olması, klinik iyileşmenin öngörücüsüdür. Ayaktan tedavi olan hastalarda,bu yedek parametreler genellikle daha küçüktür, örn. EAA/MIK90 > 30-40.

Aşağıdaki tablo, 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulaması için tek doz verilerinden hesaplanan ilgili farmakokinetik/farmakodinamik yedek parametreleri göstermektedir:

Uygulama yolu

İntravenöz

Oral

Parametre (medyan)

EAA [saat]

Cmax/MIK90a)

EAA [saat]

Cmax/MIK9o

MIK90 0.125 mg/L

313

32.5

279

23.6

MIK90 0.25 mg/L

156

16.2

140

11.8

MIK90 0.5 mg/L

78

8.1

70

5.9

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim ve bivovararlanım:

Oral uygulamayı takiben, moksifloksasin hızla ve hemen hemen tamamen absorbe olur.

Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık %91’dir.

50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik lineerdir. Kararlı duruma 3 gün içinde ulaşılır. 400 mg’lık bir oral dozu takiben,3.1 mg/l’lik pik konsantrasyonlara 0.5-4 saat içinde ulaşılır. Kararlı durumda (günde bir kez 400mg) pik ve taban plazma konsantrasyonları sırasıyla 3.2 ve 0.6 mg/1 olarak saptanmıştır.

Moksifloksasinin gıdalarla birlikte alınması, pik konsantrasyonlara ulaşma süresini yaklaşık 2 saat uzatır ve pik konsantrasyonları yaklaşık %16 oranında hafifçe düşürür. Kinolonlarınantimikrobiyel etkinliğinin önceden tahmin edilmesinde en çok EAA (eğri altındaki alan" AEiC")/MIK önemli olduğundan bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Absorpsiyonun derecesideğişmemiştir. Dolayısıyla, MOXICETM yemeklerden bağımsız olarak uygulanabilir.

Dağılım:

Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAAnorm = 6 kg*saat/l) ile ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabit durumdadağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 1/kg’a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pikkonsantrasyonlara ulaşılabilir, hı-vitro ve ex-vivo deneylerde, 0.02-2 mg/1 aralığındaki proteinebağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %45’tir. Moksifloksasinesas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Bu değerin düşük olmasından dolayı, yüksekserbest pik konsantrasyonları >10xMIK görülür.

Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı) yüksekkonsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlar oluşur.İnterstisyel vücut sıvılarında (tükrük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaçkonsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda ve kadın genital kanalında dayüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır.

400 taüıâHndttılü/eialferugtlİckıgaeıtiB/etekazaksatroddpMİaütedndimllaıiiBtdit friiletklüınsantrasyonlan Güvenli elektronik imzalı aslı ile aynıdır.

(geometrik ortalama):

Doku

Konsantrasyon

Plazma oranı

Plazma

3.1 mg/L

Tükrük

3.6 mg/L

0.75-1.3

Kabarcık sıvısı

1.61 mg/L

1.71

Bronşiyel mukoza

5.4 mg/kg

1.7-2.1

Alveolar Makrofajlar

56.7 mg/kg

18.6-70.0

Epitel tabaka sıvısı

20.7 mg/L

5-7

Maksiller sinüs

7.5 mg/kg

2.0

Etmoid sinüs

8.2 mg/kg

2.1

Nazal polip

9.1 mg/kg

2.6

İnterstisyel sıvı

1.02 mg/L

0.8-1.42’3

Uygulamadan 10 saat sonra,

2 Bağlanmamış konsantrasyon

3 Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar

Biyotransformasvon:

Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (Mİ) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. Mİ ve M2 insanlarda ilgilitek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir. Ne irı-vitro, ne de faz I klinikçalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğerilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Uygulama yolundan bağımsız olarak, Mİ ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böyleliklegüvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.

