5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Somatropin ve somatropin agonistleri.

ATC kodu: H01AC01 Etki mekanizması

Norditropin SimpleXx, rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş insan büyüme hormonu olan somatropin içerir. İki disülfür köprüsüyle stabil hale getirilmiş 191 amino asidin oluşturduğu, molekül ağırlığı yaklaşık 22.000 dalton olan anabolik bir peptiddir.

Somatropin’in temel etkisi, iskelet büyümesinin ve somatik büyümenin stimulasyonudur ve vücudun metabolik süreçlerine belirgin etkisi vardır.

Büyüme hormonu eksikliği tedavi edildiğinde, vücut yapısında bir normalleşme meydana gelir, yağsız vücut kitlesinde artış ve yağ kitlesinde azalma olur.

Somatropin, etkisinin çoğunu insülin benzeri büyüme faktörü I (IGF-I) ile gösterir. IGF-I, başta karaciğer olmak üzere vücudun bütün dokularında üretilir.

IGF-I’in % 90’dan fazlası, en önemlisi IGFBP-3 olan bağlayıcı proteinlere (IGFBP) bağlanır.
Stres sırasında hormonun lipolitik ve protein artırıcı etkisi özellikle önemli hale gelir.

Somatropin, aynı zamanda, kemik döngüsünü artırır ve bu, biyokimyasal kemik belirteçlerinin plazma düzeylerinde artış şeklinde gözlenir. Erişkinlerde, daha belirgin kemik rezorpsiyonuna bağlı olarak, tedavinin başlangıcındaki ilk birkaç ayda kemik kütlesi hafifçe azalır, ancak tedavinin devam etmesi ile kemik kütlesi artar.

SGA’lı doğmuş kısa boylu çocuklarda yapılan klinik çalışmalarda final boya ulaşıncaya kadar tedavi için 0.033 ve 0.067 mg/kg/gün dozları kullanılmıştır. Sürekli tedavi edilmiş ve (yaklaşık) final boya ulaşmış 56 hastada, tedavinin başlangıcına göre ortalama boy değişikliği +1.90 SSS (0.033 mg/kg/gün) ve +2.19 SSS (0.067 mg/kg/gün) bulunmuştur. Erken spontan büyüme yakalaması göstermeyen tedavi edilmemiş SGA’lı çocuklarla ilgili literatür verileri 0.5 SSS’lık bir geç büyümeyi akla getirmektedir. Uzun süreli güvenlilik verileri hala sınırlıdır.

5.2.   Famıakokinetik özellikler

Genel özellikler

Farklı dozlardaki Norditropin SimpleXx’in sağlıklı kişilere cilt altına enjeksiyonundan sonra, geleneksel Norditropin’e ve birbirlerine biyoeşdeğer oldukları gösterilmiştir.

Emilim:

Norditropin SimpleXx’in (endojen somatropinleri sürekli somatostatin infüzyonu ile

baskılanmış) 31 sağlıklı kişiye 2.5 mg/m2 s.c. enjeksiyonundan yaklaşık 4 saat sonra 42-46 ng/ml’lik maksimum büyüme hormonu konsantrasyonu sağlanmıştır.

Dağılım:

Büyüme hormonu eksikliği olan dokuz hastaya 3 saat süreyle 33 ng/kg/dak. i.v. Norditropin infüzyonunu takiben dağılım hacmi 67.6 ± 14.6 ml/kg olarak saptanmıştır.

Eliminasyon:

Büyüme hormonu eksikliği olan dokuz hastaya 3 saat süreyle 33 ng/kg/dak. i.v. Norditropin

infüzyonu sonrasında serum yarılanma ömrü 21.1 ± 1.7 dakika ve metabolik klerens hızı

dakikada 2.33 ± 0.58 ml/kg bulunmuştur.

Norditropin SimpleXx’in (endojen somatropinleri sürekli somatostatin infüzyonu ile

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Norditropin SimpleXx’in degradasyon yapılmış veya yapılmamış şekilde uygulanmasından sonra merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem ve solunum sistemi üzerindeki genel farmakolojik etkileri fare ve sıçanlarda araştırılmıştır; böbrek fonksiyonları da değerlendirilmiştir. Degrade olmuş (bozunmuş) ürünün etkisinde, Norditropin SimpleXx ve Norditropin ile karşılaştırıldığında herhangi bir farklılık görülmemiştir. Her üç ürün de, idrar hacminde, beklenen, doza bağımlı azalma ve sodyum ve klorür iyonlarında retansiyon göstermiştir.

Sıçanlarda, Norditropin SimpleXx ile Norditropin’in farmakokinetik özelliklerinin benzer olduğu gösterilmiştir. Degrade olmuş (bozunmuş) Norditropin SimpleXx’in de, Norditropin SimpleXx ile biyoeşdeğer olduğu gözlenmiştir.

Norditropin SimpleXx veya degrade olmuş (bozunmuş) ürünün tek dozda veya tekrarlanan dozlarda toksisite ve lokal tolerans çalışmalarında herhangi bir toksik etki veya kas dokusunda herhangi bir hasar görülmemiştir.

Poloksamer 188’in toksisitesi fare, sıçan, tavşan ve köpeklerde araştırılmış ve toksikolojik herhangi bir bulgu elde edilmemiştir.

Poloksamer 188, enjeksiyon bölgesinde belirgin bir birikim olmaksızın enjeksiyon bölgesinden hızla emilmiştir. Poloksamer 188 başlıca idrar ile atılmıştır.