Uyarılar

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir._

İnfüzyon reaksiyonları ve hipersensitivite

İnfliksimab, anafilaktik şok dahil infüzyonla ilgili akut reaksiyonlarla ve gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları yla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Anafilaktik reaksiyonlar dahil akut infüzyon reaksiyonları infüzyon sırasında (birkaç saniye içinde) veya sonrasındaki birkaç saat içinde gelişebilir. Akut infüzyon reaksiyonumeydana gelirse, infüzyon hemen kesilmelidir. Adrenalin, antihistaminikler, kortikosteroidlerve yapay hava yolu gibi acil durum ekipmanları hazırda bulundurulmalıdır. Hafif vegeçici etkileri önlemek için hastalar önceden antihistaminik, hidrokortizon ve/veyaparasetamol gibi ilaçlarla tedavi edilebilir.

İnfliksimaba karşı antikorlar gelişebilir veya bu durum infüzyon reaksiyonları sıklığının artmasıyla ilişkilendirilmiştir. İnfüzyon reaksiyonlarının küçük bir oranı ciddi alerjikreaksiyonlar olmuştur. İnfliksimaba karşı antikor gelişmesi ile cevap süresinin azalmasıarasında bir ilişki de gözlenmiştir. İmmünomodülatörlerin eşzamanlı uygulaması, infliksimabakarşı antikorlar gelişme insidansının düşmesiyle ve infüzyon reaksiyonları sıklığında birazalmayla ilişkilendirilmiştir. Eşzamanlı immünomodülatör tedavinin etkisi, idame tedavisiverilen hastalara kıyasla epizodik olarak tedavi edilen hastalarda daha yoğun olmuştur.İnfliksimab tedavisi öncesinde veya sırasında immünosüpresanları bırakan hastaların buantikorları geliştirme riski daha yüksektir. İnfliksimaba karşı antikorlar serum numunelerindeher zaman saptanamayabilir. Ciddi reaksiyonlar meydana gelirse, semptomatik tedaviverilmeli ve başka REMSİMA infüzyonu uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler).

Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Eldeki veriler REMSİMA kullanılmayan aralığın artmasıyla gecikmiş aşırı duyarlılık riskinin de arttığınıöne sürmektedir. Hastalara gecikmiş advers olay yaşamaları durumunda hemen tıbbi tavsiyealmaları belirtilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hastalar uzun bir süreden sonratekrar tedavi ediliyorsa, gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarının belirti ve semptomlarıaçısından yakından izlenmelidir.

Ciddi Enfeksiyonlar

TNF-alfa blokörü ilaçlarla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria’yı da içeren bakteriyel, mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara bağlı ölüme veyahastaneye yatışa sebep olabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddienfeksiyon riski artmıştır.

Enfeksiyonlar

REMSİMA tedavisi sırasında ve sonrasında hastalar tüberküloz da dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısından yakından izlenmelidir. İnfliksimabın eliminasyonu altı aya kadaruzayabildiği için, hastaların bu dönemde yakından izlenmeleri önem taşımaktadır. Hastadaağır bir enfeksiyon ya da sepsis gelişmesi durumunda REMSİMA tedavisine son verilmelidir.

İmmünosüpresif ilaç kullanan hastalar dahil olmak üzere kronik enfeksiyonu veya tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda REMSİMA kullanımı düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır.Hastalara enfeksiyon açısından potansiyel risk faktörlerine maruz kalmamaları yönündeönerilerde bulunulmalıdır.

Tümör nekroz faktör alfa (TNFa), enflamasyon olayında bir aracı maddedir ve hücresel immün yanıtları modüle eder. Deneysel veriler TNFa’nın intraselüler enfeksiyonlarıgidermede gerekli olduğunu göstermektedir. Klinik çalışmalarda infliksimab ile tedavi edilenbazı hastalarda enfeksiyonlara karşı vücut direncinin azaldığı görülmüştür. TNFa’nınbaskılanması ateş gibi enfeksiyon semptomlarını maskeleyebilir. Tanı ve tedavide gecikmelerien az düzeye indirmek için, ciddi enfeksiyonların atipik klinik bulgularının erken tanısı, kritikönem taşımaktadır.

