5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Erişkinlerdeki Crohn hastalığı

REMSİMA;

• Kortikosteroid ve/veya immünosupresan ilaçlarla konvansiyonel tedaviyi yeterli sürede vetam olarak aldıkları halde yarar görmeyenler ya da bu tedavileri tolere edemeyen veyatedavilerin uygulanmasının kontrendike olduğu aktif ve şiddetli Crohn hastalığınıntedavisinde,

• Uygun ve tam olarak uygulanan konvansiyonel tedaviye rağmen (antibiyotikler, drenaj,immünosupresan ilaçlar) yanıt alınamayan, fistül gelişimi olan aktif Crohn hastalarınıntedavisinde endikedir.

Pediyatrik Crohn hastalığı REMSİMA’nın endikasyonları:

6-17 yaş grubunda yer alan ve bir kortikosteroid, bir immünomodülatör ve primer beslenme tedavisi dahil konvansiyonel tedavilere yanıt alınamayan ya da bu tedavileri tolere edemeyenveya söz konusu tedavilerin kontrendike olduğu pediyatrik hastalardaki şiddetli, aktif Crohnhastalığının tedavisinde endikedir.

Ülseratif kolit:

REMSİMA, kortikosteroidler ve 6-merkaptopurin (6-MP) veya azatioprin (AZA) ile uygun dozlarda ve sürede yapılan konvansiyonel tedaviye yetersiz yanıt veren ya da tolere edemeyenveya bu terapiler için tıbbi kontrendikasyonları olan hastalarda şiddetli aktif ülseratif kolitbulgularının devam etmesi halinde kullanılır.

Ankilozan spondilit REMSİMA;

Erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap alınamamış ağır-aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.

Psöriyatik artrit REMSİMA;

Daha önceki hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlarla (DMARD) tedaviye yanıtın yetersiz olduğu aktif ve progressif psöriyatik artritli yetişkinlerde artritin bulgu vesemptomlarının azaltılmasında endikedir.

REMSİMA;

-metotreksat ile kombine şekilde

-veya metotreksat intoleransı olan veya metotreksatın kontrendike olduğu hastalarda tek başına uygulanmalıdır.

REMSİMA’nın psöriyatik artrit hastalarında fiziksel fonksiyonları iyileştirdiği ve radyolojik ilerlemesini yavaşlattığı gösterilmiştir.

Psöriyazis

REMSİMA;

Siklosporin, metotreksat veya PUVA tedavisi dahil diğer sistemik tedavilere cevap vermeyen, bu tedavilerin kontrendike olduğu veya toleransın olmadığı yetişkinlerde, orta ila ciddi plakpsöriyazisi tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

REMSİMA tedavisi, romatoid artrit, ankilozan spondilit, enflamatuvar barsak hastalığı, psöriyazis, psöriyatik artrit tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış, uzman doktorlar tarafındanbaşlatılmalı ve kontrol edilmelidir. REMSİMA intravenöz yoldan uygulanmalıdır. REMSİMAinfüzyonları, infüzyonla ilişkili herhangi bir sorunu saptayabilecek şekilde eğitim görmüş,uzman doktorlar tarafından uygulanmalıdır.

REMSİMA ile tedavi edilen hastalara Kullanma Talimatı ve REMSİMA için özel kart verilmelidir.

REMSİMA onaylanmış tüm endikasyonlarında, erişkinlerde (18 yaş ve üzeri) ve Crohn hastalığı olan, 6-17 yaş grubundaki pediyatrik hastalarda (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler) intravenöz yoldan kullanılmak üzere endikedir.

REMSİMA, güvenlilik ve etkililik verilerinin yetersiz olması nedeniyle, daha başka herhangi bir pediyatrik endikasyonda önerilmemektedir.

REMSİMA tedavisi sırasında, kortikosteroidler, immünosupresanlar gibi birlikte uygulanan diğer ilaçlar en uygun şekilde kullanılmalıdır.

Pozoloji

Erişkinler (>18 yaşında)

Romatoid Artrit

Başlangıçta, 3 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 3 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlarşeklinde uygulanır. REMSİMA, metotreksat ile eş zamanlı şekilde verilmelidir.

REMSİMA’nın mevcut onaylı 12 haftalık tedavi dozuna yeterli yanıt vermeyen veya yanıtta düşüş yaşayan RA’lı hastalarda her 8 haftada bir olmak üzere kademeli olarak 1.5 mg/kgdozlarda artırılarak maksimum 7.5 mg/kg dozunda veya her 4 haftada bir 3 mg/kg dozlarındakullanılabilir. Yeterli cevaba ulaşıldığında, hastaların tedavisine seçilen doz ya da uygulamasıklığı ile devam edilmelidir. İlk 12 haftalık tedavide veya doz ayarlamasından sonra tedaviedici yarar sağlanamayan hastalarda, tedavinin devam ettirilmesi konusu tekrardeğerlendirilmelidir.

Orta derecede ve şiddetli Crohn Hastalığı

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyonu bundan 2 hafta sonra 5 mg/kg dozunda ilave bir infüzyon izler. 2 dozdan sonra cevap vermeyen hastalarda, infliksimab tedavisine devamedilmemelidir. Eldeki veriler, başlangıç infüzyonundan sonra 6 hafta içinde cevap vermeyenhastalara tekrar infliksimab tedavisi uygulanmasını desteklememektedir. Cevap verenhastalarda devam edilecek tedavi için alternatif stratejiler şöyledir:

• İdame tedavisi: İlk infüzyondan sonraki 6. haftalarda ve takibeden her 8 haftada bir5 mg/kg’lık ek infüzyonlar ya da

• Tedavinin tekrarlanması: Bulgu ve semptomların tekrarlaması durumunda 5 mg/kg’lıkinfüzyon (aşağıdaki “Crohn Hastalığı ve Romatoid Artrit’te tedavinin tekrarlanması”bölümüne bakınız)

Karşılaştırmalı verilerin mevcut olmamasına rağmen sınırlı veriler, başlangıçtaki 5 mg/kg’lık doza yanıt veren, ancak bu yanıtın daha sonra ortadan kaybolduğu hastalarda dozunartırılmasına tekrar yanıt alınabileceğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler). Doz ayarlanmasının ardından hiçbir fayda elde edilmemiş olan hastalarda tedaviyedevam edilmemelidir.

Fistülizan Aktif Crohn Hastalığı

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon, ve bu infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozunda ek infüzyonlar uygulanır. Bu üç dozdan sonra hasta cevap vermezse, infliksimab tedavisinedevam edilmemelidir.

Cevap gelişen hastalarda devam edilecek tedavi stratejileri şunlardır:

• İdame: Her 8 haftada bir 5 mg/kg’lık ek infüzyonlar ya da

• Her 8 haftada bir 5 mg/kg’lık infüzyon sonrasında belirti ve semptomların tekrarlamasıhalinde 5 mg/kg’lık infüzyon (bkz. ‘Crohn hastalığı ve Romatoid Artrit’te tedavinintekrarlanması’ ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Karşılaştırmalı veriler mevcut olmamasına rağmen sınırlı veriler, başlangıçtaki 5 mg/kg’lık doza yanıt veren, ancak bu yanıtın daha sonra ortadan kaybolduğu hastalarda dozunartırılmasına tekrar yanıt alınabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler). Doz ayarlanmasının ardından hiçbir fayda elde edilmemiş olan hastalarda tedaviyedevam edilmemelidir.

Crohn hastalığında, belirti ve semptomların tekrarlaması durumunda tekrar uygulama konusunda deneyim sınırlıdır ve devam tedavisi için alternatif stratejilere ait karşılaştırmalıyarar / risk verileri yeterli değildir.

Crohn Hastalığı ve Romatoid Artrit’te tedavinin tekrarlanması

Bulgu ve semptomların tekrarlaması durumunda, REMSİMA son infüzyonu izleyen 16 hafta içinde, tekrar uygulanabilir. Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarınadirdir ve 1 yıldan daha az REMSİMA’sız geçen dönemlerden sonra gözlenmiştir.REMSİMA kullanılmayan 16 haftadan daha fazla REMSİMA’sız intervallerden sonra tekrarREMSİMA uygulamasının güvenliliği ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu durum hemCrohn hastalığı hem de romatoid artrit için geçerlidir.

Ülseratif kolit

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra ve takiben her 8 haftada bir 5 mg/kg intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır.

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla tedaviden sonra 14 hafta içinde, yani üç dozla ulaşıldığını düşündürmektedir. Bu süre içinde tedavi yararının kanıtları görülmeyen hastalardatedaviye devam konusu dikkatle gözden geçirilmelidir.

Ülseratif kolit’te tedavinin tekrarlanması

Her 8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Ankilozan Spondilit

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 6 ile 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklindeuygulanır. Hasta 6 hafta içinde cevap vermezse (yani 2 dozdan sonra) infliksimab tedavisinedevam edilmemelidir.

Ankilozan Spondilit’te tedavinin tekrarlanması

Her 6-8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Psöriyatik artrit

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır.

Psöriyatik artrit’te tedavinin tekrarlanması

Her 8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Psöriyazis

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır.Hasta 14 hafta içinde cevap vermezse (yani 4 dozdan sonra) infliksimab tedavisine devamedilmemelidir.

Psöriyazis’te tedavinin tekrarlanması

Psöriyazis tedavisinin 20 hafta aradan sonra tek bir REMSİMA dozu ile tekrarlanmasından elde edilen kısıtlı deneyim, başlangıç indüksiyon rejimi ile karşılaştırıldığında, etkililikteazalmayı ve hafif ve orta infüzyon reaksiyonlarında daha yüksek insidansı göstermektedir.

Hastalık alevlenmesinin ardından yeni bir indüksiyon rejimiyle yeniden tedavi uygulamasından elde edilen sınırlı deneyim, ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere infüzyonreaksiyonları açısından 8 haftalık idame tedavisine kıyasla daha yüksek insidans ortayakoymuştur (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Çapraz endikasyonlarda tedavinin tekrarlanması

İdame tedavisine ara verilmesi ve tedaviye yeniden başlanmasının gerekmesi durumunda, yeniden indüksiyon rejiminin kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler). Bu durumda REMSİMA tek doz olarak yeniden başlatılmalı ve yukarıda açıklananidame dozu önerileriyle devam edilmelidir.

Uygulama şekli

REMSİMA, 2 saatlik bir süre içinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır. REMSİMA uygulanan tüm hastalar, infüzyon sonrasında akut infüzyon reaksiyonları açısından en az 1-2 saatgözlem altında tutulmalıdırlar. Bu etkilerin tedavisinde gerekli olabilecek, adrenalin,antihistaminikler ve kortikosteroidler gibi ilaçlar ve hava yolunu açık tutmak için gerekendiğer araçlar hazır bulundurulmalıdır. İnfüzyona bağlı reaksiyon riskini azaltmak içinhastalara REMSİMA’dan önce bir antihistaminik, hidrokortizon ve/veya parasetamolverilebilir ve özellikle daha önce infüzyona bağlı reaksiyonlar oluşmuş ise, infüzyona bağlıreaksiyon riskini azaltmak için infüzyon hızı azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Yetişkin endikasyonlarında kısaltılmış infüzyonlar

Başlangıçta en az 3 kez 2 saatlik REMSİMA infüzyonunu (indüksiyon fazı) tolere eden ve idame tedavisi almakta olan dikkatle seçilmiş yetişkin hastalarda, sonraki infüzyonların en az1 saatlik bir sürede uygulanması düşünülebilir. Kısaltılmış infüzyonla ilişkili bir infüzyonreaksiyonunun ortaya çıkması durumunda, tedaviye devam edilecekse sonraki infüzyonlariçin daha yavaş bir infüzyon hızı düşünülebilir. >6 mg/kg dozlarında kısaltılmış infüzyonlarincelenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hazırlama ve uygulama talimatları için, bkz. Bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek, karaciğer yetmezliği olan hastalarda REMSİMA ile özel çalışmalar yapılmamıştır.

Pediyatrik Popülasyon

Crohn hastalığı (6-17 yaş grubu)

5.1. Farmakodinamik özellikler

Klinik faydanın devam ettirilebilmesi için bazı hastalarda daha kısa dozaj süresine ihtiyaç duyulurken, diğerlerinde daha uzun dozaj süresi yeterli olabilir. Dozaj süresi 8 haftanın altınadüşürülen hastalar istenmeyen reaksiyonlar açısından daha yüksek riske maruz kalabilirler.Kısaltılmış süreyle tedaviye devam edilmesi, dozaj süresinde değişiklikten sonra tedavininilave yararına dair hiçbir bulgu göstermeyen hastalarda dikkatle düşünülmelidir.

Klinik çalışmalarda, enfeksiyonlar yetişkin hastalara kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek oranda rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

REMSİMA, Crohn hastalığı olan 6 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir.

Geriyatrik Popülasyon:

Yaşlı hastalar (>65 yaş)

5.2. Farmakokinetik özellikler

). Ciddi enfeksiyonların > 65 yaşında olan hastalardaki insidansı,65 yaş altında olanlardakinden daha yüksektir. Bazılarının sonucu ölümcüldür. Yaşlılartedavi edilirken enfeksiyon riski için dikkatli olunmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• İnfliksimaba (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler), ilacın bileşenlerinden herhangi birine yada mürin proteinlerine karşı bilinen bir aşırı duyarlılığı olan hastalar

• Tüberküloz ya da sepsis, apseler ve fırsatçı enfeksiyonlar gibi ciddi enfeksiyonları olanhastalar (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

• Orta dereceli ya da şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar (New York Kalp Cemiyeti -NYHA-sınıf III/IV) (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir._

İnfüzyon reaksiyonları ve hipersensitivite

İnfliksimab, anafilaktik şok dahil infüzyonla ilgili akut reaksiyonlarla ve gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları yla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Anafilaktik reaksiyonlar dahil akut infüzyon reaksiyonları infüzyon sırasında (birkaç saniye içinde) veya sonrasındaki birkaç saat içinde gelişebilir. Akut infüzyon reaksiyonumeydana gelirse, infüzyon hemen kesilmelidir. Adrenalin, antihistaminikler, kortikosteroidlerve yapay hava yolu gibi acil durum ekipmanları hazırda bulundurulmalıdır. Hafif vegeçici etkileri önlemek için hastalar önceden antihistaminik, hidrokortizon ve/veyaparasetamol gibi ilaçlarla tedavi edilebilir.

