5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler:

Sistemik kullanım için antiviral; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar ATC kodu: J05AR03

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler: Emtrisitabin, sitidinin bir nükleozid analoğudur. Tenofovir disoproksil fumarat in vivo olarak adenozin monofosfatın bir nükleozid monofosfat(nükleotid) analoğu olan tenofovire dönüştürülür. Tenofovir ve emtrisitabin, insan immünyetmezlik virüsü (HIV-1 ve HIV-2) ve HPV virüsüne özgü aktiviteye sahiptir.

Tenofovir ve emtrisitabin, sırasıyla tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat oluşturmak üzere hücre enzimleri tarafından fosforile edilir. İn vitro çalışmalar, tenofovir ve emtri si tabininhücrelerde birleştirildiğinde tamamen fosforile olabildiğini göstermiştir. Tenofovir difosfat veemtrisitabin trifosfat, kompetitif olarak HIV-1 revers trinskriptazı inhibe ederler ve DNA zincirininsonlanmasına neden olurlar.

Tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat, memeli DNA polimerazlannın zayıf inhibitörleridir ve mitokondrilere in vitro ve in vivo toksisitesi üzerine hiçbir kanıt yoktur.

İn vitro antiviral aktivite: İn vitro olarak tenofovir ve emtrisitabinin kombinasyonu ile sinerjistik antiviral aktivite gözlenmiştir. Proteaz inhibitörleri ile ve HIV revers transkriptazın nükleozid venon-nükleozid analog inhibitörleri ile kombinasyon çalışmalarında sinerjistik etkilerin arttığıgözlenmiştir.

Direnç: Tenofovir ile K65R mutasyonunun veya emtrisitabin ile MI84V/I mutasyonunun gelişmesi nedeniyle HIV-1 ile enfekte bazı hastalarda in vitro olarak direnç görülmüştür. M184V/Imutasyonuna sahip emtrisitabin-dirençli virüsler lamivudine karşı çapraz dirençlidir ancakdidanozin, stavudin, tenofovir, zalsitabin ve zidovudine duyarlılıklarını kaybetmemişlerdir. K65Rmutasyonu abakavir veya didanozin ile de seçilebilir ve bu ajanlara ek olarak lamivudin,emirisitabin ve tenofovire duyarlılıkta azalmayla sonuçlanabilir. Tenofovir disoproksil fumarat,K65R mutasyonuna sahip HIV-1 hastalarında kullanılmamalıdır. Ayrıca, tenofovir tarafından HIV-1 revers transkriptazında bir K70E substitüsyonu seçilmiştir ve abakavir, emtrisitabin. lamivudin vetenofovire düşük alt düzey duyarlılıkla sonuçlanır.

M41L veya L210W revers transkriptaz mutasy onunu içeren, timi din analoğuyla ilişkili üç veya daha fazla mutasyonları (TAMTer) bulunan HIV-1 Ti hastalar, tenofovir disoproksil fumarataazalan duyarlılık göstermiştir.

İn vivo direnç (daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalar): Daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934),genotipleme 48, 96 veya 144 haftada veya çalışma ilacının erken kesilmesi sırasında,doğrulanmış HIV RNA > 400 kopya/ml’ye sahip tüm hastalardan alınan plazma HIV-1 izolatlarıüzerinde gerçekleştirilmiştir. 144. hafta itibariyle:

o M184V/I mutasyonu, emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat/efavirenz grubundaki hastalardan analiz edilen izolatların 2/19’sinde (%10.5) ve lamivudin/zidovudin/efavirenzgrubundan analiz edilen izolatların 10/29’unda (%34.5) gelişmiştir (p değeri < 0.05, tümhastalar arasında emtrisitabin+tenofovir disoproksil fumarat grubunu lamivudin/zidovudingrubuyla karşılaştıran Fisher tam olasılık testi),o Analiz edilen virüslerin hiçbirinde K65R veya K70E mutasyonu yoktur,o Efavirenze karşı genotipik direnç, baskın olarak K103N mutasyonu, emtri sitabin/tenofovirdisoproksil fumarat/efavirenz grubundaki hastalardan 13/19’ünde (%68) ve karşılaştırmalıgrupta hastaların 21/29’inde (%72) gelişmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik: Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934) daha önce antiretroviral tedavi almamış, HIV-1 ile enfekte olmuş hastalar günde bir kez emtrisitabin,tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenz (n=255) rejimi veya günde iki kez uygulanan lamivudinve zidovudinin sabit bir kombinasyonu (COMBIVIR) ile günde bir kez efavirenz (n=254)almıştır. Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalara 96. haftadan144. haftaya kadar emtrisitabin/tenofovir disoproksil ve efavirenz verilmiştir. Başlangıçta,randomize gruplar benzer medyan plazma HIV-1 RNA (5.02 ve 5.00 log₁₀ kopya/ml) ve CD4

sayımlarına sahiptir (233 ve 241 hücre/mm³). Bu çalışmanın birincil etkinlik sonlamın noktası, 48 hafta sonunda 400 kopya/ml’den az, doğrulanmış HIV-1 RNA konsantrasyonlarının elde edilmesive korunmasıdır. 144 hafta sonunda ikincil etkinlik analizleri 400 veya 50 kopya/ml’den az HIV-1RNA konsantrasyonları olan hastaların yüzdesini ve CD4 hücre sayımında başlangıca göredeğişimi içermiştir.

48. hafta birincil sonlamın noktası verileri, Tablo 3’te gösterildiği gibi, efavirenzle sabit lamivudin ve zidovudin (COMBIVIR) kombinasyonuna kıyasla, emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat veefavirenzin kombinasyon tedavisinin daha üstün antiviral etkinlik sağladığını göstermiştir. 144.hafta ikincil sonlamın noktası verileri de Tablo 3’te sunulmaktadır.

Tablo 3: Emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenzin HIV-1 enfeksiyonlu, daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalara uygulandığı GS-01-934 çalışmasından

* Emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenz alan hastalara 96. haftadan 144. haftaya kadar emtrisitabin/tenofovir disoproksil artı efavirenz verilmiştir.

** Cochran-Mantel-Haenszel Testine dayanan p-değeri başlangıç CD4 hücre sayımına göre

gruplandırdım ştır.

TLOVR=Virolojik Cevabın Kaybına Kadar Geçen Süre a: Van Elteren Testi

Ayrı bir randomize klinik çalışmada (M02-418), daha önce antiretroviral tedavi almamış yüz doksan yetişkin günde bir veya iki kez lopinavir/ritonavir ile kombinasyon halinde verilen gündebir kez tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin ile tedavi edilmiştir. 48. haftada, hastaların%70’i ve %64’ü, sırasıyla günde bir kez ve iki kez lopinavir/ritonavir rejimleriyle 50kopya/ml’den az HIV-1 RNA göstermiştir. CD4 hücre sayımında başlangıca göre ortalamadeğişiklikler, günde bir kez ve iki kez lopinavir/ritonavir rejimleriyle sırasıyla +185 hücre/mmve+196 hücre/mm olmuştur.

HIV ve HBV ile ko-enfekte olan hastalardaki sınırlı klinik deneyim, tenofovir disoproksil fumarat veya emtrisitabin ile kombine antiretroviral tedavisinin, HIV enfeksiyonunu kontrolettiğini ve HBV DNA’da (sırasıyla 3 logıo azalma ya da 4’den 5’e logıo azalma) bir azalmayaneden olduğunu göstermektedir (bkz.bölüm 4.4).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Absorpsiyon:

Bir emtrisitabin/tenofovir disoproksil film kaplı tabletin, bir emtrisitabin 200 mg sert kapsül ve bir tenofovir disoproksil fumarat 245 mg film kaplı tablet ile biyoeşdeğerliği aç sağlıklı gönüllüleretek doz uygulamanın ardından belirlenmiştir. Sağlıklı gönüllülere oral emtrisitabin/tenofovirdisoproksil uygulamasının ardından, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin hızla emilir vetenofovir disoproksil fumarat, tenofovire dönüştürülür. Serumda maksimum tenofovir veemtrisitabin konsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 0.5 ila 3 saat içinde gözlenir.Emtrisitabin/tenofovir disoproksil yiyecek ile birlikte alındığında, aç kamına uygulamaya kıyasla,yağ içeriği yüksek veya düşük yemekle uygulandığında, maksimum tenofovir konsantrasyonlarınaerişim ve tenofovir EAA ve C_maks değerlerinde sırasıyla yaklaşık %35 ve %15’lik artış yaklaşık birsaatin dörtte üçü kadar bir gecikmeyle sonuçlanmıştır. Tenofovirin absorpsiyonunu optimize etmekiçin emtrisitabin/tenofovir disoproksikin yemekle birlikte alınması önerilir.

Dağılım: İntravenöz uygulamanın ardından, tenofovir ve emtrisitabinin kararlı durum dağılım hacmi sırasıyla yaklaşık 0.8 L/kg ve 1.4 L/kg’dir. Tenofovir disoproksil fumarat veyaemtrisitabinin oral uygulamasından sonra, tenofovir ve emtrisitabin vücutta yaygın olarakdağılır. . Emtrisitabinin in vitro olarak plazma proteinlerine bağlanması %4’ün altındadır ve 0.02ila 200 mikrogram/ml aralığındaki konsantrasyonda bağımsızdır. 0.01 ila 25 mikrogram/mltenofovir konsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine in vitro proteinbağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2’den daha azdır.