TNF-blokörleri kullanan hastalar ciddi enfeksiyonlara karşı daha duyarlı hale gelmektedirler. İnfliksimab ile tedavi edilen hastalarda, sepsis ve pnömoni dahil tüberküloz, bakteriyelenfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar ve diğer fırsatçı enfeksiyonlargözlenmiştir. Bu enfeksiyonlardan bazıları ölümcül olmuştur; > %5 mortalite oranıyla en sıkrapor edilen fırsatçı enfeksiyonlar arasında pnömosistoz, kandidiyasis, listeriyosis veaspergillosis yer almıştır.

REMSİMA tedavisi altında yeni enfeksiyon gelişen hastalar yakından takip edilmeli ve tam diagnostik değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Hastada yeni ciddi enfeksiyon veya sepsisgelişmesi durumunda REMSİMA uygulaması sona erdirilmeli ve enfeksiyon kontrol altınaalınıncaya kadar uygun bir antimikrobiyal veya antifungal tedavi uygulanmalıdır.

Klinik çalışmalarda enfeksiyonlar yetişkin popülasyona kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek oranda rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tüberküloz

İnfliksimab kullanan hastalarda aktif tüberküloz olguları bildirilmiştir. Bu raporların büyük bölümünde bildirilen tüberkülozun; akciğer-dışı, lokal ya da dissemine tüberküloz olduğunubelirtmek gerekir.

Tedaviye başlanmadan önce hastalar aktif ve inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişisel tüberküloz hikayesi veya daha öncetüberkülozla olası temas ve devam eden ve/veya daha önce görülmüş immünosupresif tedavigibi ayrıntılı bir medikal hikayeyi içermelidir. Tüm hastalarda tüberkülin deri testi, göğüsröntgeni gibi uygun görüntüleme testleri yapılmalıdır. Test sonuçları REMSİMA Hasta BilgiKartı’na kaydedilmelidir. Özellikle şiddetli derecede hasta ya da immün yanıtı baskılanmışolan hastalarda tüberkülin deri testi yalancı negatif çıkabileceğinden doktorlar bu konudadikkatli olmalıdır.

Latent tüberküloz şüphesi varsa, tüberküloz tedavisinde uzmanlaşmış bir doktora danışılmalıdır. Aşağıdaki tüm durumlarda, REMSİMA tedavisinin fayda/risk dengesi, çokdikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

İnaktif (latent) tüberküloz tanısı konulursa, REMSİMA tedavisine başlamadan önce yerel tedavi önerileri doğrultusunda (latent) tüberküloz tedavisi antitüberküloz tedavi ilebaşlamalıdır.

Tüberküloza ait çok sayıda veya önemli risk faktörleri olan ve latent tüberküloz testi negatif olan hastalarda, REMSİMA tedavisine başlanmadan önce anti-tüberküloz tedavidüşünülmelidir.

Anti-tüberküloz tedavi, latent ve aktif tüberküloz anamnezi veren ve yeterli bir tedavi kürünün uygulandığı doğrulanamayan hastalarda da düşünülmelidir.

Tüm hastalar REMSİMA tedavisi sırasında ya da sonrasında tüberküloz belirti/semptomları görmeleri halinde (inatçı öksürük, kaşeksi/kilo kaybı, düşük derece ateş gibi) doktorabaşvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

İnvazif fungal enfeksiyonlar

REMSİMA ile tedavi edilen hastalar ciddi bir sistemik hastalık geliştirirlerse aspergillosis, kandidiyasis, pnömosistosis, histoplazmosis, koksidioidomikosis veya blastomikosis gibiinvazif fungal enfeksiyondan şüphelenilmelidir ve bu hastalar araştırılırken erken aşamadainvazif fungal enfeksiyonların tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekime danışılmalıdır. İnvaziffungal enfeksiyonlar lokalize hastalık yerine dissemine olabilir ve aktif enfeksiyonu olanbazı hastalarda antijen ve antikor testleri negatif olabilir. Tanı çalışması yürütülürken, hemşiddetli fungal enfeksiyon riski hem de antifungal tedavinin riskleri hesaba katılarak uygun birampirik antifungal tedavi düşünülmelidir.