İnfliksimaba karşı antikorlar gelişebilir veya bu durum infüzyon reaksiyonları sıklığının artmasıyla ilişkilendirilmiştir. İnfüzyon reaksiyonlarının küçük bir oranı ciddi alerjikreaksiyonlar olmuştur. İnfliksimaba karşı antikor gelişmesi ile cevap süresinin azalmasıarasında bir ilişki de gözlenmiştir. İmmünomodülatörlerin eşzamanlı uygulaması, infliksimabakarşı antikorlar gelişme insidansının düşmesiyle ve infüzyon reaksiyonları sıklığında birazalmayla ilişkilendirilmiştir. Eşzamanlı immünomodülatör tedavinin etkisi, idame tedavisiverilen hastalara kıyasla epizodik olarak tedavi edilen hastalarda daha yoğun olmuştur.İnfliksimab tedavisi öncesinde veya sırasında immünosüpresanları bırakan hastaların buantikorları geliştirme riski daha yüksektir. İnfliksimaba karşı antikorlar serum numunelerindeher zaman saptanamayabilir. Ciddi reaksiyonlar meydana gelirse, semptomatik tedaviverilmeli ve başka REMSİMA infüzyonu uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler).

Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Eldeki veriler REMSİMA kullanılmayan aralığın artmasıyla gecikmiş aşırı duyarlılık riskinin de arttığınıöne sürmektedir. Hastalara gecikmiş advers olay yaşamaları durumunda hemen tıbbi tavsiyealmaları belirtilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hastalar uzun bir süreden sonratekrar tedavi ediliyorsa, gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarının belirti ve semptomlarıaçısından yakından izlenmelidir.

Ciddi Enfeksiyonlar

TNF-alfa blokörü ilaçlarla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria’yı da içeren bakteriyel, mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara bağlı ölüme veyahastaneye yatışa sebep olabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddienfeksiyon riski artmıştır.

Enfeksiyonlar

REMSİMA tedavisi sırasında ve sonrasında hastalar tüberküloz da dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısından yakından izlenmelidir. İnfliksimabın eliminasyonu altı aya kadaruzayabildiği için, hastaların bu dönemde yakından izlenmeleri önem taşımaktadır. Hastadaağır bir enfeksiyon ya da sepsis gelişmesi durumunda REMSİMA tedavisine son verilmelidir.

İmmünosüpresif ilaç kullanan hastalar dahil olmak üzere kronik enfeksiyonu veya tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda REMSİMA kullanımı düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır.Hastalara enfeksiyon açısından potansiyel risk faktörlerine maruz kalmamaları yönündeönerilerde bulunulmalıdır.

Tümör nekroz faktör alfa (TNFa), enflamasyon olayında bir aracı maddedir ve hücresel immün yanıtları modüle eder. Deneysel veriler TNFa’nın intraselüler enfeksiyonlarıgidermede gerekli olduğunu göstermektedir. Klinik çalışmalarda infliksimab ile tedavi edilenbazı hastalarda enfeksiyonlara karşı vücut direncinin azaldığı görülmüştür. TNFa’nınbaskılanması ateş gibi enfeksiyon semptomlarını maskeleyebilir. Tanı ve tedavide gecikmelerien az düzeye indirmek için, ciddi enfeksiyonların atipik klinik bulgularının erken tanısı, kritikönem taşımaktadır.

TNF-blokörleri kullanan hastalar ciddi enfeksiyonlara karşı daha duyarlı hale gelmektedirler. İnfliksimab ile tedavi edilen hastalarda, sepsis ve pnömoni dahil tüberküloz, bakteriyelenfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar ve diğer fırsatçı enfeksiyonlargözlenmiştir. Bu enfeksiyonlardan bazıları ölümcül olmuştur; > %5 mortalite oranıyla en sıkrapor edilen fırsatçı enfeksiyonlar arasında pnömosistoz, kandidiyasis, listeriyosis veaspergillosis yer almıştır.

REMSİMA tedavisi altında yeni enfeksiyon gelişen hastalar yakından takip edilmeli ve tam diagnostik değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Hastada yeni ciddi enfeksiyon veya sepsisgelişmesi durumunda REMSİMA uygulaması sona erdirilmeli ve enfeksiyon kontrol altınaalınıncaya kadar uygun bir antimikrobiyal veya antifungal tedavi uygulanmalıdır.

Klinik çalışmalarda enfeksiyonlar yetişkin popülasyona kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek oranda rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tüberküloz

İnfliksimab kullanan hastalarda aktif tüberküloz olguları bildirilmiştir. Bu raporların büyük bölümünde bildirilen tüberkülozun; akciğer-dışı, lokal ya da dissemine tüberküloz olduğunubelirtmek gerekir.

Tedaviye başlanmadan önce hastalar aktif ve inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişisel tüberküloz hikayesi veya daha öncetüberkülozla olası temas ve devam eden ve/veya daha önce görülmüş immünosupresif tedavigibi ayrıntılı bir medikal hikayeyi içermelidir. Tüm hastalarda tüberkülin deri testi, göğüsröntgeni gibi uygun görüntüleme testleri yapılmalıdır. Test sonuçları REMSİMA Hasta BilgiKartı’na kaydedilmelidir. Özellikle şiddetli derecede hasta ya da immün yanıtı baskılanmışolan hastalarda tüberkülin deri testi yalancı negatif çıkabileceğinden doktorlar bu konudadikkatli olmalıdır.

Aktif tüberküloz tanısı konulursa REMSİMA tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Latent tüberküloz şüphesi varsa, tüberküloz tedavisinde uzmanlaşmış bir doktora danışılmalıdır. Aşağıdaki tüm durumlarda, REMSİMA tedavisinin fayda/risk dengesi, çokdikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

İnaktif (latent) tüberküloz tanısı konulursa, REMSİMA tedavisine başlamadan önce yerel tedavi önerileri doğrultusunda (latent) tüberküloz tedavisi antitüberküloz tedavi ilebaşlamalıdır.

Tüberküloza ait çok sayıda veya önemli risk faktörleri olan ve latent tüberküloz testi negatif olan hastalarda, REMSİMA tedavisine başlanmadan önce anti-tüberküloz tedavidüşünülmelidir.

Anti-tüberküloz tedavi, latent ve aktif tüberküloz anamnezi veren ve yeterli bir tedavi kürünün uygulandığı doğrulanamayan hastalarda da düşünülmelidir.

Tüm hastalar REMSİMA tedavisi sırasında ya da sonrasında tüberküloz belirti/semptomları görmeleri halinde (inatçı öksürük, kaşeksi/kilo kaybı, düşük derece ateş gibi) doktorabaşvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

İnvazif fungal enfeksiyonlar

REMSİMA ile tedavi edilen hastalar ciddi bir sistemik hastalık geliştirirlerse aspergillosis, kandidiyasis, pnömosistosis, histoplazmosis, koksidioidomikosis veya blastomikosis gibiinvazif fungal enfeksiyondan şüphelenilmelidir ve bu hastalar araştırılırken erken aşamadainvazif fungal enfeksiyonların tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekime danışılmalıdır. İnvaziffungal enfeksiyonlar lokalize hastalık yerine dissemine olabilir ve aktif enfeksiyonu olanbazı hastalarda antijen ve antikor testleri negatif olabilir. Tanı çalışması yürütülürken, hemşiddetli fungal enfeksiyon riski hem de antifungal tedavinin riskleri hesaba katılarak uygun birampirik antifungal tedavi düşünülmelidir.

Histoplazmosis, koksidioidomikosis veya blastomikosis gibi invazif fungal enfeksiyonların endemik olduğu bölgelerde yaşamış veya bu bölgelere seyahat etmiş hastalar için REMSİMAtedavisini başlatmadan önce REMSİMA tedavisinin faydaları ve riskleri dikkatlicedeğerlendirilmelidir.

Fistülizan Crohn hastalığı

Akut süpüratif fistülleri olan fistülizan Crohn hastalarında, özellikle apse olmak üzere muhtemel bir enfeksiyon kaynağı ekarte edilmediği sürece REMSİMA tedavisinebaşlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Hepatit B Reaktivasyonu

Hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan ve infliksimab dahil TNF-antagonistlerini kullanan hastalarda hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı fatal vakalara rastlanılmıştır. HBVenfeksiyonu riski mevcut olan hastalar REMSİMA tedavisine başlanmadan önce, daha öncegeçirilmiş HBV enfeksiyonuna ait kanıtlar bakımından değerlendirilmelidir. REMSİMAtedavisine ihtiyaç gösteren HBV taşıyıcıları, aktif HBV enfeksiyonunun belirtileri vesemptomları açısından tedavi süresince ve tedavinin sona ermesini izleyen birkaç ay boyuncayakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı olan hastalarda HBV reaktivasyonunu önlemekamacıyla TNF-antagonistleriyle birlikte anti-viral tedavi uygulanmasıyla ilişkili verilermevcut değildir. HBV reaktivasyonu gerçekleşen hastalarda REMSİMA tedavisi durdurulmalıve gerekli destek tedavisiyle birlikte etkili anti-viral tedaviye başlanmalıdır.

Hepatobiliyer Olaylar

İnfliksimab ile pazarlama sonrası deneyimlerde, sarılık, bazıları otoimmün hepatit özelliğinde olan enfeksiyöz olmayan hepatit vakaları çok nadiren gözlenmiştir. Karaciğertransplantasyonu veya ölümle sonuçlanan izole karaciğer yetmezliği vakaları görülmüştür.Karaciğer disfonksiyon semptomları veya bulguları olan hastalar, karaciğer hasarı açısındandeğerlendirilmelidirler. Sarılık ve/veya ALT düzeylerinde yükselme (> normal üst sınırın 5katı) gelişirse, REMSİMA tedavisine son verilmeli ve anormallik dikkatle araştırılmalıdır.

İnfliksimabın TNFa inhibitörü ve anakinra ile birlikte kullanılması

İnfliksimabın, anakinra ve başka bir TNFa bloke edici ajan olan etanersept ile birlikte uygulandığı klinik çalışmalarda, şiddetli enfeksiyon ve nötropeni görülmüş olup, etanerseptintek başına sağladığı yarardan fazla bir klinik yarar sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinratedavisi ile kombine kullanımda görülen yan etkilerin oluşumu nedeniyle, anakinra ve diğerTNFa bloke edici ajanların kombinasyonu benzer toksisiteler ile sonuçlanabilir. Bu nedenleREMSİMA ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir.

TNFa inhibitörü ve abatasept ile birlikte kullanılması

Klinik çalışmalarda, TNF bloke edici ajanlar ve abatasept’in birlikte kullanımı, tek başına TNF bloke edici ajanlarla karşılaştırıldığında, klinik fayda olmaksızın, ciddi enfeksiyonlardahil enfeksiyon riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. TNF bloke edici ajanlar ve abataseptkombinasyon terapisi ile görülen istenmeyen etkilerin doğası gereği, REMSİMA ve abataseptkombinasyonunun kullanımı önerilmemektedir.

Diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla eş zamanlı uygulama

İnfliksimab ile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla infliksimabın eş zamanlı kullanımına dair bilgiler yetersizdir. Bu biyolojik ajanlarla eşzamanlı olarak infliksimab kullanımı, enfeksiyon riskinde artış olasılığı nedeniyle önerilmez.

Aynı hastalığı tedavi edici olarak kullanılan diğer anti-romatizmal ilaçlar arasında geçiş Bir tedaviden başka bir tedaviye geçiş yapılırken dikkatli olunmalıdır çünkü ilaçlarınaktivitelerinin örtüşmesi enfeksiyon riski de dahil olmak üzere advers olayların riskini dahada arttırabilir.

Aşılamalar

Canlı aşılar ile aşılamaya karşı hastaların cevabı ve anti-TNF tedavisi alan hastalara canlı aşı uygulanması sonrası ikincil enfeksiyon geçişi ile ilgili veri yoktur. Canlı aşıların kullanımıdissemine enfeksiyonlar da dahil olmak üzere klinik enfeksiyonlara yol açabilir. Tedavisırasında hastalara canlı aşı yapılmaması önerilmektedir.

Canlı atenüe bakteri gibi terapötik enfeksiyöz ajanların diğer kullanımları (örn. kanser tedavisi için mesane içine BCG uygulama), dissemine enfeksiyonlar da dahil olmak üzereklinik enfeksiyonlara yol açabilir. Terapötik enfeksiyöz ajanların REMSİMA ile beraberkullanılmamaları önerilmektedir.

Pediyatrik hastaların tüm aşılarının mümkünse REMSİMA tedavisi başlanmadan önce geçerli aşılama kılavuzlarına uygun şekilde tamamlanması tavsiye edilmektedir.

Otoimmün süreçler

Anti-TNF tedavi sonucunda ortaya çıkan göreceli TNFa yetmezliği, otoimmün bir prosesin başlamasına neden olabilir. Eğer bir hastada REMSİMA tedavisini izleyerek lupus-benzerisendromu andıran semptomlar gelişirse ve hastada çift-sarmallı DNA’ya karşı antikorlarpozitif ise, tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler; Anti-nükleer antikorlar(ANA)/Çift sarmallı DNA (dsDNA) antikorları).

Nörolojik Bozukluklar

İnfliksimab ve TNFa’yı inhibe eden diğer ajanlar, multipl skleroz dahil santral sinir sistemi demiyelizan hastalıklarının ve Guillain-Barre sendromu dahil periferik demiyelinizanhastalıkların klinik semptomlarının başlaması veya şiddetlenmesi ve/veya radyolojik olarakgösterilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Doktorlar, bu nörolojik bozuklukları olan hastalardaREMSİMA kullanmayı düşünürken ihtiyatlı olmalı ve söz konusu bozukluklar geliştiğinde,REMSİMA tedavisini bırakmayı düşünmelidir.

