5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:    Anti-Parkinson ilaçlar, dopamin agonistleri

ATC kodu:    N04BC05

Etki mekanizması

Pramipeksol bir dopamin agonistidir, dopamin D2 ailesi reseptörlerine yüksek bir selektivite ve spesifite ile bağlanır, D3 reseptörlerine karşı seçici bir afınite gösterir. Ayrıca, tam bir intrinsik aktiviteye sahiptir.

Pramipeksol striatumda bulunan dopamin reseptörlerinin uyarılması yoluyla, parkinsondaki motor defisitleri hafifletir. Hayvan çalışmalarında pramipeksolün, dopamin sentezi, salıverilmesi ve çevrim hızını (tumover) inhibe ettiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda, prolaktinde doza bağlı bir azalma gözlenmiştir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen bir klinik araştırmada, PEXOLA ER uzatılmış salimli tablet formülasyonunu, günde 4,5 mg tuza (3,15 mg baz) kadar dozlardan daha hızlı titre edildiğinde (her 3 günde bir), kan basıncı ve kalp hızında artış gözlenmiştir. Böyle bir etki, hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.

Parkinson hastalığında klinik etkililik ve güvenlilik

Hastalarda pramipeksol tedavisi, idiyopatik Parkinson hastalığının belirti ve semptomlarını azaltır. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda Hoehn ve Yahr evre I-V olan yaklaşık 1,800 hasta pramipeksol ile tedavi edilmiştir. Bu hastalardan daha ileri evredeki yaklaşık 1000 kişi, eşzamanlı levodopa tedavisi almıştır ve motor komplikasyonlardan şikayetçi olmuştur.

Erken ve ilerlemiş Parkinson hastalığında kontrollü klinik araştırmalarda, pramipeksolün etkililiği yaklaşık altı ay süreyle devam etmiştir. Üç yıldan daha uzun süren açık tasarımlı devam çalışmalarında, etkililiğin azaldığını gösteren bir veri bulunmamaktadır.

iki yıl süreli, kontrollü, çift-kör bir klinik çalışmada pramipeksol ile başlangıç tedavisi, levodopa ile başlangıç tedavisine kıyasla, motor komplikasyonların ilk ortaya çıkmasını anlamlı oranda geciktirmiş ve bu komplikasyonların ortaya çıkışım azaltmıştır. Motor komplikasyonlarda pramipeksol ile görülen bu gecikme, levodopa ile motor fonksiyonlarda sağlanacak daha büyük düzelme (UPDRS skorundaki ortalama değişiklik ile ölçülür) ile karşılıklı değerlendirilmelidir. Halusinasyon ve somnolansın bütünsel insidansı, pramipeksol grubunda doz arttırım fazında genel olarak daha yüksektir. Ancak idame döneminde anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır. Parkinson hastalarında pramipeksol tedavisi başlatılırken bu noktalar dikkate alınmalıdır.

Parkinson hastalığının tedavisinde PEXOLA ER uzatılmış salimli tabletin güvenlilik ve etkililiği, üç randomize, kontrollü araştırmadan oluşan, çok uluslu bir ilaç geliştirme programında değerlendirilmiştir. İki çalışma erken evre Parkinson hastalarında, bir araştırma ileri evre Parkinson hastaları üzerinde yürütülmüştür.

PEXOLA ER uzatılmış salimli tabletin plaseboya üstünlüğü, erken evre Parkinson hastası olan toplam 539 gönüllüyü kapsayan çift-kör, plasebo kontrollü bir araştırmada 18 haftalık tedaviden sonra, hem primer (UPDRS Bölüm II+III skoru) ve hem de temel sekonder (CGI-I ve PGI-I yanıt veren oranları) etkililik sonlanım noktalan ile gösterilmiştir. Otuz üç hafta süreyle tedavi edilen hastalarda etkililiğin kalıcı olduğu gösterilmiştir. PEXOLA ER uzatılmış salimli tabletin, pramipeksol çabuk salım tabletlere göre daha az etkili olmadığı, 33. haftada UPDRS Bölüm II+III skorları ile yapılan değerlendirmelerle gösterilmiştir.