Histoplazmosis, koksidioidomikosis veya blastomikosis gibi invazif fungal enfeksiyonların endemik olduğu bölgelerde yaşamış veya bu bölgelere seyahat etmiş hastalar için REMSİMAtedavisini başlatmadan önce REMSİMA tedavisinin faydaları ve riskleri dikkatlicedeğerlendirilmelidir.

Fistülizan Crohn hastalığı

Hepatit B Reaktivasyonu

Hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan ve infliksimab dahil TNF-antagonistlerini kullanan hastalarda hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı fatal vakalara rastlanılmıştır. HBVenfeksiyonu riski mevcut olan hastalar REMSİMA tedavisine başlanmadan önce, daha öncegeçirilmiş HBV enfeksiyonuna ait kanıtlar bakımından değerlendirilmelidir. REMSİMAtedavisine ihtiyaç gösteren HBV taşıyıcıları, aktif HBV enfeksiyonunun belirtileri vesemptomları açısından tedavi süresince ve tedavinin sona ermesini izleyen birkaç ay boyuncayakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı olan hastalarda HBV reaktivasyonunu önlemekamacıyla TNF-antagonistleriyle birlikte anti-viral tedavi uygulanmasıyla ilişkili verilermevcut değildir. HBV reaktivasyonu gerçekleşen hastalarda REMSİMA tedavisi durdurulmalıve gerekli destek tedavisiyle birlikte etkili anti-viral tedaviye başlanmalıdır.

Hepatobiliyer Olaylar

İnfliksimab ile pazarlama sonrası deneyimlerde, sarılık, bazıları otoimmün hepatit özelliğinde olan enfeksiyöz olmayan hepatit vakaları çok nadiren gözlenmiştir. Karaciğertransplantasyonu veya ölümle sonuçlanan izole karaciğer yetmezliği vakaları görülmüştür.Karaciğer disfonksiyon semptomları veya bulguları olan hastalar, karaciğer hasarı açısındandeğerlendirilmelidirler. Sarılık ve/veya ALT düzeylerinde yükselme (> normal üst sınırın 5katı) gelişirse, REMSİMA tedavisine son verilmeli ve anormallik dikkatle araştırılmalıdır.

İnfliksimabın TNFa inhibitörü ve anakinra ile birlikte kullanılması

İnfliksimabın, anakinra ve başka bir TNFa bloke edici ajan olan etanersept ile birlikte uygulandığı klinik çalışmalarda, şiddetli enfeksiyon ve nötropeni görülmüş olup, etanerseptintek başına sağladığı yarardan fazla bir klinik yarar sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinratedavisi ile kombine kullanımda görülen yan etkilerin oluşumu nedeniyle, anakinra ve diğerTNFa bloke edici ajanların kombinasyonu benzer toksisiteler ile sonuçlanabilir. Bu nedenleREMSİMA ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir.

TNFa inhibitörü ve abatasept ile birlikte kullanılması

Klinik çalışmalarda, TNF bloke edici ajanlar ve abatasept’in birlikte kullanımı, tek başına TNF bloke edici ajanlarla karşılaştırıldığında, klinik fayda olmaksızın, ciddi enfeksiyonlardahil enfeksiyon riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. TNF bloke edici ajanlar ve abataseptkombinasyon terapisi ile görülen istenmeyen etkilerin doğası gereği, REMSİMA ve abataseptkombinasyonunun kullanımı önerilmemektedir.

Diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla eş zamanlı uygulama

İnfliksimab ile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla infliksimabın eş zamanlı kullanımına dair bilgiler yetersizdir. Bu biyolojik ajanlarla eşzamanlı olarak infliksimab kullanımı, enfeksiyon riskinde artış olasılığı nedeniyle önerilmez.

Aynı hastalığı tedavi edici olarak kullanılan diğer anti-romatizmal ilaçlar arasında geçiş Bir tedaviden başka bir tedaviye geçiş yapılırken dikkatli olunmalıdır çünkü ilaçlarınaktivitelerinin örtüşmesi enfeksiyon riski de dahil olmak üzere advers olayların riskini dahada arttırabilir.

