Sefotaksim genel olarak iyi tolere edilir. Yan etkiler hastaların çoğunda hafif ve geçicidir, tedavinin kesilmesine yol açmaz. Sefotaksim tedavisi sırasında en sık görülen yan etkiler şunlardır: Enjeksiyon bölgesinde, damar içi uygulamalarda enflamasyon, kas içi uygulamalarda ağrı, endurasyon ve hassasiyet nadiren görülebilir. Bazı hastalarda deri döküntüleri, kaşıntı, ateş ve eozinofili gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Diğer beta-laktam grubu antibiyotiklerde olduğu gibi, sefotaksim tedavisi sırasında da, özellikle uzun süreli tedavilerde ender olarak granülositopeni gelişebilir. Kolit, diyare, bulantı ve kusma gibi gastrointestinal yan etkiler, önerilen dozlarda ve sürelerde kullanıldığında seyrektir.