Eşzamanlı levodopa almakta olan toplam 517 ileri dönemli Parkinson hastasımn yer aldığı çift-kör, plasebo kontrollü bir araştırmada 18 haftalık tedaviden sonra, hem primer (UPDRS Bölüm II+III skoru) hem de temel sekonder (gün içinde semptomlann geri döndüğü süreler) etkililik sonlamm noktalarında PEXOLA ER uzatılmış salimli tabletin plaseboya karşı üstün olduğu gösterilmiştir.

PEXOLA çabuk salimli tabletten, aym günlük dozda PEXOLA ER uzatılmış salimli tablete ertesi gün geçişin etkililik ve tolerabilitesi, erken dönemli Parkinson hastalığı olan kişiler üzerinde yürütülen çift-kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. PEXOLA ER uzatılmış salimli tablete geçiş yapan 103 hastanın 87’sinde etkililik sürekli olmuştur. Bu 87 hastanın %82.8’i dozunu değiştirmemiş, %13.8’i arttırmış ve %3.4’ü ise azaltmıştır.

UPDRS Bölüm II+III skorunda etkililiğin sürekliliği kriterini karşılamayan 16 hastanın yarısında, başlangıç dönemine göre değişimin klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. PEXOLA ER uzatılmış salimli tablete geçiş yapan sadece bir hastada ilaca bağlı advers olay geçirmiş ve bu nedenle hasta çalışmadan ayrılmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa ilaç Ajansı, Parkinson hastalığı için pediyatrik popülasyonun tüm alt-gruplarında PEXOLA ER ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunu kaldırmıştır (bkz. 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Pramipeksol oral uygulama sonrasında tamamen emilir. Mutlak biyoyararlanım %90’dan büyüktür.

Bir Faz I çalışmasında, pramipeksol çabuk salimli ve uzatılmış salimli tabletler açlık durumunda değerlendirilmiştir. Aym günlük dozlarda günde bir kez kullanılan PEXOLA-uzatılmış salimli tablet ve günde üç kez kullanılan PEXOLA çabuk salimli tablet ile ulaşılan minimum ve doruk plazma konsantrasyonları (Cmin, C_maks) ve maruziyet düzeyleri (EAA) eşdeğer bulunmuştur.

Günde bir kez kullanılan PEXOLA ER uzatılmış salimli tablet uygulaması, günde üç kez pramipeksol çabuk salimli tablet uygulamasına ile karşılaştırıldığında, pramipeksol plazma konsantrasyonlarında 24 saat boyunca daha az dalgalanmaya yol açmaktadır.

Günde bir kez PEXOLA ER uzatılmış salimli tablet ile maksimum plazma konsantrasyonlarına 6 saat civarında ulaşılır. Maruziyet açısından kararlı duruma en geç 5 günlük bir sürekli uygulamadan sonra ulaşılmaktadır.

Genel olarak, besinler pramipeksolün biyoyararlanımmı etkilemez. Yağdan zengin bir öğün, sağlıklı gönüllülerde, doruk konsantrasyonda (C_maks) tek doz uygulamasından sonra %24, çoklu doz uygulamasından sonra %20 civarında bir yükselmeye ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanında yaklaşık 2 saatlik bir gecikmeye neden olmuştur. Total maruziyet (EAA) eşzamanlı yiyecek alımından etkilenmemiştir. C_maks’daki artış klinik açıdan önemli kabul edilmez. PEXOLA ER uzatılmış salimli tabletin etkililik ve güvenliliğinin belirlendiği Faz III çalışmalarında, hastalara ilaçlarım alırken yemek durumunu dikkate almalarına gerek olmadığı söylenmiştir.