Aşılamalar

Canlı aşılar ile aşılamaya karşı hastaların cevabı ve anti-TNF tedavisi alan hastalara canlı aşı uygulanması sonrası ikincil enfeksiyon geçişi ile ilgili veri yoktur. Canlı aşıların kullanımıdissemine enfeksiyonlar da dahil olmak üzere klinik enfeksiyonlara yol açabilir. Tedavisırasında hastalara canlı aşı yapılmaması önerilmektedir.

Canlı atenüe bakteri gibi terapötik enfeksiyöz ajanların diğer kullanımları (örn. kanser tedavisi için mesane içine BCG uygulama), dissemine enfeksiyonlar da dahil olmak üzereklinik enfeksiyonlara yol açabilir. Terapötik enfeksiyöz ajanların REMSİMA ile beraberkullanılmamaları önerilmektedir.

Pediyatrik hastaların tüm aşılarının mümkünse REMSİMA tedavisi başlanmadan önce geçerli aşılama kılavuzlarına uygun şekilde tamamlanması tavsiye edilmektedir.

Otoimmün süreçler

Anti-TNF tedavi sonucunda ortaya çıkan göreceli TNFa yetmezliği, otoimmün bir prosesin başlamasına neden olabilir. Eğer bir hastada REMSİMA tedavisini izleyerek lupus-benzerisendromu andıran semptomlar gelişirse ve hastada çift-sarmallı DNA’ya karşı antikorlarpozitif ise, tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler; Anti-nükleer antikorlar(ANA)/Çift sarmallı DNA (dsDNA) antikorları).

Nörolojik Bozukluklar

İnfliksimab ve TNFa’yı inhibe eden diğer ajanlar, multipl skleroz dahil santral sinir sistemi demiyelizan hastalıklarının ve Guillain-Barre sendromu dahil periferik demiyelinizanhastalıkların klinik semptomlarının başlaması veya şiddetlenmesi ve/veya radyolojik olarakgösterilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Doktorlar, bu nörolojik bozuklukları olan hastalardaREMSİMA kullanmayı düşünürken ihtiyatlı olmalı ve söz konusu bozukluklar geliştiğinde,REMSİMA tedavisini bırakmayı düşünmelidir.

Maligniteler ve Lenfoproliferatif Bozukluklar

TNF-bloke edici ajanlarla yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında, TNF-bloke edici ajan alan hastalar arasında lenfomayı da içeren dahafazla malignite gözlemlenmiştir. İnfliksimab ile onaylanmış tüm endikasyonlar üzerindeyürütülen klinik araştırmalarda, infliksimab ile tedavi edilen hastalarda lenfoma oluşumuseyrektir ama lenfoma insidansı genel popülasyonda beklenenden daha yüksektir. Uzunsüreli, yüksek seviyede aktif enflamatuvar hastalığı olan romatoid artritli hastalarda, arkaplanda risk değerlendirmesini zorlaştıran artmış lenfoma ve lösemi riski vardır.

Orta - şiddetli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda infliksimab kullanımının değerlendirildiği klinik çalışmada, infliksimab ile tedavi edilen hastalardakontrol grubuyla karşılaştırıldığında daha fazla malignite bildirilmiştir. Tüm hastalarda yoğunsigara kullanımı öyküsü vardı. Yoğun sigara kullanımı nedeniyle malignite riski artmışdurumdaki hastalarda tedavi düşünülürken dikkatli olunmalıdır. Mevcut bilgilere göre, birTNF-blokör ajanla tedavi edilen hastalarda lenfoma veya diğer malignitelerin gelişimiaçısından olası risk dışlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Malignite öyküsüolan hastalarda, TNF-bloke edici ajanla tedavi düşünülürken ya da malignite gelişenhastalarda tedavinin devam ettirilmesi düşünülürken dikkatli davranılmalıdır.

Yoğun immünosupresan veya uzun süreli PUVA tedavisi hikayesi olan psöriyazisli hastalarda da dikkat gösterilmelidir.