Biyotransformasvon: Emtrisitabin metabolizması sınırlıdır. Emtrisitabinin biyotransformasyonu, 3’-sülfoksit diastereomerler (dozun yaklaşık %9’u) ve 2’-0-glukuronoit oluşturmak üzereglukuronik asitle konjugasyonunu (dozun yaklaşık %4’ü) içerir. İn vitro çalışmalarda, tenofovirdisoproksil fumaratın ve tenofovirin CYP450 enzimlerinin substratları olmadığı belirlenmiştir.Emtrisitabin ve tenofovir, ilaç biyotransformasyonunda yer alan ana insan CYP450izoformlarının herhangi birisinin aracılık ettiği in vitro ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.Ayrıca, emtrisitabin glukuronidasyondan sorumlu enzim olan üridin-5’-difosfoglukuroniltransferazı inhibe etmemiştir.

Eliminasvon:

Emtrisitabin esas olarak böbrekler yoluyla, idrarda (yaklaşık %86) ve feçeste (yaklaşık %14) atılır. Emtrisitabin dozunun yüzde on üçü, idrarda üç metabolit olarak bulunur . Emtrisitabininsistemik klerensi, ortalama 307 ml/dak’tır. Oral uygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyonyarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir.

Tenofovir primer olarak böbreklerden fıltrasyon ve aktif tübüler taşınma sistemi ile atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80’i değişmemiş haldedir.

Tenofovirin görünen klerensi ortalama yaklaşık 307 ml/dk’dır. Renal klerensin ise yaklaşık 210 ml/dak olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler fıltrasyon hızından fazladır. Bu da aktiftübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oraluygulamadan sonra, tenofovirin eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Geriyatrik popülasvon:

65 yaşın üstündeki yaşlılarda farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Cinsiyet:

Tenofovir ve emtrisitabin farmakokinetiği erkek ve kadın hastalarda benzerdir.

Etnik yapı:

Emtrisitabinin farmakokinetiğinde, ırka bağlı klinik olarak önemli herhangi bir farklılık belirlenmemiştir. Farklı etnik gruplarda tenofovirin farmakokinetiği özel olarak incelenmemiştir.

Pediatrik popülasvon:

Genel olarak, emtrisitabinin bebekler, çocuklar ve adolesanlardaki (4 aylıktan 18 yaşma kadar) farmakokinetiği yetişkinlerde görülenlerle benzerdir. Çocuklarda ve adolesanlarda (18 yaş altı)tenofovir ile farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği: Böbrek bozukluğu olan hastalarda ayrı preparatların birlikte uygulanmasının veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil olarak uygulamanın ardından emtrisitabin ve tenofoviriçin sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur. Tenofovirin ve emtrisitabinin farmakokinetikparametreleri temel olarak, başlangıçtaki kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan (CrCl)(CrCl>80 ml/dk olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl=50-79 ml/dk olduğunda hafifböbrek yetmezliği; CrCl=30-49 ml/dk olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCl=10-29ml/dk olduğunda ciddi böbrek yetmezliği olarak değerlendirilmiştir) çeşitli derecelerdeböbrek yetmezliği olan non-HIV enfekte hastaya 245 mg tenofovir disoproksilin veya 200 mgemtrisitabinin tek doz uygulanmasından sonra belirlenmiştir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (%CV) emtrisitabin ilaç maruziyeti 12 (%25) mikrograrmsa/ml’den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla

20 (%6) mikrogram*sa/ml, 25 (%23) mikrogram*sa/ml ve 34 (%6) ırıikrograırı• sa/ırıTye yükselmiştir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (%CV) tenofovir ilaç maruziyeti 2,185 (%12) ng*sa/ml’den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064(%30) ng*sa/ml, 6,009 (%42) ng*sa/ml ve 15,985 (%45) ng*sa/ml’ye yükselmiştir,

Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda emtrisitabin/tenofovir disoproksil için artan doz aralığının, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile kıyaslandığında, daha yüksek pikplazma konsantrasyonlarına ve daha düşük C_mm seviyelerine yol açması beklenmektedir. Bununklinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, diyaliz arasında ilaç maruziyetleri emtrisitabinin 72 saat sonra 53 (%19) mikrogram.sa/mTye ve tenofovirin 48 saatsonrasında 42,857 (%29) ng.sa/ml’ye yükselmesine neden olmuştur.