Eliminasvon:

Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile

plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg’lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücut

klerensi 179-246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24-53 ml/dakika olup,

ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir. Ranitidin ve probenesid Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır,ile biiİilâaıpaa-lamlBriilaJgkılârjâlisizafdıeğâştidrtnsspşfiadresinden kontrol edilebilir.

Güvenli elektronik imzalı aslı ile aynıdır.

Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98’lik reabsorpsiyongöstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik, metabolik olmayangibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdaki tabloda verilmiştir:

400 mg’lık tek dozun reabsorpsiyonu (aritmetik ortalama ± standart sapma (SD))

Moksifloksasin

Sulfo-bileşiği

(Mİ)

Glukuronid

(M2)

İdrar p.o.

19.4 ± 1.2

2.5 ±0.6

13.6 ± 2.8

35.4 ± 1.8

Dışkı p.o

25.4 ±3.1

35.5 ±3.2

60.9 ± 5.1

X p.o. (n=6)

44.8 ±3.3

37.9 ±3.6

13.6 ± 2.8

96.3 ±4.3

İdrar i.v.

21.9 ±3.6

2.5 ±0.9

13.8 ± 2.0

38.1 ±2.1

Dışkı i.v

25.9 ±4.3

34.4 ± 5.6

60.2 ±9.2

Z i.v. (n=5)

47.8 ± 7.2

36.8 ± 5.9

13.8 ± 2.0

98.4 ± 10.5

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Etnik gruplar arasında farklılıklar:

Beyaz, Japon, Siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.

Cinsiyet:

Moksifloksasinin farmakokinetiğinde (EAA ve Cmaks) erkek ve kadın denekler arasında %33 farklılık vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA and Cmaks’daki bufarklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdan anlamlıbulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

, Güvenli elektronik jmzali.asli.ile aynıdır. , ,c , •

konsantrasyonu, sağlıktı gönüllüler veya normal karaciğer tonksıyonuna sahip hastalar ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir farklılık göstermemektedir (Karaciğer sirozu olanhastalarda kullanım için uyarılar bölümüne bakınız.)

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Moksifloksasin farmakokinetiği böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/1.73 m2 dahil) ile ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında anlamlıolarak değişmem ektedir.

Yaslılar:

Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.

Çocuklar ve adölasanlar hastalar:

Moksifloksasin farmakokinetiği pediatrik hastalarda araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin için de başlıca toksikolojik hedef organlar hematopoetik sistem (köpek ve maymunlarda kemik iliğinin hiposelülaritesi), merkezi sinirsistemi (maymunlarda konvülsiyonlar) ve karaciğer (sıçan, köpek ve maymunlarda yüksekkaraciğer enzimleri, tek hücre nekrozu) olmuştur. Bu değişiklikler sıklıkla, yalnızca yüksekmoksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür. Köpeklerdeyapılan bir lokal tolerabilite çalışmasında, moksifloksasin intravenöz olarak uygulandığında lokalintolerabilite işaretleri görülmemiştir. İntraarteriyel enjeksiyondan sonra, periarteriyel yumuşakdokuyu kapsayan inflamatuvar değişiklikler gözlenmiştir ki bu da moksifloksasinin intraarteriyelolarak uygulanmasından kaçınılması gerektiğini düşündürmektedir.

Karsinojenite, Mutajenite

Her ne kadar moksifloksasinin karsinojenik potansiyelini belirlemeye yönelik konvansiyonel

uzun süreli araştırmalar yapılmamışsa da, ilaç bir dizi in-vitro ve in-vivo genotoksisite testine tabi

tutulmuştur. Ayrıca, sıçanlarda insan karsinogenezi için hızlandırılmış bir biyolojik tayin

(başlatma/ilerletme testi) yapılmıştır. Ames testinin 4 suşunda, Çin hamsteri över hücrelerindeki