Pazarlama sonrası dönemde infliksimab dahil TNF-blokör ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcında yaş <18) çocuklar, adolesanlar ve genç erişkinlerde (22 yaşına kadar), bazılarıölümcül olan maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısını lenfomalaroluşturmuştur. Diğer vakalar farklı malignitelerin çeşitli tiplerini temsil etmiş ve genelliklebağışıklığın baskılanmasıyla ilişkili nadir görülen maligniteleri içermiştir. TNF-blokörler iletedavi edilen hastalarda malignite gelişimi riski dışlanamaz.

İnfliksimab dahil TNF-blokör tedavisi uygulanan hastalarda melanoma ve Merkel hücreli karsinoma bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Tüm hastalara, özellikle de ciltkanseri için risk faktörlerine sahip hastalara periyodik cilt muayenesi önerilir.

Displazi veya kolon kanseri için artmış riske sahip (örneğin, uzun süredir ülseratif koliti veya primer sklerozan kolanjiti olan hastalar) ya da displazi veya kolon kanseri öyküsü olan tümülseratif kolit hastaları, tedavi öncesi veya hastalıklarının seyri boyunca displazi açısındandüzenli aralıklarla taranmalıdır. Bu değerlendirmelerde lokal önerilere göre kolonoskopi vebiyopsiler, mutlaka yer almalıdır. İnfliksimab tedavisinin displazi veya kolon kanseri riskinietkileyip etkilemediği, elimizdeki verilerle bilinememektedir. İnfliksimab ile tedavi edilen,yeni tanı konulmuş displazi hastalarındaki kanser riskinin arttığı belirlenmemiş olduğundan,bu tedavinin riskleri ve faydaları her hastada bireysel olarak ele alınıp değerlendirilmeli vegerektiğinde tedavinin durdurulması düşünülmelidir.

TNF-blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Lösemi

Romatoid artrit ve diğer endikasyonlar için TNF-blokörü kullanan hastalarda pazarlama-sonrası akut ve kronik lösemi bildirilmiştir. Romatoid artrit hastalarında lösemi gelişme riski, TNF-blokörü kullanmasalar bile toplum genelindekinden (yaklaşık 2 kat) daha yüksektir.

Kalp Yetmezliği

REMSİMA hafif derecede kalp yetmezliğinde (NYHA-sınıf I/II) dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar yakından takip edilmeli ve yeni kalp yetmezliği semptomları gelişmesi ya dasemptomların kötüleşmesi durumunda REMSİMA kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hematolojik reaksiyonlar

İnfliksimab dahil olmak üzere TNF-blokörleri alan hastalarda pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve trombositopeni rapor edilmiştir. Tüm hastalara kan diskrazilerini akla getirensemptom ve işaretleri fark ettiklerinde (örn., inatçı ateş, morluklar, kanama, ciltte solukluk)derhal bir hekime başvurmaları söylenmelidir. Doğrulanmış, önemli hematolojikanormallikleri olan hastalarda REMSİMA tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Diğer

İnfliksimabın fertilite ve genel reprodüktif fonksiyon üzerine etkileri hakkındaki preklinik veriler yetersizdir.

İnfliksimab tedavisi görmüş hastalara cerrahi girişim uygulanmasının güvenliliği ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Cerrahi girişim planlanacağı zaman infliksimabın uzun yarılanma ömrüdikkate alınmalıdır. REMSİMA alan hastada cerrahi girişime ihtiyaç duyulduğunda, hastaenfeksiyonlar açısından yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Artroplasti uygulanan hastalarda infliksimab kullanılması ile ilgili bilgiler sınırlıdır.

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamaması; cerrahi tedavi gerektiren, fikse fibrotik bir striktür varlığına işaret ediyor olabilir. Mevcut veriler infliksimabın striktürlere nedenolmadığı veya mevcut striktürleri kötüleştirmediği izlenimini vermektedir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği” kabul edilebilir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REMSİMA’nın araç ve makine kullanım yeteneği üzerine minör etkisi bulunmaktadır. REMSİMA alımını takiben sersemlik görülebilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).Böyle durumlarda araç ve makina kullanılmamalıdır.