Vücut ağırlığının AUC üzerinde herhangi bir etkisi olmamasına rağmen, dağılım hacmini ve dolayısıyla doruk konsantrasyonu (C_maks) etkiler. Vücut ağırlığında 30 kg azalma, C_maks’da %45 oranında artış ile sonuçlanır. Bununla birlikte, Parkinson hastalarında yürütülen Faz III araştırmalarında, vücut ağırlığının, PEXOLA ER uzatılmış salimli tabletin terapötik etkisi ve tolerabilitesi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi saptanmamıştır.

Pramipeksol lineer kinetik gösterir ve plazma düzeylerinde hastalar arası varyasyon düşüktür. Dağılım:

İnsanlarda pramipeksolün proteinlere bağlanması çok düşük (< %20) ve dağılım hacmi yüksektir (400 1). Sıçanlarda beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir (plazmaya kıyasla yaklaşık 8 kat).

Bivotransformasyon:

Pramipeksol insanlarda sadece küçük bir oranda metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Pramipeksol asıl olarak değişmeden böbreklerle atılır. ¹⁴C ile işaretli bir dozun yaklaşık %90’ı böbrekler ile atılırken, feçeste %2’den daha az bulunur. Pramipeksolün total klerensi 500 ml /dk civarında ve renal klerensi 400 ml/dk civarındadır. Eliminasyon yarı ömrü (t‘4), gençlerde 8 saatten, yaşlılarda 12 saate kadar değişmektedir.

Doerusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pramipeksol doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas:

Pediyatrik popülasyon: Pramipeksolün çocuklar ve 18 yaşma kadar ergenlerdeki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon: Pramipeksol yaşlılarda daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Kreatinin klerensi 50 ml /dk’nm üzerinde olan hastalarda, günlük dozun ya da doz uygulama sıklığının azaltılması gerekli değildir.

Kreatinin klerensi 30-50 ml/dk arasında olan hastalar için, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümüne bakınız.

Kreatinin klerensi 30 ml/dk’nm altında olan hastaların PEXOLA ER tablet ile tedavisine ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin pramipeksol farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisi incelenmemiştir. Ancak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımının gerekli olduğu düşünülmemektedir, çünkü emilen etkin maddenin yaklaşık %90’ı böbrekler yoluyla atılmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında pramipeksolün temel olarak merkezi sinir sisteminde (MSS) ve dişi üreme sisteminde, muhtemelen pramipeksolün abartılı farmakodinamik etkisinden kaynaklanan, fonksiyonel etkiler oluşturduğu gösterilmiştir.

Mini-domuzlarda, diyastolik ve sistolik basınçlar ve kalp hızında düşüşler kaydedilmiş; maymunlarda da hipotansif etkiye eğilim olduğu açığa çıkarılmıştır.

Pramipeksolün reprodüktif fonksiyonlar üzerindeki olası etkileri sıçanlar ve tavşanlar üzerinde araştırılmıştır. Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildir, ama sıçanlarda matemotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir. Hayvan türlerinin seçimi ve araştırılan parametrelerin kısıtlı olması nedeniyle, pramipeksolün gebelik ve erkek fertilitesi üzerindeki advers etkileri tam olarak aydınlatılmamıştır.

Sıçanlarda cinsel gelişmede gecikme (prepusyumun separasyonu ve vajinanın açılması) gözlenmiştir. Bu durumun insanlarla olan ilintisi bilinmemektedir.

Pramipeksol genotoksik değildir. Bir karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda gelişen Leydig hücresi hiperplazisi ve adenomalar, pramipeksolün prolaktini inhibe edici etkisi ile açıklanmıştır. Bu bulgunun insanlar için klinik geçerliliği bulunmamaktadır. Bu çalışmada aynı zamanda, 2 mg/kg ve daha yüksek dozlarda pramipeksolün (tuz formu), albino sıçanlarda retina dejenerasyonu ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Söz konusu bu bulgu, ne pigmente sıçanlarda, ne 2 yıllık bir albino fareler karsinojenisite çalışmasında, ne de araştırılan diğer türlerde gözlenmiştir.