Emtrisitabin/tenofovir disoproksil’in doz aralığının kreatinin klerensi 30 ila 49 ml/dak arasında olan hastalarda değiştirilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Emtrisitabin/tenofovirdisoproksil, 30 ml/dak’tan az CrCl’ye sahip hastalar veya hemodiyaliz alan hastalara uygundeğildir (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu olan HIV ile enfekte hastalarda emtrisitabinle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği, antiviral aktivitesini ve farmakokinetiğini değerlendirmek içinküçük bir klinik çalışma yapılmıştır. Başlangıçtaki kreatinin klerensi 50 ila 60 ml/dk olan vegünde bir kez doz alan hastalardan oluşan bir alt grubun tenofovir maruziyetinde 2-4 kat artış veböbrek fonksiyonunda kötüleşme görülmüştür.

Karaciğer yetmezliği: SİDATRİA’nın farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Ancak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda SİDATRİA için bir dozayarlamasının gerekli olması olasılık dışıdır.

Emtrisitabinin farmakokinetiği, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan non-HBV enfekte hastalarda incelenmemiştir. Genel olarak, HBV ile enfekte hastalarda emtrisitabininfarmakokinetiği, sağlıklı hastalardaki ve HlV’le enfekte hastalardakilerle benzerdir.

Tenofovir disoproksil fumarat 245 mg tek dozunun, Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan karaciğer bozukluğunun değişen derecelerindeki non-HIVenfekte hastalara uygulanmasından sonra belirlenmiştir. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğeryetmezliği bulunan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbirdoz ayarlamasına gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Normal hastalarda tenofovirinortalama (CV %’si) Cmaks ve EAA₀__(X) değerleri sırasıyla 223 (%34.8) ng/ml ve 2,050(%50.8) ng.saat/mTdir; bu değerler, orta şiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289(%46.0) ng/ml ve 2,310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda305 (%24.8) ng/ml ve 2,740 (%44.0) ng.saat/mTdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Emtrisitabin: Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalara dayalı klinik dışı emtrisitabin verilen insanlar için özelbir tehlike ortaya koymamaktadır.

Tenofovir disoproksil fumarat: Tenofovir disoproksil fumarat üzerine klinik dışı güvenlilik

farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Klinik maruziyet düzeylerine eşit veya daha yüksek ve klinik kullanımla ilgili olabilecek maruziyet düzeylerindesıçanlar, köpekler ve maymunlarda yapılan tekrarlı doz çalışmalarında böbrek ve kemik toksisitesive serum fosfat konsantrasyonunda bir azalma görülmüştür. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi(maymunlarda) ve kemik mineral yoğunluğunda (BMD) azalma (sıçanlar ve köpekler) ilekoyulmuştur. Genç yetişkin sıçanlar ve köpeklerde kemik toksisitesi pediyatrik veya yetişkinhastalardaki maruziyetin >5 katı maruziyetlerde meydana gelmiştir; kemik toksisitesi juvenilenfekte maymunlarda subkütan dozlamanın ardından çok yüksek mamziyetlerde (hastalardakimaruziyetin >40 katı) meydana gelmiştir. Sıçan ve maymun çalışmalarındaki bulgular, BMD’depotansiyel sekonder azalma ile birlikte fosfatın bağırsak absorpsiyonunda maddeyle ilişkili birazalma olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları in vitro fare lenfoma miktar tayininde pozitif sonuçlar, Ames testinde kullanılan suşlardan birinde belirsiz sonuçlar ve primer sıçan hepatositlerinde UDS testinde zayıfpozitif sonuçlar ortaya koymuştur. Ancak, in vivo fare kemik iliği mikronükleus miktar tayinindenegatif bulunmuştur.

Sıçanlar ve farelerde oral karsinoj eni site çalışmalarında sadece farelerde uygulanan aşırı yüksek dozda düşük insidansta duodenum tümörleri bulunmuştur. Bu tümörlerin insanlarla ilgili olmasıolası değildir.

Sıçanlar ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametrelerde hiçbir etki ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, perinatal-postnatal toksisiteçalışmalarında maternal toksik dozlarda tenofovir disoproksil fumarat yavruların viabiliteindeksini ve vücut ağırlığını azaltmıştır.

Emtrisitabin ile tenofovir disoproksil fumaratın kombinasyonu: Bu iki bileşenin kombinasyonuyla yapılan bir aylık genotoksisite ve tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, bileşenlerle ayrı ayrıyapılan çalışmalara kıyasla toksikolojik etkilerde kötüleşme bulunmamıştır.