Maligniteler ve Lenfoproliferatif Bozukluklar

TNF-bloke edici ajanlarla yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında, TNF-bloke edici ajan alan hastalar arasında lenfomayı da içeren dahafazla malignite gözlemlenmiştir. İnfliksimab ile onaylanmış tüm endikasyonlar üzerindeyürütülen klinik araştırmalarda, infliksimab ile tedavi edilen hastalarda lenfoma oluşumuseyrektir ama lenfoma insidansı genel popülasyonda beklenenden daha yüksektir. Uzunsüreli, yüksek seviyede aktif enflamatuvar hastalığı olan romatoid artritli hastalarda, arkaplanda risk değerlendirmesini zorlaştıran artmış lenfoma ve lösemi riski vardır.

Orta - şiddetli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda infliksimab kullanımının değerlendirildiği klinik çalışmada, infliksimab ile tedavi edilen hastalardakontrol grubuyla karşılaştırıldığında daha fazla malignite bildirilmiştir. Tüm hastalarda yoğunsigara kullanımı öyküsü vardı. Yoğun sigara kullanımı nedeniyle malignite riski artmışdurumdaki hastalarda tedavi düşünülürken dikkatli olunmalıdır. Mevcut bilgilere göre, birTNF-blokör ajanla tedavi edilen hastalarda lenfoma veya diğer malignitelerin gelişimiaçısından olası risk dışlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Malignite öyküsüolan hastalarda, TNF-bloke edici ajanla tedavi düşünülürken ya da malignite gelişenhastalarda tedavinin devam ettirilmesi düşünülürken dikkatli davranılmalıdır.

Yoğun immünosupresan veya uzun süreli PUVA tedavisi hikayesi olan psöriyazisli hastalarda da dikkat gösterilmelidir.

Pazarlama sonrası dönemde infliksimab dahil TNF-blokör ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcında yaş <18) çocuklar, adolesanlar ve genç erişkinlerde (22 yaşına kadar), bazılarıölümcül olan maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısını lenfomalaroluşturmuştur. Diğer vakalar farklı malignitelerin çeşitli tiplerini temsil etmiş ve genelliklebağışıklığın baskılanmasıyla ilişkili nadir görülen maligniteleri içermiştir. TNF-blokörler iletedavi edilen hastalarda malignite gelişimi riski dışlanamaz.

İnfliksimab dahil TNF-blokör ajanlarla tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde nadiren hepatosplenik T-hücreli lenfoma (HSTHL) vakaları bildirilmiştir. Bu nadir görülen T-hücreli lenfoma tipi çok agresif bir seyre sahip olup çoğunlukla ölümcüldür. İnfliksimab ilegörülen tüm vakalar Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalarda ortaya çıkmış vebüyük kısmı adolesan veya genç erişkin erkeklerde bildirilmiştir. Bu hastaların tümüinfliksimabdan hemen önce veya infliksimab ile eş zamanlı olarak AZA veya 6-MP tedavisialmıştır. AZA veya 6-MP ile infliksimab kombinasyonunun potansiyel riski dikkatledeğerlendirilmelidir. REMSİMA ile tedavi edilen hastalarda hepatosplenik T-hücreli lenfomagelişme riski dışlanamaz (bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler).

İnfliksimab dahil TNF-blokör tedavisi uygulanan hastalarda melanoma ve Merkel hücreli karsinoma bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Tüm hastalara, özellikle de ciltkanseri için risk faktörlerine sahip hastalara periyodik cilt muayenesi önerilir.

Displazi veya kolon kanseri için artmış riske sahip (örneğin, uzun süredir ülseratif koliti veya primer sklerozan kolanjiti olan hastalar) ya da displazi veya kolon kanseri öyküsü olan tümülseratif kolit hastaları, tedavi öncesi veya hastalıklarının seyri boyunca displazi açısındandüzenli aralıklarla taranmalıdır. Bu değerlendirmelerde lokal önerilere göre kolonoskopi vebiyopsiler, mutlaka yer almalıdır. İnfliksimab tedavisinin displazi veya kolon kanseri riskinietkileyip etkilemediği, elimizdeki verilerle bilinememektedir. İnfliksimab ile tedavi edilen,yeni tanı konulmuş displazi hastalarındaki kanser riskinin arttığı belirlenmemiş olduğundan,bu tedavinin riskleri ve faydaları her hastada bireysel olarak ele alınıp değerlendirilmeli vegerektiğinde tedavinin durdurulması düşünülmelidir.

TNF-blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Lösemi

Romatoid artrit ve diğer endikasyonlar için TNF-blokörü kullanan hastalarda pazarlama-sonrası akut ve kronik lösemi bildirilmiştir. Romatoid artrit hastalarında lösemi gelişme riski, TNF-blokörü kullanmasalar bile toplum genelindekinden (yaklaşık 2 kat) daha yüksektir.

Kalp Yetmezliği

REMSİMA hafif derecede kalp yetmezliğinde (NYHA-sınıf I/II) dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar yakından takip edilmeli ve yeni kalp yetmezliği semptomları gelişmesi ya dasemptomların kötüleşmesi durumunda REMSİMA kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hematolojik reaksiyonlar

İnfliksimab dahil olmak üzere TNF-blokörleri alan hastalarda pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve trombositopeni rapor edilmiştir. Tüm hastalara kan diskrazilerini akla getirensemptom ve işaretleri fark ettiklerinde (örn., inatçı ateş, morluklar, kanama, ciltte solukluk)derhal bir hekime başvurmaları söylenmelidir. Doğrulanmış, önemli hematolojikanormallikleri olan hastalarda REMSİMA tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Diğer

İnfliksimabın fertilite ve genel reprodüktif fonksiyon üzerine etkileri hakkındaki preklinik veriler yetersizdir.

İnfliksimab tedavisi görmüş hastalara cerrahi girişim uygulanmasının güvenliliği ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Cerrahi girişim planlanacağı zaman infliksimabın uzun yarılanma ömrüdikkate alınmalıdır. REMSİMA alan hastada cerrahi girişime ihtiyaç duyulduğunda, hastaenfeksiyonlar açısından yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Artroplasti uygulanan hastalarda infliksimab kullanılması ile ilgili bilgiler sınırlıdır.

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamaması; cerrahi tedavi gerektiren, fikse fibrotik bir striktür varlığına işaret ediyor olabilir. Mevcut veriler infliksimabın striktürlere nedenolmadığı veya mevcut striktürleri kötüleştirmediği izlenimini vermektedir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği” kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Romatoid artrit, psöriyatik artrit ve Crohn hastalarında infliksimabın metotreksat ve diğer immünomodülatörler ile birlikte kullanımının, infliksimaba karşı antikor gelişmesini azalttığıve infliksimabın plazma konsantrasyonunu arttırdığına dair kanıtlar vardır. Fakat seruminfliksimab ve infliksimab antikoru analiz metodundaki bazı sınırlamalar nedeniyle sonuçlarkesin değildir. Kortikosteroidler infliksimabın farmakokinetiğine klinik olarak anlamlıderecede etki etmiyor gözükmektedir. İnfliksimab ve diğer ilaçlar arasındaki olası etkileşimlerhakkında bilgi yoktur.

REMSİMA ile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer tedavi ajanlarıyla (anakinra veya abatasept) REMSİMA’nın kombine edilmesi önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Canlı aşıların, REMSİMA tedavisiyle aynı zamanda uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri-“Aşılamalar”).

Terapötik enfeksiyöz ajanların, REMSİMA tedavisi ile aynı zamanda uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri-“Aşılamalar”).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

REMSİMA’nın eşzamanlı kullanımı, oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşime neden olmaktadır. Bu nedenle, tedavi süresince (ve tedavinin ardından 6 aya kadar) alternatif,etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Çok sayıda gebelikte maruz kalma olgularına ilişkin veriler, infliksimabın gebelik üzerinde ya da yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde yan etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugünekadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır. Ancak çok gerekliyse verilmelidir.

İnfliksimab plasentadan geçer ve gebelik döneminde infliksimab ile tedavi edilen kadınlardan doğan bebeklerin serumunda antikor 6 aya kadar tespit edilmiştir. Buna bağlı olarak, bubebekler artmış enfeksiyon riskine maruz kalabilirler. Rahimdeyken infliksimaba maruzkalan bebeklere canlı aşıların uygulanması, gebelik döneminde anneye uygulanan soninfliksimab enjeksiyonundan sonra 6 ay süreyle önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mevcut klinik deneyim, riski dışlamak için çok sınırlıdır ve bu nedenle, gebelik döneminde infliksimab uygulanması önerilmez.

Laktasyon dönemi

İnfliksimabın anne sütüne geçip geçmediği ya da bebek emdikten sonra sistemik olarak emilip emilmediği bilinmemektedir. İnsan immünoglobulinlerinin süte geçmesi nedeniyle,REMSİMA tedavisinden sonra en az altı ay süre ile emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

REMSİMA’nın araç ve makine kullanım yeteneği üzerine minör etkisi bulunmaktadır. REMSİMA alımını takiben sersemlik görülebilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).Böyle durumlarda araç ve makina kullanılmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik araştırmalarda en yaygın rapor edilen istenmeyen ilaç reaksiyonu, kontrol hastalarındaki %16.5’e kıyasla infliksimab ile tedavi edilen hastaların %25.3’ünde görülen üstsolunum yolu enfeksiyonu olmuştur. İnfliksimab için rapor edilen TNF-blokörlerikullanımıyla ilişkili en ciddi istenmeyen etkiler hepatit B virüsü reaktivasyonu, kronik kalpyetmezliği, ciddi enfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz dahil), serumhastalığı (gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları), hematolojik reaksiyonlar, sistemik lupuseritematozus/lupus benzeri sendrom, demiyelinizan bozukluklar, hepatobiliyer olaylar,lenfoma, Hepatosplenik T-hücreli lenfoma, intestinal veya perianal apse (Crohn hastalığında)ve ciddi infüzyon reaksiyonlarını içermiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Tablo 1’de klinik çalışmalarda ayrıca pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen ve bazıları ölümle sonuçlanmış olan advers reaksiyonlar listelenmektedir. Sistem organ sınıfları altındaadvers ilaç reaksiyonları, frekans başlıklarına göre şöyle gösterilmektedir: çok yaygın (>1/10);yaygın (1/100 ile 1/10 arasında); yaygın olmayan (1/1,000 ile 1/100 arasında), seyrek(1/10,000 ile 1/1,000 arasında); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda yer alan istenmeyen etkiler; ciddiyetderecesi en fazla olandan en az olana doğru sıralanmıştır.

TABLO 1

Klinik Çalışmalarda ve Pazarlama Sonrası Deneyimlerde İstenmeyen Etkiler Enfeksiyonlar

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Bağışıklık sistem hastalıkları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Gastrointestinal hastalıklar

Deri ve deri altı doku bozuklukları

İnfüzyona bağlı etkiler:

Klinik çalışmalarda infüzyona bağlı etkiler; infüzyon sırasında veya infüzyondan sonraki lsaat içinde meydana gelen herhangi bir istenmeyen etki olarak tanımlanmıştır.

Faz 3 klinik çalışmalarda, plasebo verilen hastalarda %5 olmak üzere; infliksimab verilen tüm hastaların %18’inde infüzyona bağlı reaksiyon meydana gelmiştir. Genel olarak, eşzamanlıimmünomodülatörlerle birlikte infliksimab alan hastalara kıyasla, infliksimab monoterapisiuygulanan hastalarda daha yüksek oranda hasta infüzyonla ilgili bir reaksiyon yaşamıştır.Hastaların yaklaşık %3’ünde infüzyona bağlı reaksiyonlar nedeniyle tedaviye devamedilmemiş ve bütün hastalar, tıbbi tedavi ile ya da tedavisiz, iyileşmişlerdir. 6. haftaya kadarsüren indüksiyon döneminde infüzyon reaksiyonu yaşayan, infliksimab ile tedavi edilenhastaların %27’si, 7. hafta ile 54. hafta arasındaki idame döneminde bir infüzyon reaksiyonuyaşamıştır. İndüksiyon döneminde infüzyon reaksiyonu yaşamayan hastaların %9’u idamedöneminde bir infüzyon reaksiyonu yaşamıştır.

Romatoid artritli hastalarda yürütülen bir çalışmada (ASPIRE), ilk 3 infüzyon için infüzyonlar 2 saat boyunca uygulanmıştır. Ciddi infüzyon reaksiyonları yaşamayan hastalarda sonrakiinfüzyonların süresi en az 40 dakikaya düşürülmüştür. En az bir kez kısaltılmış infüzyonuygulanan infliksimab grubunda, ciddi infüzyon reaksiyonları hastaların %0.4’ünde,infüzyona bağlı reaksiyonlar ise hastaların %15’inde oluşmuştur.

Crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen bir çalışmada (SONIC), infliksimab monoterapisi alan hastaların %17’sinde, AZA ile kombinasyon halinde infliksimab alan hastaların %5’indeve AZA monoterapisi alan hastaların %6’sında infüzyonla ilgili reaksiyonlar ortaya çıkmıştır.