HPRT mutasyon testinde ve sıçan primer hepatositlerindeki UDS testinde negatif sonuçlar elde

edilmiştir. Diğer kinol onlarla olduğu gibi, TA 102 ile Ames testi pozitif olmuş ve Çin hamsteri

v79 hücrelerindeki in-vitro test yüksek konsantrasyonlarda (300 mcg/ml) kromozom Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır.anoriDıalllikkıriıttgfieıtEteiş<er.titöugûvnliıbi0dj«ıbal&ıld)eBd|©( şrtrpilıaaten/kCrtiıtiiörtvecrHâlbcitlonükleus tayiniGüvenli elektronik imzalı aslı ile aynıdır.

negatif olmuştur. Bir diğer in vivo test, farelerdeki dominant letal testi de negatif olmuştur.

Negatif in-vivo sonuçların genotoksisite açısından invivo durumu yansıttığı sonucuna varılmıştır. Sıçanlarda yapılan bir başlatma/ilerletme testinde herhangi bir karsinojenite kanıtı bulunmamıştır.

Fototoksisite

Moksifloksasin son derece fotostabil olup, çok düşük bir fotogenotoksisite potansiyeline sahiptir. İn-vitro ve hayvan modellerinde moksifloksasinin, fototoksisite ve fotogenotoksisite indüklemeyönüyle, tüm diğer kinolonlardan daha düşük potens gösterdiği düşünülmektedir. Bazıkinolonların ultraviyole ışığa maruz bırakılmış farelere eş zamanlı olarak uygulandıklarındaUV-A kaynaklı fotokarsinojenite etkisini arttırdığı gösterilmiştir. Moksifloksasin ile herhangi birfotokarsinojenite araştırması yapılmamıştır. Fototoksik potansiyelin bulunmaması, gönüllülerdeyapılan bir Faz I araştırmada doğrulanmıştır.

EKG

Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş rektifıye edici potasyum akımını inhibe eder ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına yol açabilir. Köpeklerde >16 mg/1 plazmakonsantrasyonlarına yol açan >90 mg/kg’lık oral dozlar kullanılarak yapılan toksikolojiaraştırmalarında QT uzamaları saptanmış ancak aritmi saptanmamıştır. Ancak insan dozunun 50kat üzerinde (>300 mg/kg) olan ve >200 mg/l’lik plazma konsantrasyonlarına (intravenözuygulamadan sonra terapötik düzeyin 30 katından fazla) yol açan çok yüksek kümülatifintravenöz uygulamadan sonra geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventrikül aritmilerigörülmüştür.

Okülotoksisite

Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite çalışmalarında (6 aya kadar tekrarlı dozlar ile) okülotoksik riske ilişkin herhangi bir belirti görülmemiştir. Köpeklerde, >20 mg/1 plazmakonsantrasyonları oluşturan yüksek dozlarda (>60 mg/kg) elektroretinogramda değişiklikler veizole vakalarda retinanın atrofısi görülmüştür.

Artrotoksisite

Kinolonların immatür hayvanlarda majör diartoidal eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden

olduğu bilinmektedir. Moksifloksasinin juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan en

düşük dozu, mg/kg bazında, önerilen maksimum terapötik dozun dört katı (400 mg/50 kg kişi) ve

plazma konsantrasyonları önerilen terapötik dozdakinden iki ila üç kat daha yüksek bulunmuştur. Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır.

Doküman https://e-islemler.titck.gov.tr/eimza/eimzakontrol.aspx adresinden kontrol edilebilir.

Güvenli elektronik imzalı aslı ile aynıdır.

Üreme toksisitesi

Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilenaraştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertikte bozukluğuna ilişkinherhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilen tavşanlardaiskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları kinolonların iskelet gelişimiüzerindeki etkileri ile tutarlıdır ("Gebelik ve laktasyon" bölümüne bakınız). Maymun vetavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artış saptanmıştır.Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilenmaksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal kayıpta artış, gebeliksüresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiştir.

Moxicum ile ilgili diğer bilgiler