Uyarılar

SİDATRİA, tenofovir disoproksil (fumarat olarak), emtrisitabin veya lamivudin gibi diğer sitidin analogları içeren başka tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4,5).SİDATRİA adefovir dipivoksil ile beraber kullanılmamalıdır.

Tenofovir disoproksil ftımarat ve didanozinin birlikte uygulanması: Önerilmez. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması, didanozine sistemik maruziyette %40-60’lık bir artış sonucu, didanozinle ilgili advers reaksiyon riskini arttırır (bkz. bölüm 4.5). Bazılarıölümcül olan, nadir pankreatit ve laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksilftımarat ile didanozinin 400 mg dozunda birlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani, aktif)didanozini arttıran intrasellüler bir etkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşleilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan azaltılmış 250 mgdidanozin dozajı, test edilen birkaç kombinasyon dahilinde yüksek oranlarda virolojik başarısızlıkbildirimleriyle ilişkilendirilmiştir.

Üçlü nükleozid tedavisi: Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, yüksek orandavirolojik başarısızlık ve erken aşamada direnç geliştiği bildirilmiştir. Lamivudin ileemtrisitabin arasında yapısal benzerlik vardır, bu iki ajanın farmakokinetiği vefarmakodinamiğinde de benzerlikler vardır. Bu nedenle, SİDATRİA, üçüncü bir nükleozidanaloğuyla birlikte uygulanırsa aynı sorunlar görülebilir.

Fırsatçı enfeksiyonlar: SİDATRİA veya diğer anti-retroviral tedavilerden birini alan hastalar, fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları geliştirmeye devam edebilir;bu nedenle, HIV ile ilişkili hastalıkların tedavisinde deneyimli hekimler tarafından yakın klinikgözetim altında tutulmalıdırlar.

HIV bulaşı: Antiretroviral tedaviyle etkili viral süpresyonun HIV’in cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olmakla birlikte, kalan risk yine de dışlanamaz.

Bulaşı önlemek için ulusal kılavuzlara uygun önlemler alınmalıdır.

Böbrek yetmezliği: Tenofovir ve emtrisitabin, esas olarak böbreklerden glomerüler fıltrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile elimine edilir. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumaratınkullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, kreatinin düzeyinde artış, hipofosfatemi veproksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

SİDATRİA tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda kreatinin klerensinin hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) renal risk faktörü taşımayanhastalarda tedaviden 2-4 hafta sonra, ardından her üç ayda bir ve sonrasında her 3-6 ayda birizlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, daha önce adefovir dipivoksil tedavisialırken böbrek sorunları yaşayanlar dahil, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkatedilmelidir.

Hemodiyaliz hastalan dâhil, böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 80 ml/dk) olan hastalar: Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 ml/dk) hastalarda, Emtrisitabin/Tenofovirdisoproksil’in renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir. Kreatinin klerensi 30-49 ml/dk olan hastalarda doz aralığı ayarlamalarının yapılması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2).Sınırlı düzeydeki klinik çalışma verileri, uzatılmış dozlam aralığının optimum olmadığını vetoksisitede artışa ve muhtemelen yetersiz cevaba yol açabileceğini göstermektedir. Ayrıca, yapılanküçük bir klinik çalışmada, kreatinin klerensi 50 ila 60 ml/dk arasında olan ve 24 saatte biremtrisitabinle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat alan hastalardan oluşan bir altgrupta 2-4 kat daha yüksek tenofovir maruziyeti ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme görülmüştür(bkz. bölüm 5.2). Dolayısıyla, SİDATRİA’nın kreatinin klerensi <60 ml/dk olan hastalardakullanımı sırasında dikkatli bir fayda-risk değerlendirmesinin yapılması ve böbrekfonksiyonunun yakından izlenmesi gerekir. Ayrıca, uzun dozlam aralıklarıyla SİDATRİA alanhastalarda tedaviye verilen klinik cevap yakından izlenmelidir. Kombinasyon tabletiyle gerekendoz azaltımı yapılamadığından, SİDATRİA’nın şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda(kreatinin klerensi < 30 ml/dk) ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda kullanılması önerilmez(bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

SİDATRİA alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 mmol/1) veya kreatinin klerensi < 50 ml/dk. olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şekerkonsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir(bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 ml/dak’mn veya serum fosfatdüzeyi 1.0 mg/dl’nin (0.32 mmol/1) altına düşen hastalarda SİDATRİA tedavisine ara verilmesi dedüşünülmelidir. Böbrek işlevlerinde progresif azalma olması ve başka bir neden bulunamamasıdurumunda da SİDATRİA tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda SİDATRİA kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). SİDATRİA ile nefrotoksik ajanların eşzamanlıkullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonu haftada bir izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen ve böbrek işlev bozukluğu risk faktörleri bulunan hastalarda yüksek doz veya birden çok nonsteroid antiinflamatuar ilaca (NSAİİ) başlandıktan sonraakut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir. SİDATRİA bir NSAİİ ile birlikte uygulanacaksaböbrek fonksiyonu gerektiği gibi izlenmelidir.

Bir ritonavirle veya kobisistat takviyeli proteaz inhibitörüyle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda böbrek yetmezliği riskinin arttığı bildirilmiştir. Bu hastalardaböbrek işlevlerinin yakından izlenmesi gereklidir (bkz. bölüm 4.5), Böbrek risk faktörleri bulunanhastalarda tenofovir disoproksil fumaratın takviyeli bir proteaz inhibitörüyle birlikte uygulanmasıdikkatle değerlendirilmelidir.