İnfliksimab monoterapisi uygulanan bir hastada bir ciddi infüzyon reaksiyonu (<%1) ortaya çıkmıştır.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, infliksimab uygulanması ile ilişkili olarak; laringeal/ faringeal ödem ve ciddi bronkospazm gibi anafilaktik benzeri reaksiyonlar ve nöbet vakalarıbildirilmiştir. Çok seyrek olarak; infliksimab infüzyonu sırasında veya infüzyonu izleyen ikisaat içerisinde gelişen geçici görme kaybı ve miyokard iskemisi/infarktüsü bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

İnfliksimab yeniden uygulamasından sonra infüzyon reaksiyonları:

Hastalık alevlenmesinin ardından infliksimab indüksiyon rejimi (0., 2., 6. ve 14. haftalarda maksimum dört infüzyon) ile yeniden tedaviye karşı uzun süreli idame tedavisinin etkililiğinive güvenliliğini değerlendirmek için, orta ila şiddetli psöriyazisli hastalarla bir klinik çalışmatasarlanmıştır. Hastalara eşzamanlı immünosüpresan tedavi uygulanmamıştır. İdametedavisinde <%1’e karşı, yeniden tedavi kolundaki hastaların %4’ü ciddi bir infüzyonreaksiyonu yaşamıştır. Ciddi infüzyon reaksiyonlarının çoğu 2. haftadaki ikinci infüzyonsırasında ortaya çıkmıştır. Son idame dozu ile ilk yeniden indüksiyon dozu arasındaki aralık,35-231 gün arasında değişmiştir. Semptomlar dispne, ürtiker, yüzde ödem ve hipotansiyonuiçerir, ancak bunlarla sınırlı değildir. Tüm vakalarda infliksimab tedavisi kesilmiş ve/veyabaşka tedaviler uygulanmıştır; sonuçta belirti ve semptomlar tamamen düzelmiştir.

Gecikmiş aşırı duyarlılık:

Reaksiyonlar nadirdir ve ilaçsız geçen 1 yıldan kısa aralardan sonra oluşmuştur. Psöriyazis çalışmalarında, tedavinin erken döneminde gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüştürve ateş ve/veya döküntü ile birlikte miyalji ve/veya artralji, bazı hastalarda gözlenen kaşıntı,yüzde, elde ve dilde ödem, disfaji, ürtiker, boğaz ağrısı ve başağrısı gözlenmiştir.

İmmünojenite:

İnfliksimaba karşı antikor geliştiren hastalarda, antikor-negatif olan hastalara göre infüzyona bağlı reaksiyonların gelişme olasılığı daha fazlaydı (yaklaşık 2-3 kat). Birlikteimmünosupresan ilaçların kullanımı ile infüzyona bağlı reaksiyon sıklığı azalmıştır.

1-20 mg/kg aralığında değişen tek ve çoklu infliksimab dozları kullanılan klinik çalışmalarda, infliksimaba karşı antikorlar, herhangi bir immünosupresan tedavi alan hastaların %14’ünde,immünosupresan tedavi almayan hastaların %24’ünde tespit edilmiştir. Metotreksat ileberaber tavsiye edilen tekrarlanan tedavi dozu uygulamalarını alan romatoid artrithastalarının %8’i infliksimaba karşı antikor geliştirmiştir. Metotreksat ile beraber veyametotreksat olmadan 5 mg/kg infliksimab alan psöriyatik artrit hastalarının genel olarak%15’inde antikorlar ortaya çıkmıştır (başlangıçta metotreksat alan hastaların %4’ünde vemetotreksat almayan hastaların %26’sında). İdame tedavisi alan Crohn hastalarında,immünosupresan alan hastaların genel olarak %3.3’ünde ve immünosupresan almayanhastaların %13.3’ünde infliksimaba karşı antikorlar ortaya çıkmıştır. Epizodik olarak tedaviedilen hastalar için antikor insidansı 2-3 kat daha yüksek olmuştur. Metodolojik kısıtlamalarsebebiyle negatif bir test, infliksimaba karşı antikorların varlığını dışlamamıştır. Yüksekmiktarda infliksimab antikoru geliştiren bazı hastalarda etkinlikte azalmayı gösteren kanıtlargörülmüştür. Beraber kullanılan immünomodülatörlerin yokluğunda idame tedavi olarakinfliksimabla tedavi edilen psöriyasis hastalarının yaklaşık %28’i infliksimaba karşı antikorgeliştirmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri - “İnfüzyon reaksiyonlarıve hipersensitivite”).

Enfeksiyonlar:

İnfliksimab alan hastalarda, tüberküloz, sepsis ve pnömoni dahil olmak üzere bakteriyel enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar, protozoal enfeksiyonlar ve diğer fırsatçıenfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu enfeksiyonlardan bazıları fataldır. İnfliksimab tedavisi alanhastalarda görülen fırsatçı enfeksiyonlar; pnömositoz, histoplazmozis, sitomegalovirusenfeksiyonu, atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar, listeriositoz ve aspergillozu içermeklebirlikte bunlarla sınırlı değildir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Klinik çalışmalarda plaseboyla tedavi edilen hastaların %25’ine kıyasla, infliksimab verilen hastaların %36’sı enfeksiyonlar nedeniyle tedavi almıştır.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, pnömoni dahil olmak üzere ağır enfeksiyonların insidansı, özellikle 6 mg/kg ve üzeri dozlarda, infliksimab ve metotreksat alanhastalarda yalnızca metotreksat alan hastalarla kıyaslandığında daha yüksek bulunmuştur(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pazarlama sonrası bildirilen spontan raporlarda en sık bildirilen ciddi advers etki enfeksiyon gelişmesidir. Bu vakalardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Bildirilen ölümlerinyaklaşık %50’si enfeksiyona bağlıdır. Bazıları fatal olmak üzere, miliyer tüberküloz veekstrapulmoner lokasyonlu tüberküloz dahil, tüberküloz vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar:

İnfliksimab ile tedavi edilen hastalardaki klinik çalışmalarda yeni ya da tekrarlayan hasta malignite vakaları bildirilmiştir. İnfliksimab ile tedavi edilen hastalarda lenfoma insidansı,genel popülasyona göre beklenenden daha yüksektir. Genel popülasyonda lenfoma ile ilişkiliolmayan malignite vakalarının gözlemlenen sıklığı beklenene göre benzerdir; ancak kontrolgrubundaki hastalarda daha düşüktür. İnfliksimab ile yapılan ve 5.494 hasta yılına karşılıkgelen 5.780 hastanın tedavi edildiği klinik çalışmalarda, 5 lenfoma ve 26 non-lenfoidmaligniteler tespit edilirken plasebo alan 941 hasta yılına karşılık gelen 1.600 hastada 1 non-lenfoid malignite tespit edilmiş, ancak hiç lenfoma tespit edilmemiştir.

İnfliksimab ile yapılan klinik çalışmalarda, 6.234 hasta yılına karşılık gelen (3.210 hasta) ve 5 yıla kadar olan uzun süreli güvenlilik takibi esnasında, 5 vakada lenfoma ve 38 vakadanon-lenfoid maligniteler bildirilmiştir.

Lenfoma dahil malignite vakaları pazarlama sonrasında da bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Orta - şiddetli KOAH olan, önceden veya halen sigara kullanan hastalarda yapılan klinik çalışmada, 157 yetişkin hasta romatoid artrit ve Crohn hastalığı’nda kullanılan dozlara benzerdozlarda infliksimab ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 9’unda 1’i lenfoma olmak üzeremaligniteler gelişmiştir. Medyan takip süresi 0.8 yıldır (insidans %5.7 [%95 GA %2.65-%10.6]. 77 kontrol hastası içerisinde 1 malignite bildirilmiştir (medyan takip süresi 0.8 yıl;insidans %1.3 [%95 GA %0.03-%7.0]. Malignitelerin çoğunluğu akciğerde veya baş veboyunda gelişmiştir.

Buna ek olarak, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit için infliksimab ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrasında hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları seyrek olarak bildirilmiştir.Bu vakaların çoğunluğu adolesan veya genç erişkin erkeklerdir (bkz. Bölüm 4.4 Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri). TNF blokör tedavisinin malignite gelişimindeki rolü bilinmemektedir.

Konjestif KalpYetmezliği (KKY):

İnfliksimabın KKY incelenmesini konu alan bir Faz II çalışmasında, infliksimab kullanan hastalarda, özellikle 10 mg/kg gibi (örneğin maksimum dozun iki katı) yüksek dozdakullananlarda, kalp yetmezliğinin ilerlemesine bağlı daha yüksek mortalite insidansıgözlenmiştir. 38. haftada plasebo verilen 49 hastadan 1’ine karşılık, infliksimab verilen 101hastadan 9’u (2’si 5 mg/kg kullanan ve 7’si 10 mg/kg kullanan) ölmüştür.

Altta yatan tanımlanabilir faktörler olsun veya olmasın, infliksimab alan hastalarda kalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair pazarlama sonrası raporları mevcuttur. Öncedenkardiyovasküler hastalığı olduğu bilinmeyen hastalardaki kalp yetmezliği dahil olmak üzereyeni başlayan kalp yetmezliğine dair seyrek pazarlama sonrası bildirimler bulunmaktadır.Bu hastaların bir kısmı 50 yaşın altındadır.

Hepatobiliyer Olaylar:

Klinik çalışmalarda infliksimab alan hastalarda ağır karaciğer hasarı progresyonu olmaksızın ALT ve AST düzeylerinde hafif veya şiddetli yükselmeler gözlenmiştir.

TABLO 2: Klinik çalışmalarda artmış ALT aktivitesi olan hastaların oranı

1. İnfliksimab hastaları infliksimab ve metotreksatın her ikisini de alırken plasebo hastaları metotreksat almıştır.

2. Crohn hastalığındaki 2 faz III çalışmasındaki (ACCENT I ve ACCENT II) plasebo hastaları, çalışmabaşlangıcında ilk doz olarak 5 mg/kg infliksimab, idame fazında plasebo almışlardır. ALT analizindeplasebo idame grubuna randomize olan ve sonrasında infliksimaba geçiş yapan hastalar infliksimab grubunadahil edilmiştir. Crohn hastalığında faz IIIb çalışmasında (SONIC), plasebo hastaları, plasebo infliksimabinfüzyonlarına ek aktif kontrol olarak 2,5 mg/kg/gün AZA almışlardır.

3. ALT için değerlendirilen hastaların sayısı

4. Tedavi edilen hastalara dayanılarak medyan takipNÜS: Normalin Üst Sınırı

Hem monoterapi hem de diğer immunosupresan ajanlarla kombine olarak infliksimab verilen hastalarda aminotransferaz düzeylerinde yükselme (AST’ye göre ALT daha sık)kontrollere göre daha yüksek oranda görülmüştür. Aminotransferaz anormalliklerinin çoğugeçicidir ama yine de az sayıda hastada uzun süreli yükselmeler görülmüştür. Genel olarak,ALT ve AST düzeylerinde yükselme görülen hastalar asemptomatiktir ve anormallikler,infliksimab tedavisine devam edilse de, tedaviye ara verilse de veya birlikte uygulanan tedavideğiştirilse de azalmış veya düzelmiştir.

Antinükleer antikorlar (ANA)/Anti-çift-sarmallı DNA (dsDNA) antikorları:

Klinik çalışmalarda, infliksimab alan hastaların başlangıçta ANA negatif olanlarının yaklaşık %50’sinde, plasebo-uygulanan hastaların ise yaklaşık %20’sinde pozitif ANAgelişmiştir. Placebo alan hastaların %0 oranına karşı infliksimab alan hastalarda anti-dsDNAantikorları, %17 oranında sonradan saptanmıştır. Son değerlendirmede, infliksimab iletedavi edilen hastaların %57’si anti-dsDNA pozitif kalmışlardır. Nadir olarak lupus ve lupusbenzeri sendromlar bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil Romatoid Artrit hastaları (JRA):

İnfliksimab, metotreksat kullanımına rağmen aktif JRA’i olan yaş aralığı: 4-17 yaş 120 hasta üzerindeki bir araştırmada incelenmiştir. Hastalara metotreksat ile kombinasyonhalinde, 3 dozluk indüksiyon rejiminde (sırasıyla 0, 2, ve 6. ya da 14, 16 ve 20. haftalar)ve bunu izleyerek her 8 haftada bir uygulanan idame tedavisinde 3 ya da 6 mg/kginfliksimab verilmiştir.

İnfüzyon reaksiyonları:

JRA hastalarında infüzyon reaksiyonları, 3 mg/kg ve 6 mg/kg kullanan hastaların sırasıyla %35 ve %17.5’inde görülmüştür. Ciddi infüzyon reaksiyonu görülen hasta sayısı 3mg/kg ile6 mg/kg grubunda sırasıyla 4 hasta (ikisi ciddi olmak üzere 3 hastada olası bir anaflaktikreaksiyon dahil) ve 2 hasta (biri olası anaflaktik reaksiyon) olarak bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

İmmünojenite:

İnfliksimaba karşı antikorlar, 3 mg/kg ve 6 mg/kg verilen hastaların sırasıyla %38 ve %12’sinde gelişmiş, antikor titreleri ise 3 mg/kg grubunda diğer gruba kıyasla dikkat çekecek ölçüde dahayüksek olmuştur.

Enfeksiyonlar:

Enfeksiyon görülen hasta oranı uygulama dozu ve süresine göre ise şöyle bildirilmiştir; 3 mg/kg (52 hafta süreyle) %68, 6 mg/kg (38 hafta süreyle) %65 ve plasebo (14 haftasüreyle) %47 (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Crohn hastalığı olan pediyatrik hastalar:

5.1. Farmakodinamik özellikler

): anemi (%10.7), dışkıda kan (%9.7), lökopeni(%8.7), deride kızarıklık (%8.7), viral enfeksiyon (%7.8), nötropeni (%6.8), kemikkırılması (%6.8), bakteri enfeksiyonu (%5.8) ve solunum yollarında alerjik reaksiyon (%5.8).

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar:

REACH çalışmasında randomize edilen hastaların %17.5’inde en az 1 tane infüzyon reaksiyonu gözlenmiş ancak ciddi reaksiyon bildirilmemiştir. İki denekte ise ciddi olmayananafilaktik reaksiyon gelişmiştir.

İmmünojenite:

3 pediyatrik (%2,9) hastada, infliksimaba karşı gelişen antikorlar saptanmıştır.

Enfeksiyonlar:

REACH çalışması sırasında, infliksimab koluna randomize olan hastaların %56.3’ünde enfeksiyonlar bildirilmiştir. İnfüzyon aralığı 8 hafta veya 12 hafta olan kollarkarşılaştırıldığında, 8 haftada bir uygulanan hastalarda:

- enfeksiyonlar daha sık bildirilmiştir (%38’e karşılık %73.6);

- ciddi enfeksiyon bildirilen hasta sayısı 3’dür, (12 haftada bir idame tedavisiuygulanan grupta ise 4’tür).

En sık bildirilen enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu ve farenjit, en sık bildirilen ciddi enfeksiyon apsedir. 1’i ciddi 3 pnömoni ve her ikisi de ciddi olmayan 2 herpes zostervakası bildirilmiştir.

Ülseratif koliti olan pediyatrik hastalar:

Pediyatrik (C0168T72) ve erişkin ülseratif kolit (ACT 1 ve ACT 2) çalışmalarında istenmeyen ve ciddi istenmeyen olaylar görülen hastaların toplam oranları birbiriyleuyumludur. C0168T72 çalışmasında en sık görülen advers etkiler üst solunum yoluenfeksiyonu, farenjit, karın ağrısı, ateş ve başağrısıdır. En yaygın istenmeyen olay pediyatrikçalışmada, ülseratif kolitin kötüleşmesi (insidansı 12 haftada bir uygulama kolunda 8 haftadabir koluna kıyasla daha yüksek), yetişkin ülseratif kolit çalışmalarında ise baş ağrısıdır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar:

Tedavi edilen hastaların toplam %13.3’ünde en az bir infüzyonla ilişkili infüzyon reaksiyonu bildirilmiştir; 8 veya 12 haftada bir idame tedavisi alan grupta bu oran sırasıyla%18.2 ve %13 idi. Ciddi infüzyon reaksiyonları bildirilmemiştir. Tüm infüzyon reaksiyonlarıhafif veya orta şiddette olmuştur.

İmmünojenite:

İnfliksimaba karşı antikorlar 54. haftanın sonuna kadar %7.7 hastada saptanmıştır. Enfeksiyonlar:

Enfeksiyonlar C0168T72 çalışmasında hastaların %51.7’sinde bildirilmiştir, bu oran pediyatrik Crohn hastalığı çalışmasındakiyle benzer (REACH), ancak yetişkin ülseratif kolitçalışmalarındakinden (ACT 1 ve ACT 2) daha yüksektir. Hastaların %36.7’si oral veyaparenteral antimikrobiyal tedaviye ihtiyaç duymuştur. Pediyatrik Crohn çalışmasının(REACH) aksine, pediyatrik ülseratif kolit (C0168T72) çalışmasında infüzyon aralığı (8-12hafta) ile enfeksiyon gelişme oranı arasında bir ilişki gözlenmemiştir. Aynı çalışmada ciddienfeksiyonlar 8 ve 12 haftada bir idame tedavisi alan grupta sırasıyla %59 ve %60.9 olarakbildirilmiştir. En sık bildirilen solunum sistemi enfeksiyonları üst solunum yolu enfeksiyonu(%12) ve farenjit (%8) olmuştur. Ciddi enfeksiyonlar tedavi edilen tüm hastaların%12’sinde bildirilmiştir.

Bu çalışmada 12 - 17 yaş grubunda yer alan hasta sayısı 6-11 yaş grubuna göre %25 daha fazladır. Her bir alt grupta yer alan hastaların sayısı herhangi bir kesin yargıya ulaşmakiçin çok az olmakla birlikte, küçük yaş grubunda ciddi istenmeyen olaylar yaşayan veistenmeyen olaylar nedeniyle çalışmadan ayrılan hastaların oranları daha büyük yaş grubunakıyasla daha yüksektir. Enfeksiyonları olan hastaların oranı da küçük yaş grubunda dahayüksektir ancak ciddi enfeksiyonların oranları iki yaş grubunda benzerdir. Advers olaylar veinfüzyon reaksiyonlarının toplam oranları iki yaş grubunda benzerdir.

Pazarlama sonrası deneyim:

Hepatosplenik T-hücreli lenfomalar, geçici karaciğer enzim anormallikleri, lupus-benzeri sendromlar ve pozitif otoantikorlar pazarlama sonrası dönemde pediyatrik popülasyondabildirilmiş olan ciddi advers olaylardandır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri ve bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar (>65 yaş)

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, 65 yaş altındaki hastalara (%4.6) kıyasla, infliksimab artı metotreksat ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalarda ciddi enfeksiyon insidansı dahayüksektir (% 11.3). Tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, ciddi enfeksiyoninsidansı 65 yaş altı hastalarda %2.7’ye kıyasla, 65 yaş ve üzeri hastalarda %5.2’dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Direkt toksik etkiler görülmeksizin, tek doz halinde 20 mg/kg’a kadar ilaç uygulanmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Tümör nekrozis faktör alfa inhibitörleri ATC kodu: L04AB02

REMSİMA bir biyobenzer üründür.

İnfliksimab, tümör nekroz faktör alfa’nın (TNFa) hem çözünebilen, hem de transmembranöz formlarına yüksek afinite ile bağlanan, ama lenfotoksin a’ya (TNFB) bağlanmayan kimerik birinsan-mürin monoklonal antikorudur. Çok sayıda in-vitro incelemede infliksimabın TNFa’nınfonksiyonel aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir. İnfliksimab, yapısal insan TNFaekspresyonu sonucunda poliartrit gelişen transgenik farelerde hastalığı engeller; hastalığınortaya çıkmasından sonra uygulandığında, erozyonlu eklemlerin iyileşmesini sağlar. In vivoolarak infliksimab, insan TNFa’sı ile stabil kompleksler oluşturur; bu süreç TNFa’dabiyoaktivite kaybıyla paralel gider.

Romatoid artritli hastaların eklemlerinde TNFa konsantrasyonlarının yükseldiği ve bunun hastalık aktivitesindeki artış ile korele olduğu bulunmuştur. Romatoid artritte infliksimab iletedavi, enflamatuvar hücrelerin eklemdeki enflamasyonlu bölgelere infiltrasyonunuazaltmasının yanısıra hücresel adezyon, kimyasal çekim ve doku degradasyonu olaylarındaaracılık eden moleküllerin ekspresyonunu da azaltmıştır. İnfliksimab tedavisinden sonra,hastalardaki serum interlökin 6 (IL-6) ve C reaktif protein (CRP) düzeylerinde bazal dönemegöre düşüş ve hemoglobin düzeyleri düşük olan romatoid artrit hastalarının hemoglobindüzeylerinde bazal döneme göre artış görülmüştür. Ayrıca periferik kandaki lenfositlerde,tedavi edilmemiş hastaların hücrelerine kıyasla gerek sayı anlamında gerekse in vitromitojenik stimülasyona karşı proliferatif yanıt olarak belirgin düşüşler görülmemiştir.Psöriyazis hastalarında, infliksimab tedavisi epidermal enflamasyonda azalma ve psöriyatikplaklarda keratinosit farklılaşmasının normale dönmesi ile sonuçlanmıştır. Psöriyatik artritte,infliksimab ile kısa süreli tedavi, sinoviyum ve psöriyatik derideki T-hücre sayısı ve kandamarlarını azaltmıştır.

İnfliksimab uygulamasından önce ve 4 hafta sonrasında alınan kolon biyopsilerinin histolojik incelemesi, saptanabilir TNFa düzeylerinde önemli miktarda azalmalar olduğunu göstermiştir.Crohn hastalığı olan kişilerin infliksimab ile tedavisi, sıklıkla yüksek bulunan serumenflamatuvar belirteci CRP düzeylerinde önemli oranda azalma ile de ilişkili bulunmuştur.İnfliksimab ile tedavi edilen hastalarda total periferik lökosit sayısı minimal düzeydeetkilenmiş olmakla birlikte lenfositler, monositler ve nötrofillerdeki değişiklikler, normalsınırlara doğru bir kaymayı yansıtmaktadır. İnfliksimab ile tedavi edilen hastaların periferikkanındaki mononükleer hücrelerin, tedavi görmeyen hastalarınkine kıyasla, uyarılara karşıverdiği proliferatif yanıtı azalmamış, uyarılmış periferik kan mononükleer hücrelerinin sitokinüretimlerinde, infliksimab tedavisinden sonra önemli değişiklik görülmemiştir. İntestinalmukoza biyopsisi ile elde edilen lamina propria mononükleer hücrelerinin incelenmesiyle,infliksimab tedavisinin TNFa ve interferon y ekspresyonu yapabilen hücrelerin sayısındaazalmaya yol açtığı görülmüştür. Yapılan ilave histolojik çalışmalar infliksimabın,enflamatuvar hücrelerin ince barsakların tutulan bölgelerine infiltrasyonunu ve bubölgelerdeki enflamasyon belirteçlerinin varlığını azalttığını göstermiştir. Bağırsakmukozasının endoskopla incelendiği çalışmalar infliksimabla tedavi edilen hastalardamukozal iyileşme olduğunu göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Erişkin romatoid artriti

İnfliksimabın etkililiği, iki çok-merkezli, randomize, çift-kör, pivotal klinik çalışmada (ATTRACT ve ASPIRE) değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da, stabil dozlarda folikasidin, oral kortikosteroidlerin (<10 mg/gün) ve/veya non-steroidal antienflamatuar ilaçların(NSAEİ’lar) eşzamanlı kullanımına izin verilmiştir.

Birincil sonlanım noktaları, Amerikan Romatoloji Koleji kriterleriyle (ATTRACT için ACR20, ASPIRE için dönüm noktası ACR-N) değerlendirildiği şekilde belirti vesemptomlarda azalma, yapısal eklem hasarının önlenmesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşmeolmuştur. Belirti ve semptomlarda azalma, hem hassas, hem de şiş eklemlerin sayısında veaşağıdaki 5 kriterden 3’ünde en az %20 iyileşme (ACR20) olarak tanımlanmıştır: (1)değerlendiricinin global değerlendirmesi, (2) hastanın global değerlendirmesi, (3)fonksiyonel/özürlülük ölçütü, (4) görsel analog ağrı skalası ve (5) eritrosit sedimantasyon hızıya da C-reaktif protein. ACR-N’de ACR20 ile aynı kriterler kullanılmaktadır; bunlar, şişeklem sayısındaki, hassas eklem sayısındaki en düşük yüzde iyileşme ve ACR yanıtının kalan5 bileşeninin medyan değeri alınarak hesaplanmaktadır. Hem ellerde, hem de ayaklardayapısal eklem hasarı (erozyonlar ve eklem boşluğu daralması), toplam van der Heijde-modifiye Sharp skorunda (0-440) başlangıca kıyasla değişiklik ile ölçülmüştür. Hastalarınfiziksel fonksiyonunda başlangıç skorlarına kıyasla zamana karşı meydana gelen ortalamadeğişikliği ölçmek için, Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ; skala 0-3) kullanılmıştır.

ATTRACT çalışması; metotreksat ile tedaviye karşın aktif romatoid artriti olan 428 hastada yapılan plasebo-kontrollü bir çalışmada, hafta 30, 54 ve 102’deki yanıtları değerlendirmiştir.Hastaların yaklaşık %50’sinin fonksiyonel Sınıf III’e dahil olduğu saptanmıştır. Hastalar hafta0, 2 ve 6’da ve bunun ardından 4 ya da 8 haftada bir olmak üzere plasebo, 3 mg/kg ya da 10mg/kg infliksimab almıştır. Tüm hastalar, çalışmaya kaydedilmeden önce 6 aydır stabilmetotreksat dozları almaktaydı (medyan 15 mg/hafta) ve çalışma boyunca stabil dozlardakalmaları öngörülmüştür.

Hafta 54’te elde edilen bulgular (ACR20, toplam van der Heijde-modifiye Sharp skoru ve HAQ), Tablo 3’te gösterilmiştir. Hafta 30 ve 54’de tüm infliksimab gruplarında tek başınametotreksata kıyasla daha yüksek derecelerde klinik yanıt (ACR50 ve ACR70) gözlenmiştir.

Hafta 54’de tüm infliksimab gruplarında yapısal eklem hasarı (erozyonlar ve eklem boşluğu daralması) progresyon hızında azalma gözlenmiştir (Tablo 3).

Hafta 54’de gözlenen etkiler, hafta 102’ye kadar korunmuştur. Bazı hastaların tedaviden ayrılması nedeniyle, infliksimab ile tek başına metotreksat grubu arasındaki etki farkınınbüyüklüğü tanımlanamamaktadır.

Tablo 3: 54. haftada ACR20, Yapısal Eklem Hasarı ve Fiziksel Fonksiyon üzerindeki etkiler - ATTRACT

a kontrol = Tüm hastalarda, çalışmaya kaydedilmeden önce 6 ay boyunca stabil metotreksat dozlarıyla tedaviye karşın aktif RA bulunmaktaydı ve çalışma boyunca stabil dozlarda kalmaları öngörülmüştür. Stabildozlarda oral kortikosteroidlerin (<10 mg/gün) ve/veya NSAEİ’ların eşzamanlı kullanımına izin verilmiş ve folattakviyesi verilmiştir.

b tüm infliksimab dozları metotreksat ve folat ile kombinasyon halinde verilmiş, bazıları kortikosteroidler

ve/veya NSAEİ’lar kullanmıştır

c her bir infliksimab tedavi grubu için kontrole karşı p<0.001 d daha büyük değerler, daha fazla eklem hasarını göstermektedir.

e HAQ = Sağlık Değerlendirme Anketi; daha büyük değerler daha az özürlülüğü göstermektedir.

ASPIRE çalışması, erken dönem (hastalık süresi < 3 yıl, medyan 0.6 yıl) aktif romatoid artriti olan (medyan şiş ve hassas eklem sayısı sırasıyla 19 ve 31), daha önce metotreksatkullanmamış 1004 hastada hafta 54’deki yanıtları değerlendirmiştir. Tüm hastalar metotreksat(hafta 8’de 20 mg/hafta’ya optimize edilmiş olmak üzere) ve hafta 0, 2 ve 6’da ve bununardından 8 haftada bir olmak üzere plasebo, 3 mg/kg ya da 6 mg/kg infliksimab almıştır.Hafta 54’te elde edilen bulgular Tablo 4’te gösterilmiştir.

54 haftalık tedaviden sonra, ACR20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hastaların oranı ile yapılan ölçümlere göre, her iki infliksimab dozu + metotreksat, belirti ve semptomlarda tek başınametotreksata kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha büyük bir iyileşme sağlamıştır.

ASPIRE çalışmasında, hastaların %90’dan fazlasının en az iki değerlendirilebilir röntgen filmi mevcuttu. Hafta 30 ve 54’de, yapısal hasarın progresyon hızında, infliksimab dozu +metotreksat gruplarında tek başına metotreksata kıyasla azalma gözlenmiştir.

Tablo 4: 54. haftada ACRn, Yapısal Eklem Hasarı ve Fiziksel Fonksiyon üzerindeki etkiler - ASPIRE

Toplam van der Heijde-modifiye Sharp skorunda başlangıca kıyasla değişiklik^b

Ortalama ± SD^a 3.70 ± 9.610.42 ± 5.820.51 ± 5.550.46 ± 5.68

Medyan 0.430.000.000.00

HAQ’da hafta 30’dan hafta 54’e kadar başlangıca kıyasla iyileşme (zamana göre ortalaması alınmış)^c

Ortalama ± SD^d_0.68 ± 0.63_0.80 ± 0.65 0.88 ± 0.650.84 ± 0.65

a her bir infliksimab tedavi grubu için kontrole karşı p<0.001

b daha büyük değerler, daha fazla eklem hasarını göstermektedir.

c HAQ = Sağlık Değerlendirme Anketi; daha büyük değerler daha az özürlülüğü göstermektedir. d plasebo + MTX’e karşı, 3 mg/kg ve 6 mg/kg tedavi grupları için sırasıyla p = 0.030 ve <0.001

Romatoid artritte doz titrasyonunu destekleyen veriler, ATTRACT, ASPIRE ve START çalışmalarından elde edilmiştir. START, randomize, çok-merkezli, çift-kör, 3 kollu, paralel-gruplu bir güvenlilik çalışmasıdır. Çalışma kollarından birinde (grup 2, n=329), yeterli yanıtgöstermeyen hastalarda 3’ten 9 mg/kg’a kadar 1.5 mg/kg’lık artımlarla doz titrasyonuna izinverilmiştir. Bu hastaların büyük kısmında (%67) hiç doz titrasyonu gerekmemiştir. Doztitrasyonu gereken hastaların %80’inde klinik yanıta ulaşılmış ve bunların büyük kısmında(%64) yalnızca 1.5 mg/kg’lık bir ayarlama gerekmiştir.

Erişkin Crohn hastalığı

Orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığında indüksiyon tedavisi

Randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir doz-yanıt çalışmasında, aktif Crohn hastalığı (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) > 220 < 400) olan 108 hastada infliksimab ile tekdoz tedavinin etkililiği değerlendirilmiştir. Bu 108 hastanın 27’sine, tavsiye edilen dozda (5mg/kg infliksimab) tedavi uygulanmıştır. Tüm hastalarda önceki konvansiyonel terapilereyanıt yetersiz olmuştur. Stabil dozlarda konvansiyonel terapilerin eşzamanlı kullanımına izinverilmiş ve hastaların %92’si bu terapileri almaya devam etmiştir.

Birincil sonlanım noktası, klinik yanıt (Crohn hastalığı için tıbbi ürün kullanımında artış ya da cerrahi olmaksızın hafta 4’deki değerlendirmede CDAI’de başlangıca kıyasla > 70 puanazalma olarak tanımlanmaktadır) gözlenen hastaların oranı olmuştur. Hafta 4’te yanıtgözlenen hastalar hafta 12’ye kadar takip edilmiştir. İkincil sonlanım noktaları, hafta 4’teklinik remisyonda (CDAI < 150) olan hastaların oranını ve zamana karşı klinik yanıtıiçermiştir.

Tek dozun uygulanmasını takiben, hafta 4’te, 5 mg/kg dozda infliksimab ile tedavi uygulanan hastaların 22/27’sinde (%81), plasebo uygulanan hastaların ise 4/25’inde (%16) klinik yanıtgözlenmiştir (p<0.001). Yine hafta 4’te, infliksimab ile tedavi uygulanan hastaların13/27’sinde (%48), plasebo uygulanan hastaların ise 1/25’inde (%4) klinik remisyon (CDAI <150) saptanmıştır. Maksimum yanıt hafta 4’de olmak üzere, 2 hafta içinde yanıt gözlenmiştir.Onikinci haftadaki son gözlemde, infliksimab ile tedavi uygulanan hastaların 13/27’sinin(%48) hâlâ yanıt verdiği görülmüştür.

Erişkinlerde orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığında idame tedavisi

İnfliksimab ile tekrarlanan infüzyonların etkililiği, 1 yıllık bir klinik çalışmada (ACCENT I) araştırılmıştır. Orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı (CDAI > 220 < 400) olan toplam 573hasta, hafta 0’da 5 mg/kg’lık tek bir infüzyon almıştır. Çalışmaya kaydedilen 580 hastanın178’i (%30.7) endikasyonda tanımlanan popülasyona karşılık gelen şiddetli hastalığı olanlarolarak (CDAI skoru > 300 ve eşzamanlı kortikosteroid ve/veya immünosupresanlar)tanımlanmıştır (bkz. bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar). Hafta 2’de, tüm hastalar klinik yanıtaçısından değerlendirilmiş ve 3 tedavi grubundan birine randomize edilmiştir; bir plaseboidame grubu, 5 mg/kg idame grubu ve 10 mg/kg idame grubu. 3 grubun tümüne, hafta 2, 6 vebunun ardından 8 haftada bir olmak üzere tekrarlanan infüzyonlar uygulanmıştır.

Randomize edilen 573 hastanın 335’inde (%58) hafta 2’de klinik yanıt saptanmıştır. Bu hastalar, hafta 2’de yanıt verenler olarak sınıflandırılmış ve birincil analize dahil edilmiştir(bkz. Tablo 5). Hafta 2’de yanıt vermeyenler olarak sınıflandırılan hastaların %32’sinin(26/81) plasebo idame grubunda olduğu saptanmış ve infliksimab grubundaki hastaların%42’sinin (68/163) hafta 6’da klinik yanıta ulaştığı görülmüştür. Bunun ardından, geç yanıtverenlerin sayısı açısından gruplar arasında fark görülmemiştir.

Eş birincil sonlanım noktaları, hafta 30’da klinik remisyonda (CDAI < 150) olan hastaların oranı ve hafta 54’e kadar yanıt kaybına kadar geçen zaman olarak belirlenmiştir.Kortikosteroidlerin azaltılarak kesilmesine hafta 6’dan sonra izin verilmiştir.

Tablo 5: Yanıt ve remisyon hızı üzerindeki etkiler, ACCENT I’e ait veriler (Hafta 2’de yanıt verenler)

a CDAI’de > %25 ve > 70 puan azalma

b Başlangıçta kortikosteroid almakta olan hastalardan, hem hafta 30’da, hem de 54’te CDAI < 150 ve Hafta 54’ten önceki 3 ay içinde kortikosteroid almayanlar.

ACCENT I (Hafta 2’de yanıt verenler)

Hafta 14’ten itibaren, tedaviye yanıt vermiş ancak daha sonra klinik yanıtı kaybetmiş olan hastaların başta randomize edildikleri dozdan 5 mg/kg daha yüksek bir infliksimab dozunageçmelerine izin verilmiştir. 5 mg/kg infliksimab dozunda hafta 14’ten sonra klinik yanıtıkaybeden hastaların %89’u (50/56) 10 mg/kg infliksimab dozuyla tedaviye yanıt vermiştir.

Hafta 30 ve 54’te, infliksimab idame gruplarındaki hastalarda plasebo idame grubuna kıyasla yaşam kalitesi ölçütlerinde iyileşmeler, hastalıkla ilgili hospitalizasyonlarda ve kortikosteroidkullanımında azalma görülmüştür.

Orta ila şiddetli Crohn hastalığı olan (CDAI > 220 < 400), daha önce biyolojik ürünler ve immünosupresanlar kullanmamış olan ve medyan hastalık süresi 2.3 yıl olan 508 yetişkinhastada yapılan randomize, çift-kör bir aktif komparatör çalışmasında (SONIC), AZA ile yada AZA olmaksızın infliksimab değerlendirilmiştir. Başlangıçta, hastaların %27.4’ü sistemikkortikosteroidler, %14.2’si budesonid ve %54.3’ü 5-ASA bileşikleri almaktaydı. Hastalar,AZA monoterapisi, infliksimab monoterapisi ya da infliksimab + AZA kombinasyon terapisialmak üzere randomize edilmiştir. İnfliksimab, hafta 0, 2, 6’da ve sonra 8 haftada bir 5 mg/kgdozda uygulanmıştır. AZA, günde 2.5 mg/kg dozda verilmiştir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, hafta 26’da kortikosteroidsiz klinik remisyondur (klinik remisyonda (CDAI < 150) olan ve en az 3 haftadır >6 mg/gün oral sistemik kortikosteroidler(prednizon ya da eşdeğeri) ya da budesonid almayan hastalar olarak tanımlanmıştır). Bulgulariçin bkz. Tablo 6. Hafta 26’da mukozal iyileşme saptanan hastaların oranları, infliksimab +AZA kombinasyonu (%43.9, p<0.001) ve infliksimab monoterapi gruplarında (%30.1,p=0.023) AZA monoterapi grubuna (%16.5) kıyasla anlamlı derecede daha büyük olmuştur.

Tablo 6: Hafta 26’da kortikosteroidsiz klinik remisyona ulaşan hastaların yüzdesi, SONIC

* p değerleri, AZA monoterapisine karşı her bir infliksimab tedavi grubunu temsil etmektedir

Hafta 50’de de kortikosteroidsiz klinik remisyona ulaşılmasında benzer eğilimler gözlenmiştir. Ayrıca, infliksimab ile IBDQ ile ölçülen yaşam kalitesinde de iyileşmegözlenmiştir.

Fistülizan aktif Crohn hastalığında indüksiyon tedavisi

Fistülizan Crohn hastalığı olan ve en az 3 aydır süren fistülleri bulunan 94 hastada yapılan randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada etkililik değerlendirmesi yapılmıştır. Buhastaların 31’i, infliksimab 5 mg/kg ile tedavi edilmiştir. Hastaların yaklaşık %93’ü daha önceantibiyotik ya da immünosupresif terapisi almıştır.

Stabil dozlarda konvansiyonel terapilerin eşzamanlı kullanımına izin verilmiştir ve hastaların %83’ü bu terapilerin en az birini almaya devam etmiştir. Hastalar hafta 0, 2 ve 6’da üç dozolmak üzere ya plasebo, ya da infliksimab almıştır. Hastalar 26. haftaya kadar izlenmiştir.Birincil sonlanım noktası, klinik yanıt görülen hastaların oranı olmuştur; bunun tanımı şöyleyapılmıştır: Crohn hastalığı için tıbbi ürün kullanımında artış ya da cerrahi olmaksızın, en aziki ardışık vizitte (4 hafta arayla) hafifçe bastırıldığında akan fistüllerin sayısında başlangıcakıyasla > %50 azalma.

İnfliksimab ile tedavi edilen ve 5 mg/kg doz rejimi uygulanan hastaların %68’inde (21/31), plasebo uygulanan hastaların ise %26’sında (8/31) klinik yanıt saptanmıştır (p=0.002).İnfliksimab ile tedavi edilen grupta yanıtın başlamasına kadar geçen medyan zaman 2 haftaolmuştur. Yanıtın medyan süresi 12 hafta olmuştur. Ayrıca, tüm fistüllerin kapanması,infliksimab ile tedavi edilen hastaların %55’inde, plasebo uygulanan hastaların ise %13’ündesağlanmıştır (p=0.001)

Fistülizan aktif Crohn hastalığında idame tedavisi

Fistülizan Crohn hastalığı olan hastalarda infliksimab ile tekrarlanan infüzyonların etkililiği, 1 yıllık bir klinik çalışmada araştırılmıştır (ACCENT II). Toplam 306 hasta, hafta 0, 2 ve 6’da 5mg/kg olmak üzere 3 doz infliksimab almıştır. Başlangıçta, hastaların %87’sinde perianalfistüller, %14’ünde abdominal fistüller ve %9’unda rektovajinal fistüller mevcuttur. Medyan

CDAI skoru 180’dir. Hafta 14’te, 282 hasta klinik yanıt açısından değerlendirilmiş ve hafta 46’ya kadar 8 haftada bir olmak üzere plasebo ya da 5 mg/kg infliksimab almak üzererandomize edilmiştir.

Hafta 14’te yanıt verenler (195/282) birincil sonlanım noktası (randomizasyondan yanıtın kaybına kadar geçen süre) açısından analiz edilmiştir (bkz. Tablo 7). Kortikosteroidlerinazaltılarak kesilmesine hafta 6’dan sonra izin verilmiştir.

Tablo 7: Yanıt hızı üzerindeki etkiler, ACCENT Il’ye ait veriler (Hafta 14’te yanıt verenler)

a Akan fistüllerin sayısında > 4 haftalık bir periyot boyunca başlangıca kıyasla > %50’lik azalma b Hiç akan fistülün bulunmaması

Hafta 22’den itibaren, tedaviye yanıt vermiş ancak daha sonra klinik yanıtı kaybetmiş olan hastalar, 8 haftada bir olmak üzere başta randomize edildikleri dozdan 5 mg/kg daha yüksekbir infliksimab dozunda aktif tekrar-tedavisine geçiş yapmak için uygun bulunmuştur. 5mg/kg infliksimab dozu uygulanan ve hafta 22’den sonra fistül yanıtının kaybolmasınedeniyle geçiş yapan hastaların %57’si (12/21) 10 mg/kg infliksimab ile 8 haftada biruygulanan tekrar-tedavisine yanıt vermiştir.

Plasebo ile infliksimab arasında, tüm fistüllerde hafta 54’e kadar devam eden kapanma saptanan hastaların oranı açısından, proktalji, abseler ve idrar yolu enfeksiyonu gibisemptomlar veya tedavi sırasında yeni gelişen fistüllerin sayısı açısından anlamlı bir farkgörülmemiştir.

İnfliksimab ile 8 haftada bir uygulanan idame tedavisi, hastalıkla ilgili hospitalizasyonları ve cerrahi müdahaleleri plaseboya kıyasla anlamlı derecede azaltmıştır. Ayrıca, kortikosteroidkullanımında azalma ve yaşam kalitesinde iyileşmeler gözlenmiştir.

Erişkinlerde ülseratif kolit

İnfliksimabın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti olan (Mayo skoru 6 ila 12; Endoskopi alt skoru >2) ve konvansiyonel terapilere [oral kortikosteroidler,aminosalisilatlar ve/veya immünomodülatörler (6-MP, AZA)] yetersiz yanıt veren erişkinhastalarda yapılan randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü iki klinik çalışmada (ACT 1 ve ACT2) değerlendirilmiştir. Stabil dozlarda oral aminosalisilatların, kortikosteroidlerin ve/veyaimmünomodülatör ajanların eşzamanlı kullanımına izin verilmiştir. Hastalar her iki çalışmadahafta 0, 2, 6, 14 ve 22’de ve ACT 1’de hafta 30, 38 ve 46’da plasebo, 5 mg/kg infliksimab yada 10 mg/kg infliksimab almak üzere randomize edilmiştir. Kortikosteroidlerin azaltılarakkesilmesine hafta 8’den sonra izin verilmiştir.

Tablo 8: Hafta 8 ve 30’da klinik yanıt, klinik remisyon ve mukozal iyileşme üzerindeki etkiler. ACT 1 ve 2’ye ait birleşik veriler

a her bir infliksimab tedavi grubu için plaseboya karşı p<0.001

İnfliksimabın hafta 54’e kadar etkililiği ACT 1 çalışmasında değerlendirilmiştir.

Hafta 54’de, birleşik infliksimab tedavi grubundaki hastaların %44.9’unun, plasebo tedavi grubundaki hastaların ise %19.8’sinin klinik yanıtta olduğu saptanmıştır (p<0.001). Hafta54’te klinik remisyon ve mukozal iyileşme saptanan hastaların oranı birleşik infliksimabtedavi grubunda plasebo tedavi grubuna kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %34.6 ve%16.5, p<0.001 ve %46.1 ve %18.2, p<0.001). Hafta 54’te sürekli yanıtta ve sürekliremisyonda olan hastaların oranları, birleşik infliksimab tedavi grubunda plasebo tedavigrubuna kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %37.9 ve %14.0, p<0.001 ve %20.2 ve %6.6,

p<0.001).

Klinik remisyonda kalırken kortikosteroidleri bırakabilen hastaların oranı, birleşik infliksimab tedavi grubunda plasebo tedavi grubuna kıyasla hem hafta 30’da (%22.3 ve %7.2, p<0.001,birleşik ACT 1 ve ACT 2 verileri), hem de hafta 54’te (%21.0 ve %8.9, p=0.022, ACT 1verileri) daha yüksek olmuştur.

ACT 1 ve ACT 2 çalışmalarında ve bu çalışmaların uzatmalarında elde edilen ve havuz halinde birleştirilen verilerin başlangıçtan itibaren 54 hafta için analizi, infliksimab tedavisiile ülseratif kolit ile ilgili hospitalizasyonlarda ve cerrahi prosedürlerde azalma olduğunugöstermiştir. Ülseratif kolit ile ilgili hospitalizasyonların sayısı, 5 ve 10 mg/kg infliksimabtedavi gruplarında plasebo grubundan anlamlı derecede daha az olmuştur (100 gönüllü-yılbaşına ortalama hospitalizasyon sayısı: 21 ve 19, plasebo grubunda 40; sırasıyla p=0.019 vep=0.007). Ülseratif kolit ile ilgili cerrahi prosedürlerin sayısı da 5 ve 10 mg/kg infliksimabtedavi gruplarında plasebo grubundan anlamlı derecede daha az olmuştur (100 gönüllü-yılbaşına ortalama cerrahi prosedür sayısı: 22 ve 19, plasebo grubunda 34; sırasıyla p=0.145 ve

p=0.022).

Çalışma ajanının ilk infüzyonunu takiben 54 hafta içinde herhangi bir zamanda kolektomi yapılan gönüllülerin oranı ACT 1 ve ACT 2 çalışmalarından ve bu çalışmalarınuzatmalarından toplanmış ve havuz halinde birleştirilmiştir. Kolektomi yapılan gönüllülerinsayısı 5 mg/kg infliksimab grubunda (28/242 ya da %11.6 [anlamlı değil]) ve 10 mg/kginfliksimab grubunda (18/242 ya da %7.4 [p=0.011]) plasebo grubuna göre (36/244; %14.8)daha az olmuştur.

Kolektomi insidansındaki azalma, orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti olan ve IV kortikosteroidlere yanıt vermeyen, dolayısıyla kolektomi riski daha yüksek olan hospitalizehastalarda (n=45) yapılan başka bir randomize, çift-kör çalışmada da (C0168Y06)incelenmiştir. Tek doz 5 mg/kg infliksimab alan hastalarda çalışma infüzyonunu takiben 3 ayiçinde gerçekleştirilen kolektomi sayısı plasebo alan hastalardakine kıyasla anlamlı derecededaha az olmuştur (sırasıyla %29.2 ve %66.7, p=0.017).

ACT 1 ve ACT 2’de, hastalığa özgü bir ölçüt olan IBDQ’daki iyileşme ile ve jenerik 36 maddelik kısa form anket SF-36’daki iyileşme ile doğrulandığı üzere, infliksimab yaşamkalitesini artırmıştır.

Erişkinlerde ankilozan spondilit

İnfliksimabın etkililiği ve güvenliliği, aktif ankilozan spondiliti olan (Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi [BASDAI] skoru > 4 ve spinal ağrı 1-10 arası bir skalada>4) hastalarda yapılan iki çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada

değerlendirilmiştir.

3 aylık bir çift-kör faz içeren ilk çalışmada (P01522) 70 hasta, hafta 0, 2, 6’da 5 mg/kg infliksimab ya da plasebo almıştır (her bir grupta 35 hasta). Hafta 12’de, plasebo hastaları, 6haftada bir olmak üzere ve hafta 54’e kadar infliksimab 5 mg/kg tedavisine geçirilmiştir.Çalışmanın ilk yılından sonra, 53 hasta açık etiketli bir uzatma çalışmasına alınarak hafta102’ye kadar devam etmiştir.

İkinci klinik çalışmada (ASSERT), 279 hasta, hafta 0, 2 ve 6’da ve bunun ardından hafta 24’e kadar 6 haftada bir olmak üzere plasebo (Grup 1, n=78) ya da 5 mg/kg infliksimab (Grup 2,n=201) almak üzere randomize edilmiştir. Bunun ardından, tüm gönüllüler 6 haftada birolmak üzere hafta 96’ya kadar infliksimab alarak çalışmaya devam etmiştir. Grup 1, 5 mg/kginfliksimab almıştır. Grup 2’de, hafta 36’daki infüzyondan itibaren, 2 ardışık vizitte BASDAIskoru > 3 olan hastalar 6 haftada bir olmak üzere hafta 96’ya kadar 7.5 mg/kg infliksimabalmıştır.

ASSERT’te, belirti ve semptomlarda iyileşme hafta 2 gibi erken bir dönemde gözlenmiştir. Hafta 24’te, ASAS 20 değerlendirmesiyle saptanan yanıt verenler, plasebo grubunda 15/78(%19), 5 mg/kg infliksimab grubunda ise 123/201 (%61) olmuştur (p<0.001). Grup 2’deki 95gönüllü 6 haftada bir olmak üzere 5 mg/kg infliksimaba devam etmiştir. Hafta 102’de, 80gönüllünün infliksimab tedavisine hâlâ devam ettiği ve bunların 71’inin (%89) ASAS 20’yegöre yanıt verenler olduğu saptanmıştır.

P01522’de de belirti ve semptomlarda iyileşme hafta 2 gibi erken bir dönemde gözlenmiştir. Hafta 12’de, BASDAI 50’ye göre yanıt verenlerin sayısı plasebo grubunda 3/35 (%9), 5mg/kg grubunda ise 20/35 (%57) olmuştur (p<0.01). 6 haftada bir olmak üzere 5 mg/kg dozadevam eden gönüllülerin sayısı 53 olmuştur. Hafta 102’de, 49 gönüllünün infliksimabtedavisine hâlâ devam ettiği ve bunların 30’unun (%61) BASDAI 50’ye göre yanıt verenlerolduğu saptanmıştır.

Her iki çalışmada da, BASFI ile ölçülen fiziksel fonksiyon ve yaşam kalitesi ve SF-36’nın fiziksel bileşen skoru da anlamlı derecede iyileşmiştir.

Erişkinlerde psöriyatik artrit

Etkililik ve güvenlilik, aktif psöriyatik artriti olan hastalarda yapılan iki çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir.

İlk klinik çalışmada (IMPACT), infliksimabın etkililiği ve güvenliliği, aktif poliartiküler psöriyatik artriti olan 104 hastada araştırılmıştır. 16 haftalık çift-kör faz sırasında, hastalarhafta 0, 2, 6 ve 14’te (her bir grupta 52 hasta) 5 mg/kg infliksimab ya da plasebo almıştır (herbir grupta 52 hasta). Hafta 16’dan itibaren, plasebo hastaları infliksimaba geçirilmiş ve bununardından tüm hastalar 8 haftada bir olmak üzere hafta 46’ya kadar 5 mg/kg infliksimabalmıştır. Çalışmanın ilk yılından sonra, 78 hasta açık etiketli bir uzatma çalışmasına alınarakhafta 98’e kadar devam etmiştir.

İkinci klinik çalışmada (IMPACT 2), infliksimabın etkililiği ve güvenliliği, aktif psöriyatik artriti olan (> 5 şiş eklem ve > 5 hassas eklem) 200 hastada araştırılmıştır. Hastaların %46’sıstabil dozlarda metotreksat almaya devam etmiştir (< 25 mg/hafta). 24 haftalık çift-kör fazsırasında, hastalar hafta 0, 2, 6, 14 ve 22’de 5 mg/kg infliksimab ya da plasebo almıştır (herbir grupta 100 hasta). Hafta 16’da, hem şiş, hem de hassas eklem sayılarında başlangıcakıyasla < %10 iyileşme görülen 47 plasebo hastası infliksimab indüksiyonuna (erken kaçış)geçirilmiştir. Hafta 24’te, plasebo uygulanan tüm hastalar infliksimab indüksiyonunageçirilmiştir. Doz uygulamasına tüm hastalarda hafta 46’ya kadar devam edilmiştir.

IMPACT ve IMPACT 2’de elde edilen temel etkililik bulguları aşağıdaki Tablo 9’da gösterilmiştir:

Tablo 9: IMPACT ve IMPACT 2’de ACR ve PASI üzerindeki etkiler

* Eksik verileri olan gönüllülerin yanıt vermeyenler olarak dahil edildiği ITT analizi

a IMPACT’a ait hafta 98 verileri, açık etiketli uzatma kısmına giren, plasebodan infliksimaba geçirilmiş hastaları ve infliksimab hastalarını birleşik olarak içermektedir

b IMPACT’ta başlangıçta PASI > 2.5 olan hastalara, IMPACT 2’de başlangıçta BSA psöriyasis deri tutulumu >%3 olan hastalara dayanmaktadır

** IMPACT için PASI 75 skoru düşük N nedeniyle dahil edilmemiştir; IMPACT 2’de, hafta 24’te plaseboya karşı infliksimab için p<0.001

IMPACT ve IMPACT 2’de, klinik yanıtlar 2. hafta gibi erken bir dönemde gözlenmiş ve sırasıyla hafta 98’e ve hafta 54’e kadar korunmuştur. Etkililik, eşzamanlı metotreksatkullanımı ile ya da eşzamanlı metotreksat kullanımı olmaksızın gösterilmiştir. İnfliksimab iletedavi edilen hastalarda, psöriyatik artritin periferik aktivite karakteristiğine aitparametrelerde (şiş eklemlerin sayısı, ağrılı/hassas eklemlerin sayısı, daktilit ve entesopativarlığı gibi) azalmalar gözlenmiştir.

IMPACT 2’de, radyografik değişiklikler değerlendirilmiştir. Ellerin ve ayakların radyografları, başlangıçta, hafta 24 ve 54’te toplanmıştır. Toplam modifiye vdH-S skorundabaşlangıca kıyasla değişiklik ile ölçüldüğü şekilde, hafta 24’teki birincil sonlanım noktasındaplasebo ile karşılaştırma yapıldığında infliksimab tedavisi, periferik eklem hasarınınprogresyon hızını azaltmıştır (ortalama ± SD skor plasebo grubunda 0.82 ± 2.63, infliksimabgrubunda ise -0.70 ± 2.53; p<0.001). İnfliksimab grubunda, toplam modifiye vdH-Sskorundaki ortalama değişiklik hafta 54’teki zaman noktasında 0’ın altında kalmıştır.

İnfliksimab ile tedavi edilen hastalar, HAQ ile değerlendirilen fiziksel fonksiyonda anlamlı iyileşme göstermiştir. Ayrıca, IMPACT 2’de SF-36’nın fiziksel ve mental bileşen özetskorları ile yapılan ölçümlerde, sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde de anlamlı iyileşmelergösterilmiştir.

Erişkinlerde psöriyasis

İnfliksimabın etkililiği, iki çok-merkezli, randomize, çift-kör çalışmada değerlendirilmiştir: SPIRIT ve EXPRESS. Her iki çalışmaya, plak tip psöriyasisi olan (Vücut Yüzey Alanı [BSA]> %10 ve Psöriyasis Alan ve Şiddet İndeksi [PASI] skoru > 12) hastalar dahil edilmiştir. Heriki çalışmada birincil sonlanım noktası, hafta 10’da PASI skorunda başlangıca kıyasla > %75iyileşme sağlanan hastaların yüzdesi olarak belirlenmiştir.

SPIRIT çalışmasında, infliksimab indüksiyon terapisinin etkililiği, plak tip psöriyasisi olan ve daha önce PUVA ya da sistemik terapi almış olan 249 hastada değerlendirilmiştir. Hastalarahafta 0, 2 ve 6’da 3 ya da 5 mg/kg infliksimab ya da plasebo infüzyonları uygulanmıştır. PGAskoru > 3 olan hastalar, hafta 26’da aynı tedavinin ilave bir infüzyonunu almak üzere uygunbulunmuştur.

SPIRIT çalışmasında, hafta 10’da PASI 75’e ulaşan hastaların oranı 3 mg/kg infliksimab grubunda %71.7, 5 mg/kg infliksimab grubunda %87.9 ve plasebo grubunda %5.9 olmuştur(p<0.001). Hafta 26’da (son indüksiyon dozundan yirmi hafta sonra), 5 mg/kg grubundakihastaların %30’unun ve 3 mg/kg grubundaki hastaların %13.8’inin PASI 75’e göre yanıtverenler oldukları saptanmıştır. Hafta 6 ile 26 arasında, psöriyasis semptomları kademeliolarak geri dönmüş, hastalığın relapsına kadar geçen medyan zaman > 20 hafta olmuştur.Rebound gözlenmemiştir.

EXPRESS çalışmasında, infliksimab indüksiyon ve idame terapisinin etkililiği, plak tip psöriyasisi olan 378 hastada değerlendirilmiştir. Hastalar hafta 0, 2 ve 6’da 5 mg/kginfliksimab ya da plasebo infüzyonları almış, bunun ardından plasebo grubunda 8 haftada birolmak üzere hafta 22’ye kadar, infliksimab grubunda ise hafta 46’ya kadar idame terapisiuygulanmıştır. Hafta 24’te, plasebo grubu infliksimab indüksiyon terapisine (5 mg/kg) vebunu takiben infliksimab idame terapisine (5 mg/kg) geçirilmiştir. Tırnak psöriyasisi, TırnakPsöriyasisi Şiddet İndeksi (NAPSI) kullanılarak değerlendirilmiştir. Hastaların %71.4’ü dahaönce PUVA, metotreksat, siklosporin ya da asitretin ile tedavi görmüştür, tedaviye dirençliolmaları bir gereklilik değildir. Temel bulgular Tablo 10’da sunulmuştur. İnfliksimab iletedavi uygulanan gönüllülerde, ilk vizitte (hafta 2) anlamlı PASI 50 yanıtları ve ikinci vizitte(hafta 6) PASI 75 yanıtları görülmüştür. Etkililik, daha önce sistemik terapilere maruz kalmışolan hasta alt grubunda, genel çalışma popülasyonuyla karşılaştırıldığında benzerbulunmuştur.

Tablo 10: Özet olarak PASI yanıtı, PGA yanıtı ve tüm tırnakları temizlenen hastaların _yüzdesi (Hafta 10, 24 ve 50’de) - EXPRESS_

a her bir infliksimab tedavi grubu için kontrole karşı p<0.001

b n = 292

c Analiz, başlangıçta tırnak psöriyasisi olan gönüllülere (gönüllülerin %81.8’i) dayanılarak yapılmıştır.

Başlangıçtaki ortalama NAPSI skorları, infliksimab ve plasebo grubunda 4.6 ve 4.3 olarak saptanmıştır.

DLQI’de (p<0.001) ve SF 36’nın fiziksel ve mental bileşen skorlarında (her bir bileşenin karşılaştırması için p<0.001) başlangıca kıyasla anlamlı iyileşmeler gösterilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik Crohn hastalığı (6 ila 17 yaş)

REACH çalışmasında, orta ila şiddetli, aktif Crohn hastalığı olan (medyan pediyatrik CDAI 40 olan) ve konvansiyonel terapilere yetersiz yanıt veren 112 hasta (6 ila 17 yaşında, medyanyaş 13.0 yıl) hafta 0, 2 ve 6’da 5 mg/kg infliksimab almıştır. Tüm hastaların stabil dozda 6-MP, AZA ya da MTX almakta olması şart koşulmuştur (%35’i başlangıçta aynı zamandakortikosteroidler almaktaydı). Hafta 10’da araştırmacı tarafından yapılan değerlendirmedeklinik yanıtta oldukları saptanan hastalar randomize edilmiş ve idame tedavisi rejimi olarak 8haftada bir ya da 12 haftada bir 5 mg/kg infliksimab almıştır. İdame tedavisi sırasında yanıtkaybı olduğu taktirde, daha yüksek bir doza (10 mg/kg) geçilmesine ve/veya doz aralıklarınınkısaltılmasına (8 haftada bir) izin verilmiştir. Değerlendirilebilir otuziki (32) pediyatrik hasta(8 haftada bir idame grubunda 9 gönüllü ve 12 haftada bir idame grubunda 23 gönüllü) geçişyapmıştır. Bu hastaların yirmidördünde (%75.0) geçiş yaptıktan sonra klinik yanıt yenidenkazanılmıştır.

Hafta 10’da klinik yanıtta olan gönüllülerin oranı %88.4 (99/112) olarak bulunmuştur. Hafta 10’da klinik remisyona ulaşan gönüllülerin oranı %58.9 (66/112) olarak bulunmuştur.

Hafta 30’da, klinik remisyonda olan gönüllülerin oranı 8 haftada bir idame tedavisi grubunda 12 haftada bir idame grubuna göre daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %59.6, 31/52 ve%35.3, 18/51; p=0.013). Hafta 54’teki rakamlar, 8 haftada bir idame tedavisi grubunda %55.8(29/52) ve 12 haftada bir idame tedavisi grubunda %23.5 (12/51) olarak bulunmuştur

(p<0.001).

Fistüller hakkındaki veriler, PCDAI skorlarından elde edilmiştir. 8 haftada bir ve 12 haftada bir idame grupları birlikte değerlendirildiğinde, başlangıçta fistülleri olan 22 gönüllünün%63.6’sının (14/22), %59.1’inin (13/22) ve %68.2’sinin (15/22) sırasıyla hafta 10, 30 ve 54’tetam fistül yanıtı gösterdiği saptanmıştır.

Ayrıca, başlangıç ile karşılaştırma yapıldığında, yaşam kalitesinde ve boyda istatistiksel ve klinik olarak anlamlı iyileşmeler ve kortikosteroid kullanımında anlamlı bir azalmagözlenmiştir.

Pediyatrik ülseratif kolit (6 ila 17 yaş)

İnfliksimabın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti olan (Mayo skoru 6 ila 12; endoskopik alt skor > 2) olan ve konvansiyonel terapilere yetersiz yanıt veren, yaşları 6ila 17 arasında değişen (medyan yaş 14.5) 60 pediyatrik hastada yapılan çok-merkezli,randomize, açık etiketli, paralel-gruplu bir klinik çalışmada (C0168T72) değerlendirilmiştir.Başlangıçta hastaların %53’ü immünomodülatör terapi (6-MP, AZA ve/veya MTX) ve %62’sikortikosteroidler almaktadır. Hafta 0’dan sonra immünomodülatörlerin kesilmesine vekortikosteroidlerin azaltılarak kesilmesine izin verilmiştir.

Tüm hastalar, hafta 0, 2 ve 6’da 5 mg/kg infliksimab ile bir indüksiyon rejimi almıştır. Hafta 8’de infliksimaba yanıt vermeyen hastalara (n=15) daha fazla ilaç verilmemiş ve bu hastalargüvenlilik takibi için çağrılmıştır. Hafta 8’de 45 hasta randomize edilmiş ve idame tedavirejimi olarak 8 haftada bir ya da 12 haftada bir 5 mg/kg infliksimab almıştır.

Hafta 8’de klinik yanıtta olan hastaların oranı %73.3 (44/60) olarak bulunmuştur. Hafta 8’deki klinik yanıt, başlangıçta eşzamanlı immünomodülatör kullananlarla kullanmayanlararasında benzer bulunmuştur. Hafta 8’de Pediyatrik Ülseratif Kolit Aktivite İndeksi (PUCAI)skoru ile yapılan ölçümle klinik remisyon %33.3 (17/51) olarak bulunmuştur.

Hafta 54’de PUCAI skoru ile yapılan ölçümde klinik remisyonda olan hastaların oranı 8 haftada bir idame grubunda %38 (8/21) ve 12 haftada bir idame grubunda %18 (4/22) olarakbulunmuştur. Başlangıçta kortikosteroidler almakta olan hastalarda, hafta 54’te remisyondaolan ve kortikosteroidler almayan hastaların oranı 8 haftada bir idame grubunda %38.5 (5/13)ve 12 haftada bir idame grubunda %0 (0/13) olarak bulunmuştur.

Bu çalışmada, 12 ila 17 yaş grubundaki hastaların sayısı 6 ila 11 yaş grubundakilerden daha fazladır (45/60 ve 15/60). Her bir alt gruptaki hastaların sayısı yaşın etkisi hakkında kesinsonuçlara varılmasını sağlayamayacak kadar az olsa da, daha genç yaş grubunda doz artırımıyapılan ya da yetersiz yanıt nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların sayısı daha fazla olmuştur.

Diğer pediyatrik endikasyonlar

Avrupa İlaç Dairesi, romatoid artrit, juvenil idiyopatik artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, psöriyasis ve Crohn hastalığı ile ilgili olarak, pediyatrik popülasyonun tüm altkümelerinde infliksimab içeren referans tıbbi ürün ile yapılan çalışmaların bulgularınınsunulma zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

1, 3, 5, 10 ve 20 mg/kg’lık tek doz infliksimab infüzyonları ile maksimum serumkonsantrasyonu (C_mak_s) ve konsantrasyon-zaman eğri altında kalan alanında (EAA), dozlaorantılı artışlar elde edilmiştir.

Dağılım:

Kararlı durumdaki dağılım hacmi (medyan V_d, 3 ilâ 4.1 L), uygulanan doza bağlı değildir ve infliksimabın esas olarak vasküler kompartman içinde dağıldığını göstermektedir.Farmakokinetik parametrelerde zamana bağlı herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.

3, 5 ya da 10 mg/kg’lık tek dozlarda C_maksiçin medyan farmakokinetik değerler sırasıyla 77, 118 ve 277 mikrogram/ml’dir. Bu dozlardaki medyan terminal yarılanma ömrü 8 ile 9.5 günarasında değişmektedir. Crohn hastalığı için önerilen 5 mg/kg’lık tek dozda ve sekiz haftadabir 3 mg/kg ya da 10 mg/kg şeklindeki romatoid artrit idame dozlarında, hastaların büyükkısmında infliksimab, en az 8 hafta süre ile serumda belirlenebilir düzeylerde kalmaktadır.

İnfliksimabın tekrarlayan uygulamaları sırasında (fistülizan Crohn hastalığında 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg; romatoid artritte 4 ya da 8 haftalık aralarla 3 ya da 10 mg/kg ) ikincidozdan sonra serum infliksimab seviyesinde hafif bir yükselme olmuş; fakat diğeruygulamalarda klinik olarak belirgin bir yükselme gözlenmemiştir. Fistülizan Crohn hastalığıolanların büyük çoğunluğunda infliksimab, serumda 12 hafta boyunca (sınırlar 4-28 hafta)belirlenebilir düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Yeterli veri yoktur.

Eliminasyon:

İnfliksimabın eliminasyon yolları belirlenmemiş; idrarda değişmeden atılan infliksimaba rastlanmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda infliksimabın farmakokinetiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan pediyatrik (6-17 yaş arası) ve yetişkin hastalarda infliksimabın farmakokinetik özellikleri (pik ve çukur konsantrasyonları ve terminalyarılanma-ömrü dahil) 5 mg/kg infliksimab uygulanmasından sonra benzer bulunmuştur.

Popülasyon farmakokinetik analizi, 8 haftada bir 5 mg/kg infliksimab uygulandıktan sonra, 6-17 yaş arası pediyatrik hastalarda infliksimaba kararlı durumda medyan maruz kalımın(kararlı durumda konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan, EAAKD ) yetişkinlerdekararlı durumda medyan maruz kalımdan yaklaşık % 25 daha düşük olduğunu göstermiştir.

İki yaşından büyük ancak 6 yaşından küçük pediyatrik hastalarda medyan EAAkd ’nın yetişkinlere kıyasla yaklaşık %50 daha düşük olacağı öngörülmüştür.

Böbrek/karaciğer yetmezliği

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olanlarda infliksimabın farmakokinetiği incelenmemiştir. Romatoid artritli hastalarda, dağılım hacminin ve klerensin, yaşa ve ağırlığa bağlı olarakdeğişmediği gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnfliksimab, insan ve şempanzeler dışındaki diğer türlerden elde edilen TNFa ile çapraz reaksiyona girmez. Bu nedenle infliksimab ile ilgili konvansiyonel preklinik veriler sınırlıdır.Fareye ait TNFa’nın fonksiyonel aktivitesini selektif olarak inhibe eden bir analog antikorunkullanıldığı, farelerde yapılan bir gelişimsel toksisite çalışmasında; doğumla ilgili toksisite,embriyotoksisite veya teratojenite belirtisine rastlanmamıştır. Fertilite ve genel reprodüktiffonksiyon çalışmasında, aynı analog antikorun uygulanması ile hamile fare sayısında azalmagözlenmiştir. Bu bulgunun erkekler ve / veya dişiler üzerine olan etkiden kaynaklanıpkaynaklanmadığı bilinmemektedir. Farelerde yapılan 6 aylık doz toksisite çalışmasında, fareTNFa’sına karşı aynı analog antikorun kullanılması ile, tedavi edilen bazı erkek farelerin lenskapsüllerinde kristal çökmesi gözlenmiştir. Bu bulgunun insanlar için önemi bilinmemektedir.Ek olarak, klinik veya pazarlama sonrası raporlarda, lens anormalliklerine bağlı (kristalçökmesi dahil) herhangi bir yan etki bildirilmemiştir.

İnfliksimabın karsinojenik potansiyeli olup olmadığı uzun dönem çalışmalarla değerlendirilmemiştir.

TNFa’sı olmayan fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, tümör oluşumunu başlattığı ve /veya ilerlettiği bilinen maddeler ile karşılaştırıldığında, tümör artışı olmadığı gözlenmiştir.