HIV-1 mutasyonu barındıran hastalar: K65R mutasyonunu barındıran HIV-1 bulunan, daha önce anti-retroviral kullanmış hastalarda, SİDATRİA kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Kemik etkileri: Lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce anti-retroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın kemikmineral yoğunluğunda küçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineral dansitesindekiazalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftada tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemik mineraldansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha büyüktür. Bununlabirlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleri açısından kırık riski veyakanıtı artmamıştır.

Kemik anormallikleri (seyrek şekilde kırıklara katkıda bulunan) proksimal renal tübülopatiyle ilişkilendirilebilir (bkz. bölüm 4.8). Kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa, uygunkonsültasyon yapılmalıdır.

HIV ve hepatit B veya C virüsü ile ko-enfekte olan hastalar: Anti-retroviral tedavi görmüş kronik hepatit B veya C hastalan, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik adversreaksiyonlar açısından artan bir risk altındadır.

Hekimler, HBV ko-enfekte olmuş hastalarda HIV enfeksiyonunun optimal tedavisi için mevcut HIV tedavi kılavuzlarına başvurmalıdır.

Hepatit B veya C için eşzamanlı antiviral tedavi durumunda, lütfen aynı zamanda bu tıbbi ürünlerle ilgili Kısa Ürün Bilgilerine başvurun.

Kronik HBV enfeksiyonunun tedavisi açısından SİDATRİA’nm güvenliliği ve etkililiği, belirlenmemiştir. Emtrisitabin ve tenofovir, farmakodinamik çalışmalarda HBV’ye karşı ayrıayrı ve kombinasyon halinde aktivite sergilemiştir (bkz. bölüm 5.1). Sınırlı klinik deneyim,emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın, HIV enfeksiyonunu kontrol etmek için anti-retroviral kombinasyon tedavisi kullanıldığında anti-HBV aktivitesine sahip olduğunugöstermiştir.

HIV ve HBV ile koenfekte hastalarda SİDATRİA tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmelerle ilişkilendirilebilir. Ko-enfekte olmuş hastalar, SİDATRİA ile tedavinindurdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuar takibi açısından yakındanizlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemişkaraciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesiyle hepatikdekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğer hastalığı: Altta yatan önemli karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda, SİDATRİA’nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda SİDATRİA veemtrisitabinin farmakokinetiği incelenmemiştir. Tenofovirin farmakokinetiği karaciğer yetmezliğiolan hastalarda incelenmiştir; bu hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Emtrisitabininböbrek yolundan eliminasyonuna ve minimal hepatik metabolizmasına dayanarak, karaciğeryetmezliği olan hastalarda SİDATRİA için doz ayarlamasına gerek duyulması pek olası değildir(bkz. bölüm 5.2).

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, combine anti-retroviral tedavi (KART) sırasında, karaciğer fonksiyonanormalliklerindeki sıklık artmıştır ve standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda,karaciğer hastalığının kötüleşmesi görülür ise, tedaviye ara verilmesi veya tedavinindurdurulması düşünülmelidir.

Lipodistrofı: KART (Kombine Anti-Retroviral Tedavi), HIV hastalarında vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofı) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu andabilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ileproteaz inhibitörleri ve lipoatrofı ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında bir bağlantıolduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Lipodistrofı riskinin yüksek olması, ilerlemiş yaş gibi bireyselfaktörlere, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörlere ve metabolik bozukluklarabağlı olabilir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fiziksel belirtilere yönelikdeğerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipitleri ve kan şekerinin ölçümüne dikkat edilmelidir.Lipit bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofı riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardan elde edilen144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında, stavudine göretenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofı riskinin daha düşük olduğunu göstermiştir.

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu: Nükleozid ve nükleotid analoglarının, in vitro ve in vivo olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. Gebelik sırasındave/veya postnatal olarak nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerdemitokondriyal fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Rapor edilen başlıca advers reaksiyonlarhematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Buetkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon,anormal davranış) rapor edilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şuanda bilinmemektedir. Gebelik sırasında nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangibir çocuğun, hatta HIV negatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirtiveya semptomların görülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tamolarak incelenmelidirler. Bu bulgular, HlV’in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcutantiretroviral tedavi kullanımına yönelik önerileri etkilememiştir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu: KART başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar birreaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir.Tipik olarak, bu tip reaksiyonlar, KART tedavisi başlatılmasından sonra ilk birkaç hafta veya ayiçinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokalmikobakteri enfeksiyonları ve Pneumocystis jiroveci pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlardeğerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, immün reaktivasyon durumunda otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) meydana geldiği bildirilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen sürelerdaha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir.

Hepatit B virüsü koenfeksiyonlu HIV ile enfekte hastalarda antiretroviral tedavinin başlanmasının ardından immün reaktivasyon sendromuyla ilişkili akut hepatit alevlenmeleri görülebilir.

Osteonekroz: Etyolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya KART’a uzun süreli maruziyeti bulunanhastalarda bildirilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğüyaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin tedavisi sırasında baş dönmesigözlendiğinin bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir.